专利名称：作为结核病抑制剂的嘧啶化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及喃唳(pyrimine)化合物及其衍生物，并且涉及这些化合物作为人类和非-人类抗结核分枝杆菌的抑制剂的用途。
背景技术：
传染性疾病结核病(TB)是世界范围内由单一人类病原体导致死亡的主要原因夺去，与疾病如获得性免疫缺陷综合症(AIDS)，疟疾，痢疾，麻疯和所有其他热带病的结合相比夺去了更多成年人的生命(Zumla A, Grange J. B M J (1998年)316，1962-1964)。世界人ロ的约三分之一目前感染了结核分枝杆菌；10%的感染者将发展为临床疾病，特别是那些还有人免疫缺陷病毒(HIV)感染的人(Zumla A，Grange J. B M J (1998) 316，1962-1964)。随着有效的杭-分枝杆菌剂(包括こ胺丁醇，异烟肼，吡嗪酰胺，利福平和链霉素)的开发和贫穷的減少，结核病病例，特别是在发达国家中的数量急剧下降。然而，自1980年代末以来，在世界各地的结核病病例数目迅速増加，这部分是由于多重耐药性结核分枝杆菌的出现(C. E. Barry, III, Biochemical Pharmacology (1997) 54,1165-1172)。根据世界生组织(World Health Organization. 1993 92.per Besra G S, Brennan P J. 1997. JPharmaPharmacol 49 (Suppl. I) :25-30. s)，预计至Ij 2000年姆年由结核病引起的死亡率将达到巨大的350万。因此，TB问题需要紧急关注。最初使用至少三种一线药物(包括异烟肼，利福平和吡嗪酰胺)的短期疗程抗结-TB治疗方案通常无效，这是因为对当前药物有抗药性的结核菌株的数量在増加。例如世界卫生组织(WHO)最近报道在美国的多重耐药性(MDR)结核患者的死亡率是大约70%。目前的治疗也是非常昂贵的需要3种药物的治疗方案(超过$500/月每名患者的成本)。因此在结核病控制中面临的主要问题是缺乏用于诊断基础设施和药物供应。病人未能完成治疗以及不适当的単一疗法导致了对每ー种可用的化疗耐药的结核分枝杆菌菌株的出现和分布(Bloom B R和Murray C J L, Science (1992) 257,1055-1064)。这样的生物体将不会局限于第三世界或发达国家的贫穷和贫困地区。最近单克隆多重耐药性结核分枝杆菌(“W”菌株)在整个美国和欧洲大陆传播的文献资料强调了我们全球社会的透过空气传染的病原体的危险(Bifani P J, et al.，JAMA (1996) 275，452-457)。因此，存在对用于人类和非人类的抗分枝杆菌药物的需要，所述药物对人类和非人类分枝杆菌有效。发明概述本发明一般地提供用于治疗结核病的化合物。在一个实施方案中，本发明提供治疗结核病的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的 盐的步骤。
权利要求
1.式II的化合物
2.权利要求I的化合物，其中 环D为苯基，吡啶基，哌啶基，哌嗪基，呋喃基，吡咯烷基，噻吩基，1,4- ニ氮杂环庚烷，1,2,3,4-四氢吡啶基，氮杂环庚烷基，吗啉基，噻唑基，1，2，3，4_四氢异喹啉基，1，2，3，4-四氢喹啉基，2，3- ニ氢-IH-异吲哚基，IH-吲哚基，2，3- ニ氢-IH-吲哚基，异喹啉基，喹啉基，或萘基环。
3.权利要求I的化合物，其中 环D为吡啶基，哌啶基，哌嗪基，呋喃基，吡咯烷基，噻吩基，1,4- ニ氮杂环庚烷，1,2,3,4-四氢吡啶基，氮杂环庚烷基，吗啉基，噻唑基，1，2，3，4-四氢异喹啉基，1，2，3，4-四氢喹啉基，2，3- ニ氢-IH-异吲哚基，IH-吲哚基，2，3- ニ氢-IH-吲哚基，异喹啉基，喹啉基，或萘基环。
4.权利要求I的化合物，其中 环D为5-7元单环，所述环选自杂芳基，杂环基或碳环基，所述杂芳基或杂环基环具有1-4个选自氮，氧或硫的环杂原子，其中环D在任意可取代的环碳上独立地被氧代或-R5取代，并且在任意可取代的环氮上独立地被-R4取代。
5.权利要求I的化合物，其中环D为吡啶基，哌啶基，哌嗪基，呋喃基，噻唑基，吡咯烷基，噻吩基，I，4-ニ氮杂环庚烷或1，2，3，4_四氢吡啶基。
6.权利要求I的化合物，其中环D为5-7元单环杂芳基环。
7.权利要求I的化合物，其中环D为吡啶基，噻吩基，噻唑基或呋喃基。
8.权利要求I的化合物，其中环D为噻吩基或噻唑基。
9.权利要求I的化合物，其中环D为噻吩基。
10.权利要求I的化合物，其中环D被-(。卜6脂族基团L-R8SO2N(R1)V-R8SO2N(R1)2NR,-R8SO2OR, -R8SO2R, -R8SOR, -R8NR2, -C (0) R, -C (R) 2_0H，-C (OH) (C1^6 脂族基团)C (0) 2R, -C (=0) R8N (R)2,- ((V3 脂族基团)-O-C (0) R，-NO2, -R8C (0) 2R，-C (NH) (NH2)，-R3, -C ( = 0) C ( = 0)R4R和-C ( = 0) C ( = 0) OR取代，其中R8为键，-NR-或-(C卜6脂族基团)N(R) _。
11.权利要求I的化合物，其中a)环D 被-R8SO2N (R1)2, -C (0) R 或-C (R) 2_0H 取代；且b)R8为键。
12.权利要求I的化合物，其中a)环D 被-R8SO2N(R1)2 取代；且b)R8为键。
13.权利要求I的化合物，其中a)环D被-C(R)2-OH取代；且b)R8为键。
14.选自以下化合物的化合物或其药学上可接受的盐
15.权利要求14的组合物，所述组合物还包含第二种治疗剂。
16.治疗结核病的方法，所述方法包括 给予受试者治疗有效量的权利要求1，12和13任ー项的方法中的化合物或权利要求14和15任一项的组合物，其中所述化合物或组合物抑制PknB激酶活性。
17.权利要求16的方法，其中所述化合物抑制激酶底物被PknB激酶磷酸化。
18.在受试者中抑制激酶底物被PknB激酶磷酸化的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的权利要求1，12和13任ー项的化合物或权利要求14或15的组合物。
全文摘要
本发明涉及用作治疗结核病的抑制剂的化合物II。本发明还提供制备本发明的化合物的方法。
文档编号C07D487/04GK102656164SQ201080041955
公开日2012年9月5日 申请日期2010年8月13日 优先权日2009年8月14日
发明者B·汉泽卡, G·贝米斯, H·J·祖库拉, U·穆赫, 王天生 申请人:沃泰克斯药物股份有限公司