专利名称：一种蛋白酶体抑制剂和镓络合物的联合治疗的制作方法
一种蛋白酶体抑制剂和镓络合物的联合治疗
交叉引用相关美国专利申请
本申请案主张2010年4月19日提交的美国临时专利申请案第61/325，571号之权益，并以引用的方式并入本文中。技术领域
本发明总体上涉及治疗癌症的制药成分和方法，特别是关于使用蛋白酶体抑制剂和镓络合物进行癌症联合治疗。技术背景
千年制药公司研发的硼替佐米(现为株式会社制药子公司)作为一种蛋白酶体抑制剂已经在市场销售作为治疗多发性骨髓瘤。另外，硼替佐米已被证明可用于临床前模型，并在各种其它类型癌症的临床试验中进行了验证。其它蛋白酶体抑制剂公布在美国专利第 5，780，454 号和 7，442，830 号；PCT 申请第 WO 07/0005991, WO 02/096933, WO 05/016859, WO 05/021558 和 WO 06/08660 号。
三(8-羟基喹啉)合镓(III)是一种有机镓络合物并被推荐用于某些类型的癌症。 例如，美国专利第7，919，486号公布并主张使用三(8-羟基喹啉)合镓(III)及相关化合物治疗黑色素瘤。发明摘要
惊奇地发现，联合使用如下通式(I)表示的化合物，特别是三(8-羟基喹啉)合镓 (III)，及一种蛋白酶体抑制剂，例如硼替佐米，可以对杀死肿瘤细胞产生意想不到的协同作用，因此可以治疗癌症。因此，一方面，本发明提供了抑制治疗癌症的方法，使需要这种治疗的患者同时或先后摄入一种有效治疗剂量的通式(I)表示的化合物及一种蛋白酶体抑制剂，例如硼替佐米。
依照第二方面，提供了一种药物组合物，包括一种有效治疗剂量的如下通式(I) 表示的化合物，特别是三(8-羟基喹啉)合镓(III)，及一种蛋白酶体抑制剂，例如硼替佐米。
依照本发明的另一方面，提供了一种药物试剂盒，包含在一个分隔开的容器中，第一单位剂型含有如下通式(I)表示的化合物，例如三(8-羟基喹啉)合镓(III)，第二单位剂型包含一种蛋白酶体抑制剂，例如硼替佐米。另外，试剂盒中包含如何使用试剂盒的说明书。
本发明的以上所述及其它优势和特点，及其完成方式，在考虑下面有关本发明的详细描述结合所附的表现优选范例性实施方案的例子之后将会更加明了。
附图
概述
图I是一个保守的等效应图，表明在ARH-77细胞系中，三(8_羟基喹啉)合镓 (III)联合硼替佐米产生的协同作用；
图2是一个曲线图，表明在ARH-77细胞系中，三(8_羟基喹啉)合镓(III)和硼替佐米之间的协同作用；
图3是一个曲线图，表明在A549细胞系中，三(8_羟基喹啉)合镓(III)和硼替佐米之间的协同作用。
发明详述
本发明提供了一种通过联合治疗来治疗癌症的方法。本方法包括使用有效治疗剂量的⑴一种通式⑴表示的化合物或其药学上可接受的盐，和⑵一种蛋白酶体抑制剂治疗需要治疗的癌症患者。
权利要求
1.有效治疗剂量的通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐在制备与蛋白酶体抑制剂联合治疗增殖性疾病的药物中的应用其中R1表不氢，一种齒族兀素或磺酸基SO3M,其中M是一种金属离子,且R2代表氢，或 R1是Cl且R2是I。
2.权利要求I的应用，其中所述通式(I)表示的化合物是三(8-羟基喹啉)合镓(III)。
3.权利要求I和2的应用，其中所述蛋白酶体抑制剂是硼替佐米。
4.权利要求I或2的应用，其中所述蛋白酶体抑制剂选自群组[(IR)-I- ({[ (2，3- 二氟苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)_3_甲基丁基]硼酸、[(1 -1-({[(2，3-二氟苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3_甲基丁基]硼酸、[(lR)-l-({[(5_氯-2-氟苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)_3_甲基丁基]硼酸、[(1R)-1_({[(3，5-二氟苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)_3_甲基丁基]硼酸、[(1R)-1_({[(2，5-二氟苯甲酰基)氨基]乙酰基} 氨基)-3_甲基丁基]硼酸、[(1R)-1_({[(2-溴苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3_甲基丁基]硼酸、[(1R)-1_({[(2-氟苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)_3_甲基丁基]硼酸、[(1R)-1_({[(2-氯-5-氟苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)_3_甲基丁基]硼酸、 [(1R)-1_({[(4-氟苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸、[(1幻-1-({[(3， 4_ 二氟苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)_3_甲基丁基]硼酸、[(1R)-1_({[(3-氯苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸、[(IR) -I- ({[ (2，5- 二氯苯甲酰基)氨基] 乙酰基}氨基)_3_甲基丁基]硼酸、[(1R)-1_({[(3，4-二氯苯甲酰基)氨基]乙酰基} 氨基)_3_甲基丁基]硼酸、[(lR)-l-({[(3-氟苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3_甲基丁基]硼酸、[(1R)-1~({[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3_甲基丁基]硼酸、[(IR)-1-({[(2，3-二氯苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸、 [(IR) -I- ({[ (2-氯苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸、[(IR) -I- ({[ (2， 4-二氟苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3_甲基丁基]硼酸、[(lR)-l-({[(4_氯-2-氟苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸、[(IR)-1-({[ (4-氯苯甲酰基)氨基] 乙酰基}氨基)_3_甲基丁基]硼酸、[(IR) -1-( {[ (2,4- 二氯苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸、[(IR) -I- ({[ (3，5- 二氯苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸、及甘露醇酯、其盐或硼酸酸酐。
5.权利要求I或2的应用，其中所述蛋白酶体抑制剂是CEP-18770，carfilzomib或 MLN9708。
6.权利要求1-5中任何一个的应用，其中所述疾病是癌症。
7.权利要求1-5中任何一个的应用，其中所述疾病是多发性骨髓瘤。
8.权利要求1-5中任何一个的应用，其中所述疾病是实体瘤。
9.权利要求1-5中任何一个的应用，其中所述疾病是血液系统肿瘤。
10. 一种治疗癌症的方法，包括，同时或先后，为需要接受治疗的癌症患者摄入有效治疗剂量的通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，和一种蛋白酶体抑制剂其中R1表不氢，一种齒族兀素或磺酸基SO3M,其中M是一种金属离子,且R2代表氢，或 R1是Cl且R2是I。
11.权利要求10的方法，其中所述通式(I)表示的化合物是三(8-羟基喹啉)合镓 (III )。
12.权利要求11的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂是硼替佐米。
13.权利要求11的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂选自群组[(1R)-1_({[(2，3-二氟苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)_3_甲基丁基]硼酸、[(1 -1-({[(2，3-二氟苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸、[(IR) -1-( {[ (5-氯-2-氟苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)_3_甲基丁基]硼酸、[(1R)-1_({[(3，5-二氟苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)_3_甲基丁基]硼酸、[(1R)-1_({[(2，5-二氟苯甲酰基)氨基]乙酰基} 氨基)-3_甲基丁基]硼酸、[(1R)-1_({[(2-溴苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3_甲基丁基]硼酸、[(1R)-1_({[(2-氟苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)_3_甲基丁基]硼酸、[(1R)-1_({[(2-氯-5-氟苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)_3_甲基丁基]硼酸、 [(1R)-1_({[(4-氟苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸、[(1幻-1-({[(3， 4_ 二氟苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)_3_甲基丁基]硼酸、[(1R)-1_({[(3-氯苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸、[(IR) -I- ({[ (2，5- 二氯苯甲酰基)氨基] 乙酰基}氨基)_3_甲基丁基]硼酸、[(1R)-1_({[(3，4-二氯苯甲酰基)氨基]乙酰基} 氨基)_3_甲基丁基]硼酸、[(lR)-l-({[(3-氟苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3_甲基丁基]硼酸、[(1R)-1~({[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3_甲基丁基]硼酸、[(IR)-1-({[(2，3-二氯苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸、 [(IR) -I- ({[ (2-氯苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸、[(IR) -I- ({[ (2， 4-二氟苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3_甲基丁基]硼酸、[(lR)-l-({[(4_氯-2-氟苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸、[(IR)-1-({[ (4-氯苯甲酰基)氨基] 乙酰基}氨基)_3_甲基丁基]硼酸、[(IR) -1-( {[ (2,4- 二氯苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸、[(IR) -I- ({[ (3，5- 二氯苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸、及甘露醇酯、其盐或硼酸酸酐。
14.权利要求11的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂是CEP-18770，carfilzomib或 MLN9708。
15.权利要求10中任何一个的方法，其中所述癌症是多发性骨髓瘤。
16.一个药盒，包含在封闭的容器中第一种单元剂型含有通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐；第二种单元剂型含有蛋白酶体抑制剂。
17.权利要求16的药盒，其中所述通式(I)表示的化合物是三(8-羟基喹啉)合镓 (III )。
18.—种药物组合物，包括一种有效治疗剂量的通式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐及一种蛋白酶体抑制剂
19.权利要求18的药物组分，其中所述通式(I)表示的化合物是三(8-羟基喹啉)合镓(III )。
全文摘要
公开了一种治疗癌症的联合治疗方法。本方法包括鉴定诊断为癌症并需要治疗的患者，使癌症患者摄入有效治疗剂量的通式(I)表示的化合物，并使所述患者摄入有效治疗剂量的蛋白酶体抑制剂。
文档编号A61K33/24GK102946879SQ201180030268
公开日2013年2月27日 申请日期2011年4月19日 优先权日2010年4月19日
发明者胡适满·谢希巴拉德朗 申请人:尼基制药公司