作为c-Kit激酶抑制剂的化合物和组合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供化合物以及其药物组合物，其可用作蛋白激酶抑制剂，以及使用所述化合物治疗、改善或预防与异常或失调的激酶活性相关的疾患。在一些实施方案中，本发明提供使用所述化合物治疗、改善或预防涉及c-kit或者c-kit和PDGFR(PDGFRα、PDGFRβ)激酶的异常活化的疾病或病症的方法。
【专利说明】作为c-Kit激酶抑制剂的化合物和组合物
发明领域
[0001]本发明涉及TOGFR和/或C-kit激酶的抑制剂和使用这类化合物的方法。
[0002]发明背景
[0003]蛋白激酶(PK)是一大组结构上相关的磷酰基转移酶，其具有高度保守的结构和催化功能。蛋白激酶是信号转导通路的酶组分，其催化来自ATP的末端磷酸转移至蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和/或苏氨酸残基的羟基上，因此根据它们磷酸化的底物将其分类为以下家族:蛋白酪氨酸激酶(PTK)和蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶。
[0004]蛋白激酶在细胞生长和分化的控制中起着重要的作用，并且负责许多种其中蛋白激酶是导致生长因子和细胞因子产生的细胞信号的关键介质的细胞信号转导过程的控制。正常或突变的蛋白激酶的过表达或不正常表达在许多疾病和病症的发展中起着重要作用，所述疾病和病症包括中枢神经系统病症如阿尔茨海默病、炎性病症如关节炎、骨疾病如骨质疏松、代谢病症如糖尿病、血管增殖性病症如血管发生、自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、眼(ocular)疾病、心血管疾病、动脉粥样硬化、癌症、血栓形成、银屑病、再狭窄、精神分裂症、痛觉、移植排斥 和感染性疾病如病毒和真菌感染。
[0005]发明概述
[0006]本文提供了为c-kit激酶抑制剂、或者c-kit和TOGFRO3DGFRa和TOGFI^ )激酶抑制剂的化合物和其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体混合物。
[0007]在一方面，本文提供了具有式(I)或式(II)结构的化合物以及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体混合物:
[0008]
【权利要求】
1.式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐:
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式(la)、式(IIa)、式(Ib)或式(IIb)化合物:
3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中R1选自-CH3和F。
4.权利要求1至3中任意一项的化合物，其中R1是_CH3。
5.权利要求1至4中任意一项的化合物，其中每个R11独立地选自H、F和-CH3。
6.权利要求1至5中任意一项的化合物，其中每个R11是H。
7.权利要求1至6中任意一项的化合物，其中R3选自未取代的苯基、未取代的具有1-2个独立地选自N、O或S的杂原子的5-6 元杂芳基、未取代的具有1-4个选自N的杂原子的5元杂芳基、2，3- 二氢苯并呋喃、取代的苯基、取代的具有1-4个选自N的杂原子的5元杂芳基和取代的具有1-2个独立地选自N、0或S的杂原子的5-6元杂芳基，其中R3的取代的苯基和取代的杂芳基被1-4个独立地选自以下的取代基取代=C1-C6烷基、卤代、C1-C6卤代烷基、C1-C6 卤代烷氧基、-OR4、R8 和-(CR92) nR8。
8.权利要求1至7中任意一项的化合物，其中每个R4独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基和叔丁基。
9.权利要求1至8中任意一项的化合物，其中每个R5是环丙基或吗啉基。
10.权利要求1至9中任意一项的化合物，其中每个R7独立地选自CH2F、-CHF2、-CH2CHF2、-CH2CF3 和-CF3。
11.权利要求1至10中任意一项的化合物，其中每个R9独立地选自H、甲基和乙基。
12.权利要求1至11中任意一项的化合物，其中R8选自未取代的具有1-2个独立地选自N和O的杂原子的4-6元杂环烷基和取代的具有1-2个独立地选自N和O的杂原子的4-6元杂环烷基，其中R8的取代的4-6元杂环烷基被1-3个独立地选自以下的取代基取代:C1-C6 烷基、-(C (R9) 2) n0R4、- (C (R9) 2) nR5、- (C (R9) 2) nC (O) OR4、-C (O) OR4 和-S (O) 2R4。
13.权利要求1至12中任意一项的化合物，其中R3选自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、K恶唑基和2，3-二氢苯并呋喃基，其各自是未取代的或其各自被1-4个独立地选自下列的取代基取代:-f、-c1、-ch3、-cf3、-och3、-och2ch3、-OCF3> -OCH2CF3、吗啉基、哌嗪基和被甲基取代的哌嗪。
14.权利要求1至13中任意一项的化合物，其中m是I且R2ci是H。
15.权利要求1的化合物，其选自: N-{2-甲基_5-[3-(苯基氨基)-1，2，4-^€ 二唑-5-基]苯基}咪唑并[1，2_a]吡啶-3-甲酰胺； N-[2-甲基-5-(3-苯基-1,2,4-吃二唑-5-基)苯基]咪唑并[1，2_a]吡啶-3-甲酰胺； N-[5-(3-苄基-1,2，4-$二唑-5-基)-2-甲基苯基]咪唑并[1，2_a]吡啶-3-甲酰胺； N-(2-甲基-5-{3-[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2，4-^ 二唑-5-基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N- {5- [3- (2，3- 二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1, 2，4-纖二唑_5_基]-2-甲基苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-(2-甲基_5-{3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-5恶二唑-5-基}苯基)咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-(2-甲基_5-{3-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2，4-二唑-5-基}苯基)咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-{5-[3-(3-乙氧基苯基)-1，2，4_ < 二唑-5-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1，2_a]吡啶-3-甲酰胺； N-(5-{3-[(2-氟苯基)甲基]_1，2，4-二唑-5-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1，2_a]吡啶-3-甲酰胺； N- {2-甲基-5-[3- (4-甲基吡啶-2-基)-1，2，4_吃二唑-5-基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-{2-甲基-5-[5-(批啶-2-基)-1，2，4_ 口恶二唑_3_基]苯基}咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-[2-甲基-5-( {5-[2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]-1,2，4-吃二唑-3-基}氨基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲 酰胺； N-[2-甲基-5-({5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]_1，2，4-K恶二唑-3-基}氨基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-[2-甲基_5-({5-[3-(吗啉-4-基)苯基]_1，2，4-吃二唑-3-基}氨基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-(2-甲基-5-{[5-(1,3-噻唑-4-基)-1，2，4_ 5恶二唑-3-基]氨基}苯基)咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-(2-甲基-5-{[5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1,2,4-T恶二唑-3-基]氨基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-(2-甲基-5-{[5-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2,4-^二唑-3-基]氨基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-(2-甲基_5-{[5-(吡嗪-2-基)-1，2，4-5恶二唑-3-基]氨基}苯基)咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-(2-甲基_5-{[5-(嘧啶-2-基)-1，2，4-吃二唑-3-基]氨基}苯基)咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-{2-甲基-5-[(5-苯基-1,2，4-5恶二唑-3-基)氨基]苯基}咪唑并[1，2_a]吡啶-3-甲酰胺；N-(2-甲基-5-{[5-(吡啶-2-基)-1,2,4-K恶二唑-3-基]氨基}苯基)咪唑并[1, 2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-(2-甲基-5-{5-[2-甲基-5-(三氟甲基)-1,3-吃唑-4-基]-1，2，4-吃二唑-3-基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺，和 N-(2-甲基-5-{5-[2-甲基-4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基]-1,2，4-5恶二唑-3-基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺。
16.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-15中任意一项的化合物和药学上可接受的载体。
17.用于治疗由有其需要的患者中的激酶介导的疾病的药物，其中所述药物包含治疗有效量的权利要求1-15中任意一项的化合物，所述激酶选自c-kit、PDGFRa和TOGFRi^，并且所述疾病是肥大细胞相关的疾病、呼吸系统疾病、炎性病症、肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、自身免疫性疾病、代谢疾病、纤维化疾病、皮肤病学疾病、肺动脉高压(PAH)或原发性肺高压(PPH)。
18.权利要求17的药物，其中所述疾病是哮喘、变应性鼻炎、肺动脉高压(PAH)、肺纤维化、肝纤维化、心脏纤维化、硬皮病、肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、荨麻疹、皮肤病、I型糖尿病或II型糖尿病。
19.权利要求1-15中任意一项的化合物在制备用于治疗其中牵涉激酶调节的患者的疾病或病症的药物中的用途，其中所述激酶选自c_kit、roGFRa和TOGFRii。
20.用于治疗其中牵涉激酶调节的疾病或病症的方法，其中所述方法包括向需要此治疗的系统或受试者施用有效量的权利要求1-15中任意一项的化合物，其中所述激酶选自c-kit、PDGFR a 和 PDGFR β。
21.权利要求20的方法，其中所述疾病是肥大细胞相关的疾病、呼吸系统疾病、炎性病症、肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、自身免疫性疾病、代谢疾病、纤维化疾病、皮肤病学疾病、肺动脉高压(PAH)或原发性肺高压(PPH)。
22.权利要求21的方法，其中所述疾病是哮喘、变应性鼻炎、肺动脉高压(PAH)、肺纤维化、肝纤维化、心脏纤维化、硬皮病、肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、荨麻疹、皮肤病、I型糖尿病或II型糖尿病。
23.调节激酶活性的方法，包括向有其需要的系统或受试者施用治疗有效量的根据权利要求I至15中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其中所述激酶是c-kit、PDGFR a 和 PDGFR β。
24.权利要求1至15中任意一项的化合物，其用于治疗由c-kit、roGFRa,PDGFR^或其组合介导的疾病，其中所述疾病选自肥大细胞相关的疾病、呼吸系统疾病、炎性病症、肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、自身免疫性疾病、代谢疾病、纤维化疾病、皮肤病学疾病、肺动脉高压(PAH)和原发性肺高压(PPH)。
25.权利要求24的化合物，其中所述疾病是哮喘、变应性鼻炎、肺动脉高压(PAH)、肺纤维化、肝纤维化、心脏纤维化、硬皮病、肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、荨麻疹、皮肤病、I型糖尿病或II型糖尿病。
【文档编号】A61K31/437GK103930424SQ201280053232
【公开日】2014年7月16日 申请日期:2012年8月29日 优先权日:2011年9月1日
【发明者】J·洛伦, 李小林, 刘晓东, V·莫尔泰尼, J·纳巴卡, B·恩古耶, H·M·J·彼得拉西, V·叶, P·V·鲁克尔 申请人:Irm责任有限公司