四并环激酶抑制剂的制作方法
【专利摘要】本发明属于医药【技术领域】，具体涉及通式(Ⅰ)所示的四并环激酶抑制剂、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物，其中R1、R2、R3、R4、M、W、X、Y和Z如说明书中所定义。本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及该化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物在制备治疗和/或预防由ALK介导的癌症相关疾病的药物中的应用。
【专利说明】四并环激酶抑制剂 【技术领域】
[〇〇〇1] 本发明属于医药【技术领域】，具体涉及四并环激酶抑制剂、其药学上可接受的盐、其 立体异构体、其酯或其溶剂化物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药 物组合物，以及该化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物在制备 治疗和/或预防由ALK介导的癌症相关疾病的药物中的应用。 【背景技术】
[0002] 间变性淋巴瘤激酶（Anaplastic lymphoma kinase, ALK)是受体酪氨酸激酶家族 成员，可通过自身磷酸化募集下游蛋白，进而表达特定的基因，调节细胞代谢和生长。
[0003] 间变性淋巴瘤激酶最早发现于间变性大细胞淋巴瘤（Anaplastic large cell lymphoma，ALCL)中，后来发现在非小细胞肺癌（NSCLC)中亦有高表达。ALCL是非霍奇金 淋巴瘤（NHL)的一种独立类型，最新的WHO分类中ALCL被归类于外周T细胞淋巴瘤，占同 期NHL的2%?7%。研究发现，正常的ALK专一表达于神经系统中，如脑，尤其是新生儿的脑 中。约有半数患者产生致癌性的异常间变性淋巴瘤激酶融合蛋白（比如：NPM-ALK)，从而具 有独特的临床病理特征，这种变异的蛋白对临床诊断、治疗以及预后都有重要指导意义，成 为目前研究的热点。
[0004] ALK在某些ALCL/NSCLC中的异常表达来源于不同的染色体易位。这些染色体易位 均可产生相应的融合蛋白。对这些融合基因分析表明，它们都含有ALK基因3'端编码胞 内激酶区的基因序列，而与ALK融合的基因片段均含启动子元件及编码介导自身二聚化的 序列，从而导致细胞内具有ALK激酶活性的融合蛋白高表达及过度激活，引起细胞的恶性 转化。由此，ALK胞内激酶区的活性及相应的信号传导途径是导致ALCL形成的重要分子机 制。
[0005] 由此可见，研发针对ALK的小分子抑制剂，可以有效的降低突变ALK基因对下游 蛋白的影响，进而影响到肿瘤细胞侵袭、增殖等效应，最终影响肿瘤细胞的生长，起到抗肿 瘤的作用，具有显著的临床意义。目前已经有辉瑞公司的crizotinib成功上市，其针对 EML4-ALK突变的非小细胞肺癌具有良好的疗效，得到业界的广泛认可，并且随crizotinib 上市的还有专门的诊断试剂盒，在药物应用之前，先通过试剂盒测定患者是否存在ALK突 变，对于特定的患者，ALK抑制剂展示出了良好的抑制活性。
[0006] 但随之而可能产生的耐药问题已经成为ALK抑制剂研发的重要方向，目前有 Chugai、Ariad、Astellas、Novartis等公司在这个领域内进行研究，比如CH5424802， AP-26113，LDK378等，它们对于已经发现的不同ALK突变，比如L1196M，F1174L均有一定的 活性，因此，寻找对ALK突变有活性的二代小分子抑制剂，对于临床上因 ALK突变引起的疾 病的治疗，具有重要的意义。
【发明内容】
[0007] 本发明以开发针对ALK的小分子抑制剂为目标，发明了对治疗和/或预防ALK介 导的癌症相关疾病具有良好效果的四并环激酶抑制剂。具体的技术方案为如下：
[0008] 本发明提供了通式（I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯 或其溶剂化物：
【权利要求】
1.通式（I )所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物： 其中，
R1选自氢，氰基，羟基，氨基，(V6烷基，(^6烷氧基肩素原子，C 2_6烯基，C2_6炔基或3 ~14 兀环烧基，所述的Ck烧基、(^_6烧氧基、C2_6稀基、C2_ 6块基和3 14兀环烧基可独立地任选 被下列取代基取代：羟基、羧基、氨基、氰基、卤素原子、硝基或:Γ14元杂环基； R2和R3分别独立地选自氢，k烷基，k烷氧基，羟基k烷基肩素原子，C2_ 6烯基或 CV6块基， 或R2和R3相互连接，与它们所连接的碳原子一起形成3~14元杂环基或:Γ14元环烷 基； R4选自羟基，硝基，或任选被一至三个相同或不同R5取代的羰基、巯基、氨基、Cm烷氧 基、氨基(^_6烷氧基、氧基氨基羰基、羰基(V6烷氧基、（V6烷基氨基羰基、5~15元杂芳基、 3?14元杂环基、3?14元杂环基氧基、3?14元杂环基羰基、3?8元杂环基亚甲基， R5选自氨基、(V6烷氧基、(V6烷基、(^_6烷基氨基羰基、羟基(^ 6烷基、羟基(^6烷基氨 基、卤代(^_6烷基、(V6烷基磺酰基、(^_6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C 2_6 稀基、C2_6块基、3 8兀杂环基、3 8兀环烧基、3 8兀环烧基撰基、3 8兀环烧基氣基、齒代 5~10元杂环基、羟基5~10元杂环基、5~10元杂环基氨基、（(^_6烷基） 2氨基取代的(^_6烷基 羰基、(V6烷基取代的5~10元杂环基、3~8元杂环基取代的5~10元杂环基、3~8元环烷基取 代的Ci_ 6烧基氣基， 所述的3~8元杂环基的环原子可任选被S02、SO、0、S、N、NH或C (0)替换； Y选自N或C- R6 ; X选自〇, S或N-R6 ; R6选自下列基团： (1) 氢、氰基、硝基、卤素原子， (2) 任选被一至三个取代基取代的羰基、氨基、磺酰基、(V6烷基、(V6烷氧基、C2_ 6烯基、 tV6块基、Cu烧基硫基、3 14兀环烧基、3 14兀杂环基、5 15兀杂芳基或6 14兀芳基， 所述取代基选自：轻基、Cu烧基、(^_6烧氧基、3 14兀杂环基、5 15兀杂芳基、(^_6烧基 磺酰基、羧基、3~8元环烷基、（CV6烷基）2氨基、3~8元杂环基取代的5~10元杂环基、3~14元 杂环基取代的Ci_ 6烧基、或（Ci_6烧基）2氣基取代的Ci_6烧基； Z选自0, S或N-R7, R7选自氢、(V6烷基、(^_6烷氧基、C2_ 6烯基或C2_6炔基，所述的(V6 烧基、Ci_6烧氧基、C2_6稀基和C2_ 6块基可独立地任选被Ci_6烧氧基取代； Μ选自N或C-R8, R8选自氢、羟基、羧基、氨基、硝基、（(^_6烷基）2氨基、氰基、(^_ 6烷基、 (V6烧氧基、3 14兀环烧基、齒素原子、C2_6稀基或C2_6块基； W选自S或N-R9, R9选自氢、羟基、羧基、氨基、（(^_6烷基）2氨基、氰基、(V 6烷基、(^_6烷 氧基、齒素原子、3 14兀环烧基、C2_6稀基、C2_6块基或硝基。
2. 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化 物： 其中， R1选自氢，氰基，羟基，氨基，(V6烷基，(V6烷氧基肩素原子，C 2_6烯基，C2_6炔基或3 ~8 兀环烧基，所述的Ci_6烧基、Ci_6烧氧基、C2_6稀基、C 2_6块基和3 8兀环烧基可独立地任选被 下列取代基取代：羟基、羧基、氨基、氰基、卤素原子、硝基或5~10元杂环基； R2和R3分别独立地选自氢，k烷基，k烷氧基，羟基k烷基肩素原子，C2_ 6烯基或 tV6块基， 或R2和R3相互连接，与它们所连接的碳原子一起形成5~10元杂环基或:Γ8元环烷基； R4选自羟基，硝基，或任选被一至三个相同或不同R5取代的羰基、巯基、氨基、Cm烷氧 基、氨基(^_6烷氧基、氧基氨基羰基、羰基(V6烷氧基、（V6烷基氨基羰基、5~10元杂芳基、 5?10元杂环基、5?10元杂环基氧基、5?10元杂环基羰基、3?8元杂环基亚甲基， R5选自氨基、(V6烷氧基、(V6烷基、(^_6烷基氨基羰基、羟基(^ 6烷基、羟基(^6烷基氨 基、卤代(^_6烷基、(V4烷基磺酰基、Q_4烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C 2_6 稀基、C2_6块基、3 8兀杂环基、3 8兀环烧基、3 8兀环烧基撰基、3 8兀环烧基氣基、齒代 5~10元杂环基、羟基5~10元杂环基、5~10元杂环基氨基、（(^_6烷基） 2氨基取代的(^_6烷基 羰基、(V6烷基取代的5~10元杂环基、3~8元杂环基取代的5~10元杂环基、3~8元环烷基取 代的Ci_ 4烧基氣基， 所述的3~8元杂环基的环原子可任选被S02、SO、0、S、N、NH或C (0)替换； Y选自N或C- R6 ; X 为 0, S 或 N-R6 ; R6选自下列基团： (1) 氢、氰基、硝基、卤素原子， (2) 任选被一至三个取代基取代的羰基、氨基、磺酰基、(V6烷基、(V6烷氧基、C2_ 6烯基、 C2_6块基、Cu烧基硫基、3 8兀环烧基、5 10兀杂环基或5 10兀杂芳基， 所述取代基选自：羟基、(^_6烷基、(V6烷氧基、5-10元杂环基、5~10元杂芳基、(^_ 6烷基 磺酰基、羧基、3~8元环烷基、（CV6烷基）2氨基、3飞元杂环基取代的5飞元杂环基、3~8元 杂环基取代的Ci_ 6烧基、或（Ci_6烧基）2氣基取代的Ci_6烧基； Z选自0, S或N-R7, R7选自氢、(V6烷基、(^_6烷氧基、C2_ 6烯基或C2_6炔基，所述的(V6 烧基、Ci_6烧氧基、C2_6稀基和C2_ 6块基可独立地任选被Ci_6烧氧基取代； Μ选自N或C-R8, R8选自氢、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、(^_6烷基、(^_6烷氧基、卤素原 子、3 8兀环烧基、C2_6稀基或C2_6块基； W选自S或N-R9, R9选自氢、羟基、氨基、Cm烷基、（V6烷氧基、3~8元环烷基或卤素原 子。
3. 如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化 物： 其中， R1选自氢，氰基，羟基，氨基，(V6烷基，(V6烷氧基肩素原子，C 2_6烯基，C2_6炔基或3~6 兀环烧基，所述的Ci_6烧基、Ci_6烧氧基、C2_6稀基、C 2_6块基和3 6兀环烧基可独立地任选被 下列取代基取代：羟基、羧基、氨基、氰基、卤素原子、硝基或5~10元杂环基； R2和R3分别独立地选自氢，Ch烷基，（V4烷氧基或卤素原子， 或R2和R3相互连接，与它们所连接的碳原子一起形成5飞元杂环基或3~6元环烷基； R4选自羟基，或任选被一至三个相同或不同R5取代的羰基、（V6烷氧基、氨基(V 6烷氧 基、氧基氣基撰基、撰基Ci_6烧氧基、Ci_6烧基氣基撰基、5 6兀杂芳基、5 6兀杂环基、5 6兀 杂环基氧基、5飞元杂环基羰基、3飞元杂环基亚甲基， R5选自氨基、(V6烷氧基、(V6烷基、(^_6烷基氨基羰基、羟基(^ 6烷基、羟基(^6烷基氨 基、卤代(^_6烷基、甲基磺酰基、甲基磺酰基氨基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C2_ 6烯基、 C2_6炔基、3飞元杂环基、3飞元环烷基、3飞元环烷基羰基、3飞元环烷基氨基、齒代5飞元杂 环基、轻基5 6兀杂环基、5 6兀杂环基氣基、（Ci_6烧基）2氣基取代的Ci_6烧基撰基、Ci_ 6烧 基取代的5飞元杂环基、3飞元杂环基取代的5飞元杂环基、3飞元环烷基取代的甲基氨基， 所述的3飞元杂环基的环原子可任选被S0 2、SO、0、S、N、NH或C (0)替换； Y选自N或C- R6 ; X 为 0, S 或 N-R6 ; R6选自下列基团： (1) 氢、氰基、硝基、卤素原子， (2) 任选被一至三个取代基取代的羰基、氨基、磺酰基、(V6烷基、(V6烷氧基、C2_ 6烯基、 tV6块基、Cu烧基硫基、3 8兀环烧基、5 6兀杂环基或5 6兀杂芳基， 所述取代基选自：羟基、（^6烷基、（^_6烷氧基、5飞元杂环基、5飞元杂芳基、甲基磺酰 基、羧基、3?8元环烷基、（(^_6烷基）2氨基、3飞元杂环基取代的5飞元杂环基、3飞元杂环 基取代的(^ 6烷基、或（Cm烷基）2氨基取代的(V6烷基； Z选自0, S或N-R7, R7选自氢、（V4烷基或(V4烷氧基，所述的Ci_4烷基、Ci_ 4烷氧基可 独立地任选被Q_4烷氧基取代； Μ选自N或C-R8, R8选自氢、羟基、氨基、（V6烷基、（V6烷氧基、卤素原子或3~6元环烷 基； W选自S或n-r9，r9选自氢、羟基、氨基或(V4烷基。
4.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化 物： 其中， R1选自氢，氰基，羟基，氨基，(V4烷基，甲氧基，氟原子或氯原子； R2和R3分别独立地选自Ch烷基，Ch烷氧基或卤素原子， 或R2和R3相互连接，与它们连接的碳原子一起形成
； R4选自下列基团：
Y选自N或c- R6 ; X 为 0, S 或 N-R6 ; R6选自下列基团： (1) 氢、氰基、硝基， 12 撰基、
、氣基、
2 Ch烷基、
Z选自N-R7, R7选自氢或Ci_4烷基，所述的Ci_4烷基可被Ci_4烷氧基取代； Μ选自N或C-R8, R8选自氢、羟基、甲基、乙基、氟原子、氯原子或环丙基； W选自S或N-R9，R9选自氢、羟基、甲基或乙基。
5.如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化 物： 其中， R1选自氢，氰基，羟基，氨基，甲基，乙基，氟原子或氯原子； R1和R2分别选自Ci_4烷基； R4选自下列基团：
2
Y选自N或c- R6 ; X 为 0, S 或 N-R6 ; R6选自下列基团： (1) 氧、甲基、乙基、正丙基， (2) 氨基，
Z选自N-R7，R7选自氢或
； Μ选自N或C-R8，R8选自氢、甲基、乙基或氟原子； W选自S或N-R9，R9选自氢、甲基或乙基。
6.如权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化 物： 其中， R1选自氢，氰基，羟基，氨基，甲基，乙基或氯原子； R2和R3分别选自甲基，乙基或正丙基； R4选自下列基团：
Y选自N或c- R6 ; X 为 S 或 N-R6 ; R6选自氢、甲基、乙基、正丙基或氨基； Z选自N-R7, R7选自氢或; Μ选自N或C-R8, R8选自氢、甲基或乙基； W选自S或N-R9，R9选自氢或甲基。
7. 如权利要求6所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化 物，所述化合物选自：
8. 如权利要求1-7任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、 其酯或其溶剂化物与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，可以制成药学上可 接受的任一剂型。
9. 如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于还可含有一种或多种抗肿瘤剂和免 疫抑制剂，选自甲氨蝶呤、卡培他滨、吉西他滨、去氧氟尿苷、培美曲塞二钠、帕唑帕尼、伊马 替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、吉非替尼、凡德他尼、赫赛汀、贝伐单抗、赫赛汀、贝伐单抗、利妥 昔单抗、曲妥珠单抗、紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、多柔比星、羟基喜树碱、丝裂霉素、表柔 比星、吡柔比星、博来霉素、来曲唑、他莫西芬、氟维司群、曲谱瑞林、氟他胺、亮丙瑞林、阿那 曲唑、异环磷酰胺、白消安、环磷酰胺、卡莫司汀、尼莫司汀、司莫司汀、氮芥、马法兰、瘤可 宁、卡钼、顺钼、奥沙利钼、络钼、拓扑特肯、喜树碱、拓扑替康、依维莫司、西罗莫斯、特癌适、 6_巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤、菌素 D、柔红霉素、阿霉素、米托蒽醌、普卡霉素或氨鲁 米特。
10. 如权利要求1-7任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构 体、其酯或其溶剂化物在制备用于治疗和/或预防ALK介导的癌症相关疾病的药物中的应 用，所述癌症相关疾病选自脑瘤、肺癌、非小细胞性肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵 巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺 癌、食管鳞状细胞癌、实体瘤、非霍奇金淋巴瘤、甲状腺癌、雌性生殖道癌、原位癌、淋巴瘤、 组织细胞淋巴瘤、神经纤维瘤病、骨癌、皮肤癌、结肠癌、睾丸癌、小细胞肺癌、胃肠道间质 瘤、前列腺肿瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、胶质瘤、星形细胞瘤、神经母细胞 瘤或肉瘤。
【文档编号】A61P35/00GK104109168SQ201310139519
【公开日】2014年10月22日 申请日期:2013年4月20日 优先权日:2013年4月20日
【发明者】吴永谦 申请人:山东轩竹医药科技有限公司