燥。将粗产物通过HPLC纯化，以得到82。LCMSm/z390. 44 [M+H]+，人 PR120EC5(]: 1255nM。
[0159] 实施例83
4-(3-(5-环丁氧基-2-氟苯基）-3-氮杂螺[5. 5]十一碳烷-9-基）丁酸的制备
步骤A. 9- (2-羟基乙基）-3-氮杂螺[5. 5]十一碳烷-3-甲酸叔丁酯：在室温下向THF(20ml)中的9-(2_甲氧基-2-氧代乙基）-3_氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-甲酸叔丁 酯（2g，6. 15mmol)的溶液中添加硼氢化锂（9. 22ml, 18. 44mmol)的2MTHF溶液。 搅拌1小时后，添加另一部分硼氢化锂（9. 22ml，18. 44mmol)，并且将混合物在室温下搅 拌过夜。将混合物用氯化铵水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用盐水 洗涤，经MgS04干燥，过滤并蒸发至干燥，以得到9-(2_羟基乙基）-3_氮杂螺[5.5]十一碳 烷-3-甲酸叔丁酯。
[0160] 步骤B. 9-(2-氧代乙基）-3-氮杂螺[5. 5]十一碳烷-3-甲酸叔丁酯：将DCM (30ml)中的9-(2-羟基乙基）-3-氮杂螺[5. 5] ^碳烷_3_甲酸叔丁酯（1. 65g，5. 55 mmol)和Dess-Martin氧化剂（3.53g, 8. 32mmol)的混合物在室温下搅拌2小时。将混 合物用乙醚稀释，用硫酸钠水溶液和碳酸氢钠水溶液剧烈搅拌。将有机相分离，并将水相 用乙醚萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgS04干燥，过滤并蒸发至干燥，以得到 9_ (2-氧代乙基）-3-氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-甲酸叔丁酯。
[0161] 步骤C. (E)(4-乙氧基氧代丁烯基）氣杂螺[5. 5]十一碳 烷-3-甲酸叔丁酯：在室温下向THF(20ml)中的60%氢化钠（0.43g，10.90mmol)矿 物油溶液的混悬液中添加膦酰基乙酸三乙酯（2. 16ml，10.90mmol)，并将混合物搅拌20 分钟，然后冷却至〇°C。向其中添加THF(10ml)中的9-(2_氧代乙基）-3_氮杂螺[5.5] 十一碳烷-3-甲酸叔丁酯（1.61g，5.45mmol)的溶液，并将混合物在0°C下搅拌2小 时。将溶液用氯化铵水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经 MgS04干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗产物通过色谱法纯化，用0-10%-40%乙酸乙酯-己烷 (hex)洗脱，以得到（E) _9_ (4_乙氧基_4_氧代丁 _2_稀-1-基）_3_氣杂螺[5. 5]十一碳 烷-3-甲酸叔丁酯。LCMSm/z310.30 [M+H]+。
[0162] 步骤D. 9-(4-乙氧基-4-氧代丁基）-3-氮杂螺[5. 5]十一碳烷-3-甲酸叔丁酯： 将乙酸乙酯（30ml)中的（E)-9-(4-乙氧基-4-氧代丁-2-烯-1-基）-3-氮杂螺[5.5] 十一碳烧-3-甲酸叔丁酯（1. 53g, 4. 19mmol)和 10%Pd_C(300mg, 0? 282mmol)的混 悬液在氢气囊下搅拌4小时。将混合物通过CELITE?娃藻土垫过滤，用乙酸乙酯冲洗并蒸 发至干燥。将粗产物通过色谱法纯化，用0-10%-50%乙酸乙酯-己烷（hex)洗脱，以得到 9-(4-乙氧基氧代丁基）氣杂螺[5. 5]十一碳烧-3-甲酸叔丁醋。LCMSm/z368. 44 [M+H]+ 〇
[0163] 步骤E. 4- (3- (5-环丁氧基-2-氟苯基）-3-氮杂螺[5. 5] ^碳烷_9_基）丁 酸：将上述产物使用类似于制备实施例82的程序转化为83。LCMSm/z404. 44 [M+H]+。 人GPR120EC5。： 791nM。
[0164] 表2中的实施例使用先前描述的类似化学法制备。
[0165] 实施例88
2_ (3_ (2_氣_5_ (二氣甲氧基）苯基）_8_甲基_3_氣杂螺[5. 5]十一碳烧-9-基）乙 酸（异构体的混合物）的制备
步骤A. 8-甲基-9-氧代-3-氮杂螺[5. 5]i^一碳烷-3-甲酸苄酯：向含有THF(10ml)的烧瓶中添加THF(1.825ml, 1.825mmol)中的双（三甲基甲硅烷基）氨基化锂的 1M溶液，并将混合物冷却至-78°C。向其中逐滴添加THF(5ml)中的9-氧代-3-氮杂螺 [5. 5]i^一碳烷-3-甲酸苄酯（500mg，1. 659mmol)的溶液。将混合物在-78°C下搅拌30 分钟，并添加碘甲烷（0.207ml, 3. 32mmol)。将反应混合物搅拌约2小时，在此期间，将 其缓慢地温热至~〇°C，并在室温下再搅拌30分钟。将其用NH4C1水溶液稀释，并用乙酸乙 酯萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgS04干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗产物通 过色谱法纯化，用0-30%-50%乙酸乙酯-己烷（hex)洗脱，以得到8-甲基-9-氧代-3-氮 杂螺[5. 5]i^一碳烷-3-甲酸苄酯。LCMSm/z= 316. 12 [M+H]+。
[0166] 步骤B. 9-(2-乙氧基氧代亚乙基）甲基氣杂螺[5. 5]十一碳烧_3-甲 酸节酯：在室温下向THF(8ml)中的氢化钠（148mg, 3. 71mmol)的混悬液中添加膦酰 基乙酸三乙酯（0.736ml，3. 71mmol)，混悬液立即变成澄清溶液。将混合物在室温下搅 拌30分钟，然后在室温下添加THF(4ml)中的8-甲基-9-氧代-3-氮杂螺[5. 5] ^碳 烷-3-甲酸苄酯（390mg，1.236mmol)的溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混 合物倒入NH4C1水溶液，并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经1%504干 燥，过滤并蒸发至干燥。将粗产物通过色谱法纯化，用0-15%-40%乙酸乙酯-己烷（hex)洗 脱，以得到9_ (2_乙氧基_2_氧代亚乙基）_8_甲基_3_氣杂螺[5. 5]十一碳烧-3-甲酸节 酯（E/Z异构体的混合物）。LCMSm/z386.18 [M+H]+。
[0167] 步骤C. 2-(8-甲基-3-氮杂螺[5. 5]十一碳烷-9-基）乙酸乙酯：向乙酸乙酯 (10ml)中的9-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基）-8-甲基-3-氮杂螺[5. 5] ^碳烷-3-甲酸 节酯（435mg, 1. 128mmol)的溶液中添加20%碳载氢氧化钯（90mg, 0. 128mmol)，并将 混悬液在氢气囊下搅拌过夜。将混悬液通过CELITE?娃藻土垫过滤，用甲醇清洗，并蒸发至 干燥，以得到2-(8-甲基-3-氮杂螺[5. 5]i^一碳烷-9-基）乙酸乙酯。LCMSm/z254. 18 [M+H]+ 〇
[0168] 步骤D. 2_ (3_ (2_氣_5_ (二氣甲氧基）苯基）_8_甲基_3_氣杂螺[5. 5] 十一碳烷-9-基）乙酸乙酯：将微波反应小瓶中的1，4-二氧杂环己烷（3ml)中的 2_ (3_ (2_氣_5_ (二氣甲氧基）苯基）_8_甲基_3_氣杂螺[5. 5]十一碳烧-9_基）乙酸乙 酯（140mg, 0.553mmol)、碳酸铯（540mg, 1.66mmol), 2-溴-1-氯-4-(三氟甲氧基） 苯（0? 175ml, 1. 105mmol)和（RuPhos)钮（II)苯乙胺氣化物（40. 3mg, 0? 055mmol)的 混悬液用氮气鼓泡。将小瓶密封，并将混合物在保持在l〇〇°C的油浴中搅拌过夜。将混合物 用NH4C1水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgS04干燥， 过滤并蒸发至干燥。将粗产物通过色谱法纯化，用0-10%_20%乙酸乙酯-己烷（hex)洗脱， 以得到2_ (3_ (2_氣_5_ (二氣甲氧基）苯基）_8_甲基_3_氣杂螺[5. 5]十一碳烧-9-基） 乙酸乙酯。LCMSm/z448.13 [M+H]+。
[0169] 步骤E. 2-(3-(2-氣(二氣甲氧基）苯基）甲基氣杂螺[5. 5]十一 碳烧_9-基）乙酸：将1'册-]^011-1120(各11]11^)中的2-(3-(2-氣-5-(二氣甲氧基）苯 基）-8-甲基-3-氮杂螺[5. 5]i^一碳烷-9-基）乙酸乙酯（120mg，0. 268mmol)和氢氧 化锂一水合物（45mg，1.07mmol)的溶液在保持在60°C的油浴中搅拌1小时。将混合物 冷却至室温，用水稀释，并用INHC1酸化至~pH2。将浆液用乙酸乙酯萃取3次，将合并的 有机层用盐水洗涤，经MgS04干燥，过滤并蒸发至干燥，以得到作为对映异构体/非对映异 构体的混合物的标题混合物。LCMSm/z420. 12 [M+H]+。
[0170]实施例 88a_d
实施例88的手性拆分。
[0171] 使2-(3-(2_氯_5_(三氟甲氧基）苯基）-8_甲基-3-氮杂螺[5. 5]十一 碳烷-9-基）乙酸（实施例 88)通过ChiralpakAD上的SFC-HPLC(30x250mm, 18% Me0H+0. 2%DEA, 70ml/min, 10mg/ml，MeOH中）进行手性分离，以得到： 实施例 88a:异构体 1.LCMSm/z420.23 [M+H] + 实施例 88b:异构体 2.LCMSm/z420.02 [M+H] + 实施例 88c:异构体 3.LCMSm/z420.05 [M+H] 实施例 88d:异构体 4.LCMSm/z420.22 [M+H]+。
[0172] 实施例89
2_ (3_ (2_氣_5_ (二氣甲氧基）苯基）_7_甲基_3_氣杂螺[5. 5]十一碳烧-9-基）乙 酸的制备
步骤A. 7-甲基-9-氧代-3-氮杂螺[5. 5]十一碳烷-3-甲酸苄酯：在~-40°C(浴 温）下向THF(5ml)中的碘化亚铜（477mg，2. 505mmol)的混悬液中逐滴添加乙醚（3. 13 ml，5.01mmol)中的甲基锂的1.6M溶液。随着添加进行，灰色混悬液变成黄色混悬液，其 再次变为灰色。将混合物在~_40°C下搅拌约20分钟，然后冷却至-78°C。向其中逐滴添加THF(3ml+2ml冲洗）中的9-氧代-3-氮杂螺[5. 5] ^碳_7_烯-3-甲酸苄酯（500 mg，1. 670mmol)的溶液。将混合物搅拌4小时，在此期间使温度从-78°C温热至0°C。将其 通过添加NH4C1水溶液淬灭，并将浆液用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤， 经MgS04干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗产物通过色谱法纯化，用0-30%-60%乙酸乙酯-己 烷（hex)洗脱，以得到7-甲基-9-氧代-3-氮杂螺[5. 5]十一碳烷-3-甲酸苄酯。LCMS m/z316.15 [M+H]+。
[0173] 步骤B. 2-(3-(2-氣(二氣甲氧基）苯基）甲基氣杂螺[5. 5]十一碳 烷-9-基）乙酸：将上述步骤A的产物使用类似于制备88的程序转化为实施例89化合物 (对映异构体/非对映异构体的混合物）。LCMSm/z= 420.12 [M+H]+。人GPR120EC50: 2488nM。
[0174]实施例 89a_c
实施例90的手性拆分。
[0175] 使2-(3-(2_氯_5_(三氟甲氧基）苯基）-7_甲基-3-氮杂螺[5. 5]十一 碳烷-9-基）乙酸（实施例 19)通过ChiralpakAD上的SFC-HPLC(30x250mm, 20% Me0H+0. 2%NH40H, 70ml/min, 10mg/ml，MeOH中）进行手性分离。 实施例 89a:异构体 1.LCMSm/z420.00 [M+H]+ 人GPR120EC5。： 2756nM实施例 89b:异构体2和 3 的混合物?LCMSm/z420.02 [M+H]+ 人GPR120EC5。： 3125 nM 实施例 89c:异构体 3.LCMSm/z420.02 [M+H]+。人GPR120EC5。： 2488nM。
[0176] 实施例90
2-(3-(2-氯_5_ (二氣甲氧基）苯基）_3_氣杂螺[5. 5]十一碳烧-9_基）乙胺的制备
步骤A:将硼烷四氢呋喃络合物（18. 48mL，18. 48mmol)逐滴添加至THF(37. 000mL)中的90-1 (5.0g，12. 32mmol)的搅拌的冷却（0°C)混合物中，并将混合物在氮气下 搅拌过夜，同时缓慢温热至室温。将反应混合物倒至碳酸氢钠水溶液上，并用乙酸乙酯萃取 (3x)。将合并的萃取物用盐水洗涤，经MgS04干燥，过滤并蒸发至干燥，以得到粗产物。将残 余物通过在硅胶（Isco80g柱）上的柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯（(0%至25 %))洗 脱，以得到 90-2。LCMSm/z394.57[M+H]+。
[0177]步骤B将三乙基胺（3. 12ml, 22. 39mmol)添加至DCM(44. 8ml)中的 90-2 (3. 51g, 8. 96mmol)的搅拌的冷却的（_10°C)混合物中，随后添加甲磺酰氯（1.396ml, 17. 91mmol)并将混合物在氮气下搅拌1小时。将反应混合物倒至碳酸氢钠水溶液上，并用 二氯甲烷萃取（3x)。将合并的萃取物用盐水洗涤，经MgS04干燥，过滤并蒸发至干燥。将残 余物通过在硅胶（Isco80g柱）上的柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯（(0%至20%))洗 脱，以得到 90-3。LCMSm/z472.29[M+H]+。
[0178]步骤C向DMF(33. 0ml)中的 90-3 (3. 1g, 6. 60mmol)中添加 15-冠醚-5 (0. 145g，0.660mmol)和叠氮化钠（0.643g，9. 89mmol)，并将混合物加热至50°C，同 时在氮气下搅拌2小时。
[0179] 将反应混合物倒至水上，并用乙酸乙酯萃取（3x)。将合并的萃取物用盐水洗涤，经 1%304干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物通过在硅胶（Isco40g柱）上的柱色谱法纯化， 用己烷/乙酸乙酯（(〇%至10 %))洗脱，以得到90-4。LCMSm/z417. 75[M+H]+。
[0180] 步骤D:将三苯基膦（2. 171g，8. 28mmol) (2. 76g树脂结合的三苯基膦， 3mmols/g)添加至THF(13.79ml)中的 90-4 (1.15g, 2.76mmol)，随后添加水（0.149 ml, 8. 28mmol)，并将混合物在室温下在氮气下搅拌过夜。将反应混合物过滤，并将树脂 用THF冲洗。将滤液蒸发至干燥，并置于高真空，得到90。LCMSm/z391.57[M+H]+人 GPR120EC5Q: 5607nM。
[0181] 实施例91
2_ (9_ (2_氣_5_ (二氣甲氧基）苯基）-1-氧杂_9_氣杂螺[5. 5]十一碳烧-3_基）乙 酸的制备
步骤A.外消旋的3-(羟基甲基）-1_氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一碳烷-9-甲酸叔丁 酯：经30分钟在室温下向THF(50mL)中的1-氧杂-9-氮杂螺[5. 5] ^碳烷-3, 9-二 甲酸9-叔丁酯3-甲酯（23g, 73. 4mmol)(对于该试剂的合成路线，参见：Cernak,T.; Dykstra,K. ;Levorse,D. ;Verras,A. ;Balkovec,J. ;Nargund,R. ;DeVita,R. TetrahedronLett. 2〇ll, 52, 6457_6459.)的溶液中缓慢地添加THF(55.0ml, 110 mmol)中的氢化铝锂。将所得物在室温下搅拌0.5小时。将混合物冷却至0°C，用5ml水 逐滴淬灭，直至混合物像冷冻固体，然后添加5mL5NNaOH。将混合物在室温下搅拌40分 钟，滤出固体并用EtOAc洗涤。将合并的有机溶液经无水MgS04干燥，过滤，并浓缩，以得到 标题化合物。
[0182] 步骤B?外消旋的3_(((甲基磺酰基）氧基）甲基）_1_氧杂-9-氮杂螺[5.5] i^一碳烷-9-甲酸叔丁酯：在约-10°c下向二氯甲烷（100mL)中的来自实施例91步骤A 的标题化合物（18. 37g, 64. 4mmol)的溶液中添加甲磺酰氯（6. 50ml, 84mmol)，随后 添加TEA(13. 46mL, 97mmol)和DMAP的部分（0? 786g, 6. 44mmol)。将混合物搅拌 5 分钟。将反应混合物用乙醚（150ml)稀释，用1(批04溶液淬灭。将有机相用盐水洗涤，经 Na2S04干燥，浓缩，以得到标题化合物。
[0183] 步骤C.外消旋的3_(氰基甲基）_1_氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一碳烷-9-甲酸叔 丁酯：向DMS0 (250ml)中的来自实施例91步骤B的标题化合物（18. 75g，51.6mmol) 中添加氰化钾（13. 44g，206mmol)。将反应在90°C下加热1. 5天。使混合物冷却至室温， 倒至~150g冰上，然后添加500mL乙醚。将有机相分离，用盐水洗涤，经Na2S04干燥，并浓 缩以得到标题化合物。
[0184] 步骤D.外消旋的2_(9_(叔丁氧基幾基）_1_氧杂_9_氣杂螺[5. 5]十一碳 烷-3-基）乙酸：向乙醇（3ml)中的来自实施例91步骤C的标题化合物（1g，3.40 mmol)中添加K0H(3ml, 30. 0mmol)。将混合物在100°C下加热2小时。使反应冷却至环 境温度并浓缩以去除溶剂。添加乙腈，并将所得物用冰浴冷却，用6NHC1酸化至pH~4-5， 随后添加少量的水，以形成两层。分离顶层。将水层用乙腈萃取两次。将合并的有机层在 真空中浓缩以得到标题化合物。
[0185] 步骤E.外消旋的2-(1-氧杂-9-氮杂螺[5. 5] ^碳烷_3_基）乙酸：向来自 实施例91步骤D的产物中添加1:1的DCM/TFA，并搅拌1小时。去除溶剂，并将残余物通过 使用Varian离子交换树脂柱脱盐，以得到作为白色固体的标题化合物。
[0186] 步骤F.外消旋的2-(1_氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基）乙酸甲酯：向 在干燥MeOH(8ml)和DCM(8.00ml)的混合溶剂中的来自实施例91步骤E的化合物（580 mg，2.72mmol)的溶液中添加（三甲基甲硅烷基）重氮基甲烷（2.72ml, 5.44mmol)。 将混合物搅拌1小时。添加AcOH(1ml)以淬灭反应。在真空中去除挥发物。将所得残余 物溶解在DCM中，并通过硅胶上的柱色谱法（DCM/MeOH/NH3 (水溶液）），然后EtOAc/MeOH/ NH3(水溶液））纯化，以得到作为浅黄色固体的标题化合物。
[0187] 步骤G.外消旋的2-(9_(2_氣_5_(二氣甲氧基）苯基）_1_氧杂_9_氣杂螺[5. 5] 十一碳烷-3-基）乙酸甲酯：向压力管中添加2-溴-1-氯_4_(三氟甲氧基）苯（485mg， 1.760mmol)、来自实施例 91 步骤F的标题化合物（200mg, 0.880mmol)、Pd2(dba)3 (81 mg, 0? 088mmol)、2_ 二环己基勝基 _2'，6'-二甲氧基联苯（108mg, 0? 264mmol)和碳酸 铯（860mg, 2. 64mmol)，随后添加1,4-二氧杂环己烧（3mL)。将混合物通过N2脱气5 分钟，然后在l〇〇°C下加热20小时。将混合物通过CELITE?硅藻土过滤，并用乙腈洗涤，浓 缩。将得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法（EtOAc/己烷）纯化以得到标题化合物。
[0188] 步骤H. (S)(9-(2-氣(二氣甲氧基）苯基）氧杂氣杂螺[5. 5]十一 碳烷-3-基）乙酸或（R)-2-(9-(2-氯-5-(三氟甲氧基）苯基）-1_氧杂-9-氮杂螺[5.5] i^一碳烷-3-基）乙酸：向THF/MeOH的3:2混合物中的来自实施例91步骤G的标题化合 物（106. 4mg, 0. 252mmol)的溶液中添加氢氧化锂一水合物（1. 261mL, 2. 52mmol)，并 将混合物在室温下搅拌过夜。通过添加TFA酸化。去除溶剂。溶解在乙腈/H20/Me0H中，将 残余物通过制备型HPLC反相（乙腈/H20 + 0. 1%TFA)纯化，以得到标题化合物的外消旋产 物。手性分离（AD柱，30 %Me0H(0.2%DEA)/C02,70mL/min，100 巴）得到作为产物entA 的第一对映异构体和作为产物entB的第二对映异构体。每种异构体用反向HPLC再次纯 化以得到产物的酸形式。
[0189]产物对映异构体 91A:LCMSm/z408. 1[M +H]+. 4NMR(600 MHz,CD30D) S 7.41 (d, /= 9.0Hz, 1 H), 6.99 (s, 1H), 6.91 (d, /= 9.0Hz, 1 H), 3.73 (m, 1 H), 3.39 (m, 1 H), 3.05 (m, 3 H), 2.93 (m, 1 H), 2.22 (m, 3 H), 1.99 (m, 1 H), 1.77 (m, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.49 (m, 2H)。人GPR120 EC5。： 636 nM。
[0190]产物对映异构体 91B:LCMSm/z408. 1[M +H]+.虫NMR(600 MHz,CD30D) S 7.41 (d, /= 9.0Hz, 1 H), 6.99 (s, 1H), 6.90 (d, /= 9.0Hz, 1 H), 3.73 (m, 1 H), 3.39 (m, 1 H), 3.05 (m, 3 H), 2.92 (m, 1 H), 2.22 (m, 3 H), 1.99 (m, 1 H), 1.77 (m, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.49 (m, 2H)。人GPR120 EC5(]:1020 nM。
[0191] 实施例92
外消旋的3-((2H-四唑-5-基）甲基）-9-(2_氯-5-(三氟甲氧基）苯基）-1_氧 杂-9-氮杂螺[5. 5]i^一碳烷的制备
步骤A.外消旋的2- (1-氧杂-9-氮杂螺[5. 5]i^一碳烷-3-基）乙腈：将来自实施 例91步骤C的标题化合物（1g，3. 4mmol)溶解在1:1的