专利名称：一种酯类化合物及其类似物的制备方法
技术领域：
本发明属有机化学技术领域，具体涉及一种2-乙基-2-羟基-2-[6-氰基-l， l-(亚乙二氧 基)-5-氧-l,2,3,5-四氢吲哚哩啶]-乙酸酯类化合物(I)及其类似物(III)的制备方法。
背景技术：
2-乙基-2-羟基-2-[6-氰基-l ， 1-(亚乙二氧基)-5-氧-1, 2, 3, 5-四氢吲哚哩啶]-乙酸酯(I)及 其类似物(III)是合成20(5)-喜树碱[20(5)-camptothecin]类抗癌药物的关键中间体。本化合物 未有报道(Rh乙基；^=乙基)，反应多是在原位先进行卤代再进行后续反应。本反应能 够避免复杂的卤代反应，从而为喜树碱类化合物的合成提供了新方法。此类反应的通常合 成方法是低温下用强碱及过氧化物进行反应，存在着很大缺陷，如条件苛刻、操作不便、 环境不友好等。 发明内容本发明目的在于提供克服现有技术的不足，提供一种简便高效的氧化方法制备2-乙基 -2-羟基-2-[6-氰基-1， 1-(亚乙二氧基)-5-氧-1, 2， 3， 5-四氢吲哚哩啶]-乙酸乙酯类化合物(1)及 其类似物(HI),并为合成喜树碱提供了一种新的合成路线。本发明在非质子溶剂中，在自由基引发剂及少量的醇存在下，通入氧气将2-乙基-2-[6-氰基-1， 1-(亚乙二氧基>5-氧-1, 2， 3， 5-四氢喷哚哩啶]-乙酸酯类化合物(II)的a位氧化 生成带有羟基的氧化产物2-乙基-2-羟基-2-[6-氰基-l ， 1-(亚乙二氧基)-5-氧-1,2, 3, 5-四氢吲 哚哩啶]-乙酸酯类化合物(I)及其类似物(III)。收率为44.1%，纯度大于96%。此方法操 作简便，环境污染小，适合工业化生产。本发明中2-乙基-2-[6-氰基-l， l-(亚乙二氧基)-5-氧-l,2,3，5-四氢吲哚哩啶]-乙酸酯类
化合物(II)与自由基引发剂、碱、醇的摩尔比为0.001-0.2: 0.1~10: 0.001-0.2，反应即 可顺利进行。化合物(II)与有机溶剂的重量体积比为1: 10~80,有机溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或两者的混合物(DMF: THF二1: 3 1: 5)，溶剂可以回收利用，控制反应 温度为10 15(TC，反应时间为1 50小时。本发明最佳反应条件为(1) 2-乙基-2-[6-氰基-l， 1-(亚乙二氧基)-5-氧-1, 2， 3, 5-四氢吲哚哩啶]-乙酸酯类化合 物(II)与自由基引发剂的摩尔比为1: 0.01 0.1。(2) 2-乙基-2-[6-氰基-l， 1-(亚乙二氧基)-5-氧-1, 2, 3， 5-四氢吲哚哩啶]-乙酸酯类化合 物(II)与碱的摩尔比为0.1-1。本发明中，反应用的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钙、氢氧化铯、 叔丁醇钾、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠或二异丙基氨基锂(LDA)等；反应用的自由基引发剂 为碘、二甲基偶氮异丁腈(AIBN)或过氧化二苯甲酰(BPO)等；反应用的醇为甲醇、乙醇、 异丙醇或叔丁醇等；有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N， N-二甲基乙酰胺、乙腈、乙二醇 二甲醚、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃或异丙醚等。(3) 2-乙基-2-[6-氰基-l， 1-(亚乙二氧基)-5-氧-1,2，3, 5-四氢吲哚哩啶]-乙酸酯类化合 物(II)与醇的与醇的摩尔比为l: 0.001-0.01。(4) 2-乙基-2-[6-氰基-l， l-(亚乙二氧基)-5-氧-l,2，3,5-四氢吲哚哩啶]-乙酸酯类化合 物(II)与有机溶剂最优的重量体积比为1: 10 50。
(5) 反应的最佳温度为40 70'C，反应时间为6 30小时。(6) 自由基引发剂为碘。(7) 有机溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或两者的混合物(DMF: THF二I: 4)。 本反应具有操作简便，环境污染小，纯度高，成本低等优点，有良好的工业化前景。
具体实施方式
实施例1将2-乙基-2-[6-氰基-l， 1-(亚乙二氧基)-5-氧-1, 2, 3, 5-四氢吲哚哩啶]-乙酸乙 酯(2.0g,6.02X10-3mol),叔丁醇钾(0.1344g,1.2X 10-3mol),碘(0.01g,3.93 X 10-5mol),叔 丁醇(0.05ml，5.3X10—4mol)和N,N-二甲基甲酰胺(80ml)于室温下置反应瓶中，搅拌溶 解后抽空换氧，不断通入氧气(气泡)并在5(TC条件下搅拌24小时。用1当量盐酸中和 至p^4，减压蒸馏蒸去溶剂DMF，加入二氯甲垸100ml溶解，水洗，干燥，浓縮，得到 黄色至绿色固体，(1.88g,90.04%)。用乙醇重结晶，得到黄色至绿色固体I (0.92g，48.9%)。 m.p l卯.6-192。C,含量 98% (HPLC)。& NMR (CDC13): ^=6.41(s，lH，CH-5)， 4.19(m,8H，C2/C6/C8/C9)， 2.43(t，2H,CH2-7，J=6.8Hz)， 2.39(m,lH,CH-3a)， 2.02(m,lH,CH-3b)， 1.28(t,3H,CH3-l,J=7.2 Hz), 0.94(t,3H,CHr4， J=7.2Hz)。7 61ESI-MS: (m/z，％)=349 (M十，100.00)实施例2将2-乙基-2-[6-氰基-l， 1-(亚乙二氧基)-5-氧-1, 2, 3, 5-四氢吲哚哩啶]-乙酸乙 酯(2.0g，6.02Xl(r3mol),叔丁醇钾(0.1344g,1.2X lO-W),碘(0.01g，3.93 X l(T5mol),叔 丁醇(0.05ml,5.3X10—4mOl)和乙腈(50ml)于室温下置反应瓶中，搅拌溶解后抽空换氧， 不断通入氧气(气泡)并在5(TC条件下搅拌24小时。用1当量盐酸中和至pH二4，减压蒸 馏蒸去溶剂，加入二氯甲垸100ml溶解，水洗，干燥，浓縮，得到黄色至绿色固体， (1.67g,80.02%)。用乙醇重结晶，得到黄色至绿色固体I (0.885g,50%)。 m.p 191.0-192.2 °。,含量96% (HPLC)。 'HNMR及MS均与实施例1 一致。实施例3将2-乙基-2-[6-氰基-l， 1-(亚乙二氧基)-5-氧-1, 2, 3, 5-四氢吲哚哩啶]-乙酸乙 酯(2.0g,6.02X10-3mol)，氢氧化钾(0.0552g,1.2X l()-3mol),碘(0.01g,3.93 X l(r5mol),叔 丁醇(0.05ml,5.3X10"4！1101)禾P N,N-二甲基甲酰胺(80ml)于室温下置反应瓶中，搅拌溶 解后抽空换氧，不断通入氧气(气泡)并在50'C条件下搅拌24小时。用1当量盐酸中和 至pH-4，减压蒸馏蒸去溶剂DMF，加入二氯甲垸100ml溶解，水洗，干燥，浓縮，得到 黄色至绿色固体，(1.58g，75.67%)。用乙醇重结晶，得到黄色至绿色固体I (0.82g,52%)。 m.p 191.5-193.3°。,含量％95.8% (HPLC)。 ^NMR及MS均与实施例1 一致。实施例4将2-乙基-2-[6-氰基-l， 1-(亚乙二氧基)-5-氧-1, 2, 3, 5-四氢吲哚哩啶]-乙酸乙 酯(2.0g, 6.02X10-W),氢化钠(0.072g,3X10-3mol),碘(0.01g,3.93 X KTWl), 抽空换氧，不断通入氧气(气泡)并在50'C条件下搅拌24小时。用1当量盐酸中和至pH-4， 减压蒸馏蒸去溶剂DMF，加入二氯甲垸100ml溶解，水洗，干燥，浓縮，得到黄色至绿色 固体，(1.92g,91.95%)。用乙醇重结晶，得到黄色至绿色固体I(1.02g,53。/。)。 m.p 192.-194.6 °。，含量96% (HPLC)。 iHNMR及MS均与实施例1 一致。实施例5将2-乙基-2-[6-氰基-l， 1-(亚乙二氧基)-5-氧-1, 2, 3, 5-四氢吲哚哩啶]-乙酸乙 酯(2.0g, 6.02X l(T3mol),叔丁醇钾(0.1344g,1.2 X l(T3mol) ,二甲基偶氮异丁腈(0.001g，6.09 X10—5mol),叔丁醇(0.05ml,5.3X104mol)和N，N-二甲基甲酰胺(80ml)于室温下置反应 瓶中，搅拌溶解后抽空换氧，不断通入氧气(气泡)并在5(TC条件下搅拌24小时。用1 当量盐酸中和至pf^4，减压蒸馏蒸去溶剂DMF，加入二氯甲垸100ml溶解，水洗，干燥， 浓縮，得到黄色至绿色固体，(1.70g,81.42%)。用乙醇重结晶，得到黄色至绿色固体I (0.884g,52%)。 m.p 192-193.8。C，含量97。/。 (HPLC)。力NMR及MS均与实施例1 一致。实施例6将2-乙基-2-[6-氰基-l， 1-(亚乙二氧基)-5-氧-1, 2, 3, 5-四氢吲哚哩啶]-乙酸乙 酯(2.0g,6.02Xl。-3mol),叔丁醇钾(0.1344g，1.2X l()-3moD ,碘(0.01g,3.93 X 10-5mol),叔 丁醇(0.05ml,5.3X10—4mol)和四氢呋喃(80ml)、 N,N-二甲基甲酰胺(10ml)于室温下置 反应瓶中，搅拌溶解后抽空换氧，不断通入氧气(气泡)并在5(TC条件下搅拌24小时。 用1当量盐酸中和至p1^4，减压蒸馏蒸去溶剂DMF，加入二氯甲烷100ml溶解，水洗， 干燥，浓縮，得到黄色至绿色固体，(1.76g,84.29%)。用乙醇重结晶，得到黄色至绿色固 体I (0.92g，48.9%)。 m.p 198.2 —198.8。C,含量97% (HPLC)。 & NMR及MS均与实施例 l一致。本发明不限于上述实施例。
权利要求
1.一种2-乙基-2-羟基-2-[6-氰基-1，1-(亚乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶]-乙酸乙酯类化合物(I)及其类似物(III)的制备方法，式中R1＝C1-4烷基，芳基；R2＝C1-4烷基；R3、R4＝相连或不相连的C1-5烷基或各种取代未取代的芳基；其特征在于在非质子溶剂中，在自由基引发剂及少量的醇存在下，用氧气在羰基α位氧化生成带有羟基的氧化产物I，具体制备条件是(1)2-乙基-2-[6-氰基-1，1-(亚乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶]-乙酸乙酯类化合物(II)与自由基引发剂的摩尔比为1∶0.001～0.2；(2)2-乙基-2-[6-氰基-1，1-(亚乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶]-乙酸乙酯类化合物(II)与碱的摩尔比为1∶0.1～10；(3)2-乙基-2-[6-氰基-1，1-(亚乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶]-乙酸乙酯类化合物(II)与醇的摩尔比为1∶0.001～0.2；(4)2-乙基-2-[6-氰基-1，1-(亚乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶]-乙酸乙酯类化合物(II)与有机溶剂的重量体积比为1∶10～80；(5)反应温度为10～150℃；(6)反应时间为1～50小时；(7)反应用的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钙、氢氧化铯、叔丁醇钾、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠或二异丙基氨基锂；(8)反应用的自由基引发剂为碘、二甲基偶氮异丁腈或过氧化二苯甲酰；(9)反应用的醇为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇；(10)有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃或异丙醚。
2.如权利要求l所述的方法，其特征在于2-乙基-2-[6-氰基-l， 1-(亚乙二氧基)-5-氧-1, 2,3,5-四氢吲哚哩啶]-乙酸酯类化合物(II)与自由基引发剂的摩尔比为1: 0.01 0.1。
3. 如权利要求l所述的方法，其特征在于2-乙基-2-[6-氰基-l， 1-(亚乙二氧基)-5-氧-1, 2,3,5-四氢吲哚哩啶]-乙酸酯类化合物(II)与碱的摩尔比为l: 0.1~1。
4. 如权利要求l所述的方法，其特征在于2-乙基-2-[6-氰基-l， 1-(亚乙二氧基)-5-氧-1, 2,3,5-四氢吲哚哩啶]-乙酸酯类化合物(II)与醇的摩尔比为l: 0.001-0.1。
5. 如权利要求l所述的方法，其特征在于2-乙基-2-[6-氰基-l， 1-(亚乙二氧基)-5-氧-1, 2,3,5-四氢吲哚哩啶]-乙酸酯类化合物(II)与有机溶剂的体积重量比为1: 10 50。
6. 如权利要求l所述的方法，其特征在于反应温度为40 7(TC，反应时间为6 30小时。
全文摘要
本发明提供了一种2-乙基-2-羟基-2-[6-氰基-1，1-(亚乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶]-乙酸酯类化合物(I)及其类似物(III)的制备方法。现有技术存在着步骤烦琐，工艺条件苛刻，环境污染较大，成本过高等弊端。本发明在碘等自由基引发剂存在下，2-乙基-2-[6-氰基-1，1-(亚乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶]-乙酸酯类化合物(II)与氧气进行氧化反应即得2-乙基-2-羟基-2-[6-氰基-1，1-(亚乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶]-乙酸酯类化合物(I)。本发明方法反应条件温和，操作简便，成本较低，环境污染小，产品纯度较高，适合于工业化生产。
文档编号C07D471/00GK101130545SQ20071004424
公开日2008年2月27日 申请日期2007年7月26日 优先权日2007年7月26日
发明者陈芬儿, 勇 鲍 申请人:复旦大学