专利名称：一种新型维库溴铵冻干制剂及其制备方法
一种新型维库溴铵冻干制剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于医用药品系列，涉及一种单季铵类固醇类中短效非去极化肌松药，特 别是注射用药物冻干制剂。确切地说是一种新型维库溴铵冻干制剂及其制备方法。
背景技术：
维库溴铵(Vecuronium，Vec)是一种临床上常用的中短效非去极化肌松药[1]，结 构与泮库溴铵相似，通过与乙酰胆碱竞争位于横纹肌运动终板的烟碱样受体而阻断神经末 梢与横纹肌之间的传导[2][3]M。维库溴铵对循环功能影响轻微[5][6]，无组织胺释放作用[7] [8]，对植物神经节阻滞作用极弱[9]_，是肌松药中唯一对心血管不良反应最小的肌松药，且 肌松效果完善[11]。现有的非去极化肌松药，从化学结构上可分为两大类，即留类和苄异喹 啉类，维库溴铵属于留类族非去极化肌松药[12][13]。维库溴铵是一种麻醉辅助性药物，为白色冻干粉末，当今临床上仅供静脉注射或 静脉滴注。研究表明多种静脉麻醉药均可引发注射性疼痛，特别肌肉松弛药引起的清醒患 者疼痛感尤为严重。据统计40% 50%接受临床麻醉的患者均述不适[14]。临床上已采用 的如静注咪哒唑仑、阿芬太尼或利多卡因[15][16][17][18]的方法预防肌肉松弛药注射部疼痛， 也有采用丙泊酚[19]或硫喷妥钠_麻醉诱导后注射肌肉松弛药，以预防其注射疼痛，但仍 有79%的病例出现不资助的肢动，提示麻醉状态下的肌肉松弛药静脉注射部位疼痛尤存 [21]。研究表明，静脉注射疼痛与注射液PH有关，适当提高注射液的pH有利于减轻注射疼 痛。维库溴铵是带有氨基的碱性化合物，传统配方需要加入强酸来增加维库溴铵的溶解性， 所以造成溶解后的制剂呈酸性(研究表明维库溴铵电解质溶液PH为4. 3[22][23])，对血管造 成严重刺激，引发注射疼痛[24][25][26]。有报道[27][28]指出用碳酸氢钠溶液与维库溴铵混合， 可改变维库溴铵的PH，也改变了维库溴铵的疼痛反应。由此可见，制备维库溴铵新制剂需满 足两点要求一是该新剂型可以增强维库溴铵的溶解性；二是合理调整维库溴铵复溶后的 PH值，降低维库溴铵溶液对血管的刺激，减轻静脉注射部位疼痛感。本发明针对以上要求，提出新型维库溴铵冻干制剂新配方。该配方采用氨基酸或 多糖作为冻干赋型剂，使得维库溴铵冻干粉能更加有效和充分地与赋型剂作用，在复溶时 促进药物溶解，从而减少了不溶物对人体的伤害；同时氨基酸可以与维库溴铵形成盐，帮助 药物的溶解，药物溶解后的酸性基本上可以保持在血管的生理PH环境。多糖可以使维库溴 铵在不用成盐的情况下也能充分溶解，故溶解后的药液PH也可以保持在中性；配方采用的 聚乙二醇即可以与维库溴铵等生物碱类化合物相互作用，又能充分在水中溶解，因此可以 进一步促进药物溶解，此外聚乙二醇可以在药物与血管壁之间形成高分子缓冲带，减少了 药物直接与血管壁的接触，从而减少了药物对血管的刺激。
发明内容
本发明的目的在于提供一种增强复溶时溶解性、减少血管刺激、降低注射疼痛的 新型维库溴铵冻干制剂及其制备方法。
本发明的新型维库溴铵冻干制剂，它是由维库溴铵、氨基酸类或多糖类冻干赋型 齐U、聚乙二醇、维生素E、甘油组成。本发明的新型维库溴铵冻干制剂，各组分的配比为， 本发明的新型维库溴铵冻干制剂，其中，所述的冻干赋型剂中氨基酸类是甘氨酸、 谷氨酸、色氨酸或赖氨酸。所述的冻干赋型剂中多糖类是阿拉伯胶、羟甲基纤维素、羟乙基 淀粉、琼胶、壳聚糖或环糊精。其中，所述的冻干制剂中聚乙二醇类是聚乙二醇-200、聚乙二醇-400、聚乙二 醇-600、聚乙二醇-800、聚乙二醇-1000、聚乙二醇-1500或聚乙二醇-2000的一种或其混合物。本发明的新型维库溴铵冻干制剂，其制备方法为将维库溴铵、冻干赋型剂用注射 用水加热溶解，将聚乙二醇、维生素E和甘油溶解为水溶液，然后将聚乙二醇、维生素E和甘 油水溶液在搅拌下慢慢加入到维库溴铵和维生素E的水溶液中，搅拌均勻，至完全溶解，无 菌过滤，进行冻干、包装。其中，冻干时预冻温度为-21 _60°C，预冻时间为12 24小时，升华干燥时间为 12 48小时，再干燥温度为0 30°C，再干燥时间为6 12小时。维库溴铵是带有氨基的碱性化合物，略溶于水，传统配方需要加入强酸来增加维 库溴铵的溶解性，所以造成溶解后的制剂呈酸性(研究表明维库溴铵电解质溶液PH为 4. 3)，对血管造成严重刺激，引发注射疼痛。新型维库溴铵冻干制剂与维库溴铵普通制剂比 较具有以下特点1)、采用氨基酸或者多糖作为冻干赋型剂，使得维库溴铵冻干粉能更加有效和充 分地与赋型剂作用，在复溶时增加了对药物的溶解性，因而减少了不溶物，因此减少了不溶 颗粒对人体的伤害。2)、氨基酸可以与维库溴铵形成盐，帮助药物的溶解，药物溶解后的酸性基本上可以保持在血管的生理PH环境。多糖可以使维库溴铵不用成盐而能充分溶解，故溶解后的药 液PH也可以保持在中性。3)、配方中采用的聚乙二醇即可以与维库溴铵相互作用，又能充分在水中溶解，所 以可以促进药物的快速溶解。此外聚乙二醇可以在药物与血管壁之间形成高分子缓冲带， 部分减少药物直接与血管壁的接触，减少药物对血管的刺激。
由此可见新型维库溴铵冻干制剂较普通的维库溴铵冻干制剂可以有效地增加维 库溴铵的复溶时的溶解性，保持合理的PH值范围(pH接近中性)，降低对血管的刺激，从而 使注射部位疼痛指数中位数显著升高，疼痛发生率显著降低。新型维库溴铵冻干制剂与现有维库溴铵冻干制剂引起的疼痛比较对比实验如 下血管疼痛评价实验为了评价维库溴铵制剂中加入氨基酸、多糖等冻干赋型剂及具有复溶辅助作用的 聚乙二醇，是否增强其溶解性，从而使溶解后的药物酸性保持在血管生理pH环境，减少维 库溴铵对血管的刺激和注射疼痛，使得稳定性增强，副作用降低，我们实施了以下实验。根据文献报道的方法，通过测量肌电图可恰当地评价血管疼痛。实验选取大鼠为 模型动物，通过股动脉给药后测定肌电图面积，所得结果计算肌电图面积比例(％被称作血 管疼痛指数)，根据血管疼痛指数，评价新型维库溴铵冻干制剂导致血管疼痛的程度。首先，用3%戊巴比妥钠，按30mg/kg对SD大鼠进行麻醉后，将大鼠仰卧固定，暴露 右后腿手术及电极植入部位，剃毛，聚乙烯导管插入右腿上部股动脉中。将用于肌电图测量 的同轴针电极和惰性电极置于右后腿，并连接生物放大器。手术后肌电图波形稳定1个小时之后，进行肌电图的测量，通过导管给予按照实 施例1-13所描述的方法制备的维库溴铵冻干制剂。在给药之后，进行肌电图测量，依据所 得结果计算肌电图峰下的面积，将得到的各组大鼠的肌电图值与计算参考值比较，比较值 的百分比即为“肌电图面积比例”(％ )也称作血管疼痛指数。当该值(肌电图面积比例) 较小时，血管疼痛减轻的程度较强。作为判断标准，如测定值对比肌电图峰下的平均面积超 出60%，判断血管疼痛减轻，表明对血管刺激作用轻微，如小于60%，数值越小疼痛越重， 且对血管刺激作用越强。表1中给出的结果表明，在给予本发明制备的维库溴铵冻干制剂样品(在实施例 1-13中制备)时，与普通市售维库溴铵注射液相比，肌电图峰下方的面积显著降低，肌电图 面积比例”(％)显著增大。这表明本发明所设计并制备的维库溴铵冻干制剂可显著减轻它 们在给药期间产生的血管疼痛。本发明的新型维库溴铵冻干制剂，通过加入氨基酸类或多糖类冻干赋型剂、具有 复溶辅助作用的聚乙二醇，从而增强了维库溴铵的溶解性，使药物溶解后的酸性保持在血 管的生理PH环境，从而减少了维库溴铵对血管的刺激和注射疼痛，同时可使溶解速度加 快，稳定性增强，副作用降低。
具体实施例方式为了更清楚的理解本发明，以下给出新型维库溴铵冻干制剂的制备实施例对本发 明作进一步的详细描述。
实施例1 处方 方法精确量取维库溴铵4mg、维生素E50mg加入到IOml注射用水中，加热到60°C搅拌 10-20min左右使之完全溶解。另取IOml的注射用水，加入聚乙二醇_20020mg和甘油15mg， 搅拌溶解。然后将聚乙二醇-200和甘油水溶液在搅拌下慢慢加入到冷却至常温的维库溴 铵和维生素E水溶液中，搅拌均勻，至完全溶解，最后加入200mg甘氨酸，调节注射用水量至 50ml，搅拌一段时间后无菌过滤，进行冻干、包装。实施例2 处方 方法精确量取维库溴铵4mg、维生素E50mg加入到IOml注射用水中，加热到60°C搅拌 10-20min左右使之完全溶解。另取IOml的注射用水，加入聚乙二醇_40020mg和甘油15mg， 搅拌溶解。然后将聚乙二醇-400和甘油水溶液在搅拌下慢慢加入到冷却至常温的维库溴 铵和维生素E水溶液中，搅拌均勻，至完全溶解，最后加入600mg谷氨酸，调节注射用水量至 50ml，搅拌一段时间后无菌过滤，进行冻干、包装。实施例3 处方
方法精确量取维库溴铵4mg、维生素E50mg加入到IOml注射用水中，加热到60°C搅拌 10-20min左右使之完全溶解。另取IOml的注射用水，加入聚乙二醇_60020mg和甘油15mg， 搅拌溶解。然后将聚乙二醇-600和甘油水溶液在搅拌下慢慢加入到冷却至常温的维库溴 铵和维生素E水溶液中，搅拌均勻，至完全溶解，最后加入SOOmg色氨酸，调节注射用水量至 50ml，搅拌一段时间后无菌过滤，进行冻干、包装。实施例4 处方
维库溴铵_4mg_
谷氨酸200mg
聚乙二醇-80020mg_ 方法精确量取维库溴铵4mg、维生素E50mg加入到IOml注射用水中，加热到60°C搅拌 10-20min左右使之完全溶解。另取IOml的注射用水，加入聚乙二醇_40020mg和甘油15mg， 搅拌溶解。然后将聚乙二醇-800和甘油水溶液在搅拌下慢慢加入到冷却至常温的维库溴 铵和维生素E水溶液中，搅拌均勻，至完全溶解，最后加入200mg谷氨酸，调节注射用水量至 50ml，搅拌一段时间后无菌过滤，进行冻干、包装。实施例5 处方 方法
精确量取维库溴铵4mg、维生素E50mg加入到IOml注射用水中，加热到60°C搅拌 10-20min左右使之完全溶解。另取IOml的注射用水，加入聚乙二醇_40020mg和甘油15mg， 搅拌溶解。然后将聚乙二醇-400和甘油水溶液在搅拌下慢慢加入到冷却至常温的维库溴 铵和维生素E水溶液中，搅拌均勻，至完全溶解，最后加入200mg赖氨酸，调节注射用水量至 50ml，搅拌一段时间后无菌过滤，进行冻干、包装。实施例6 处方 方法精确量取维库溴铵4mg、维生素E50mg加入到IOml注射用水中，加热到60°C搅拌 10-20min左右使之完全溶解。另取IOml的注射用水，加入聚乙二醇_40020mg和甘油15mg， 搅拌溶解。然后将聚乙二醇-400和甘油水溶液在搅拌下慢慢加入到冷却至常温的维库溴 铵和维生素E水溶液中，搅拌均勻，至完全溶解，最后加入200mg阿拉伯胶，调节注射用水量 至50ml，搅拌一段时间后无菌过滤，进行冻干、包装。实施例7 处方 方法精确量取维库溴铵4mg、维生素E50mg加入到IOml注射用水中，加热到60°C搅拌 10-20min左右使之完全溶解。另取IOml的注射用水，加入聚乙二醇_40020mg和甘油15mg， 搅拌溶解。然后将聚乙二醇-400和甘油水溶液在搅拌下慢慢加入到冷却至常温的维库溴 铵和维生素E水溶液中，搅拌均勻，至完全溶解，最后加入600mg羟甲基纤维素，调节注射用 水量至50ml，搅拌一段时间后无菌过滤，进行冻干、包装。实施例8 处方
方法精确量取维库溴铵4mg、维生素E50mg加入到IOml注射用水中，加热到60°C搅 拌10-20min左右使之完全溶解。另取IOml的注射用水，加入聚乙二醇-400，20mg和甘油 15mg，搅拌溶解。然后将聚乙二醇-400和甘油水溶液在搅拌下慢慢加入到冷却至常温的维 库溴铵和维生素E水溶液中，搅拌均勻，至完全溶解，最后加入SOOmg琼脂，调节注射用水量 至50ml，搅拌一段时间后无菌过滤，进行冻干、包装。实施例9 处方 方法精确量取维库溴铵4mg、维生素E50mg加入到IOml注射用水中，加热到60°C搅 拌10-20min左右使之完全溶解。另取IOml的注射用水，加入聚乙二醇-100020mg和甘油 15mg，搅拌溶解。然后将聚乙二醇-1000和甘油水溶液在搅拌下慢慢加入到冷却至常温的 维库溴铵和维生素E水溶液中，搅拌均勻，至完全溶解，最后加入200mg壳聚糖，调节注射用 水量至50ml，搅拌一段时间后无菌过滤，进行冻干、包装。实施例10 处方 方法
精确量取维库溴铵4mg、维生素E50mg加入到IOml注射用水中，加热到60°C搅 拌10-20min左右使之完全溶解。另取IOml的注射用水，加入聚乙二醇-150020mg和甘油 15mg，搅拌溶解。然后将聚乙二醇-1500和甘油水溶液在搅拌下慢慢加入到冷却至常温的 维库溴铵和维生素E水溶液中，搅拌均勻，至完全溶解，最后加入200mg羟乙基淀粉，调节注 射用水量至50ml，搅拌一段时间后无菌过滤，进行冻干、包装。实施例11
维生素E 5Omg 甘油 15mg 注射用水_加至50ml方法精确量取维库溴铵4mg、维生素E50mg加入到IOml注射用水中，加热到60°C搅 拌10-20min左右使之完全溶解。另取IOml的注射用水，加入聚乙二醇-150020mg和甘油 15mg，搅拌溶解。然后将聚乙二醇-1500和甘油水溶液在搅拌下慢慢加入到冷却至常温的 维库溴铵和维生素E水溶液中，搅拌均勻，至完全溶解，最后加入200mg环糊精，调节注射用 水量至50ml，搅拌一段时间后无菌过滤，进行冻干、包装。实施例12 处方 方法精确量取维库溴铵4mg、维生素E50mg加入到IOml注射用水中，加热到60°C搅拌 10-20min左右使之完全溶解。另取IOml的注射用水，加入聚乙二醇_400100mg和甘油5mg， 搅拌溶解。然后将聚乙二醇-400和甘油水溶液在搅拌下慢慢加入到冷却至常温的维库溴 铵和维生素E水溶液中，搅拌均勻，至完全溶解，最后加入SOOmg羟甲基纤维素，调节注射用 水量至50ml，搅拌一段时间后无菌过滤，进行冻干、包装。实施例13 处方 方法精确量取维库溴铵4mg、维生素E50mg加入到IOml注射用水中，加热到60°C搅拌 10-20min左右使之完全溶解。另取IOml的注射用水，加入聚乙二醇_2000100mg和甘油 25mg，搅拌溶解。然后将聚乙二醇-2000和甘油水溶液在搅拌下慢慢加入到冷却至常温的 维库溴铵和维生素E水溶液中，搅拌均勻，至完全溶解，最后加入SOOmg羟甲基纤维素，调节 注射用水量至50ml，搅拌一段时间后无菌过滤，进行冻干、包装。
权利要求
一种新型维库溴铵冻干制剂，其特征在于各组分的配比为，
2.根据权利要求1所述的一种新型维库溴铵冻干制剂，其特征在于各组分的配比为，
3.根据权利要求1所述的一种新型维库溴铵冻干制剂，其特征在于所述的冻干赋型 剂中氨基酸类是甘氨酸、谷氨酸、色氨酸或赖氨酸。
4.根据权利要求1所述的一种新型维库溴铵冻干制剂，其特征在于所述的冻干赋型 剂中多糖类是阿拉伯胶、羟甲基纤维素、琼胶、壳聚糖或环糊精。
5.根据权利要求1所述的一种新型维库溴铵冻干制剂，其特征在于所述的冻干制 剂中聚乙二醇类是聚乙二醇-200、聚乙二醇-400、聚乙二醇-600、聚乙二醇-800、聚乙二 醇-1000、聚乙二醇-1500或聚乙二醇-2000的一种或其混合物。
6.根据权利要求1所述的一种新型维库溴铵冻干制剂，其特征在于各组分的配比为，
7.根据权利要求1所述的一种新型维库溴铵冻干制剂，其特征在于各组分的配比为，
8.根据权利要求1所述的一种新型维库溴铵冻干制剂，其特征在于各组分的配比为，
9.一种如权利要求1所述的一种新型维库溴铵冻干制剂的制备方法，其特征在于将 维库溴铵、冻干赋型剂用注射用水加热溶解，将聚乙二醇、维生素E和甘油溶解为水溶液， 然后将聚乙二醇、维生素E和甘油水溶液在搅拌下慢慢加入到维库溴铵和维生素E的水溶 液中，搅拌均勻，至完全溶解，无菌过滤，进行冻干、包装。
10.根据权利要求8所述的一种新型维库溴铵冻干制剂的制备方法，其特征在于冻干 时预冻温度为-21 _60°C，预冻时间为12 24小时，升华干燥时间为12 48小时，再干 燥温度为0 30°C，再干燥时间为6 12小时。
全文摘要
本发明公开了一种新型维库溴铵冻干制剂及其制备方法，该新制剂包含的主要组分有维库溴铵、冻干赋型剂、作为复溶辅助作用的聚乙二醇、作为抗氧化作用的维生素E、作为等渗调节剂的甘油，本发明按照以上配方使维库溴铵开发成新型的冻干剂型，工艺简单。该新型维库溴铵冻干制剂可以提高复溶后制剂溶液的pH值，使之达到或者接近血液的生理pH范围，免除或减少了制剂对血管的刺激，减轻了注射疼痛，同时可以保证药品化合物的充分溶解，避免了不溶物对身体造成的副作用伤害。
文档编号A61K31/58GK101843593SQ20091013191
公开日2010年9月29日 申请日期2009年3月27日 优先权日2009年3月27日
发明者王惟娇, 王汝涛, 胡慧静, 陈涛 申请人:西安力邦制药有限公司