晶体pi3激酶抑制剂的制作方法
【专利摘要】本发明特别提供固态晶体水合物形式和固态晶体无水形式的6-(2-((4-氨基-3-(3-羟苯基)-1 H- 吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苄基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)- N , N -双(2-甲氧乙基)己-5-炔酰胺。本发明还提供用于吸入的包含所述固态晶体形式的干粉药物组合物。
【专利说明】晶休PI3激酶抑制剂 发明领域
[0001] 本发明提供抑制磷酸肌醇3-激酶（PI3激酶）的新型晶体形式的化合物，及其在 治疗，特别是在炎性疾病例如coro和哮喘的治疗中的用途。所述新型晶体形式适用于供吸 入的干粉制剂。
[0002] 发明背景 脂质激酶催化脂质的磷酸化作用，产生涉及广范围生理过程包括细胞迁移和粘附的调 节的种类。PI3-激酶为膜相关蛋白，属于催化本身与细胞膜缔合的脂质的磷酸化的酶种 类。PI3-激酶S同工酶（PI3激酶S)是负责产生介导细胞信号传导并且已经牵涉在炎 症、生长因子信号传导、恶性转化和免疫中的各种3'-磷酸化磷酸肌醇的I型PI3激酶 的四个亚型之一[见 Rameh, L. E?和 Cantley, L. C?的综述，J ^6?.，1999， 8347-8350] 〇
[0003] PI3激酶涉及控制炎症已经在数个使用pan-PI3激酶抑制剂，例如LY-294002和渥 曼青霉素的模型中得到证实[Ito, K.攀，2007，321:1-8]。 最近已经使用选择性PI3激酶抑制剂或在缺乏特定酶亚型的基因敲除小鼠中进行研究。这 些研究已经证明了 PI3激酶控制的途径在炎症中的作用。发现PI3激酶S选择性抑制 剂IC-87114抑制气道高反应性、IgE释放、促炎细胞因子表达、炎性细胞累积在肺部和卵 白蛋白-致敏的卵白蛋白-攻击小鼠的血管通透性[Lee, K. S.攀，J J遞w/?o7.，2006，118:403-409 和 Lee, K. S?攀，2006，20:455-65]。此 夕卜，IC-87114降低经TNFa刺激的嗜中性粒细胞在小鼠肺部的累积和嗜中性粒细胞功能 [Sadhu，C?攀，Tfes. Cb遞?"/--，2003，308:764-9]。PI3 激酶 3 亚 型被胰岛素和其它生长因子以及G-蛋白偶联蛋白信号传导和炎症细胞因子活化。最近报 道当通过雾化给予时，PI3激酶S / Y双抑制剂TG100-115在鼠科模型中抑制肺嗜酸粒细 胞增多和白细胞介素-13以及粘蛋白累积和气道高反应性。同一作者还报道该化合物能够 抑制由LPS或吸烟引发的肺嗜中性粒细胞增多症[Doukas, J.攀， , 2009, 328:758-765]。
[0004] 由于PI3激酶S亚型也可由氧化应激活化，其作为用于牵涉高水平氧化应激的那 些疾病的治疗性干预的靶点而可能相关。PI3激酶信号转导途径的下游介质包括Akt (丝 氨酸/苏氨酸蛋白激酶）和雷帕霉素的哺乳动物靶点，酶mTOR。最近的工作已经显示PI3 激酶S的活化（导致Akt的磷酸化）能够在其它皮质类固醇敏感细胞中诱发皮质类固醇 抵抗状态[1'0，￥.攀,办?.7；处5^>.0女.仏作#￡^，2010，182:897-904]。这些观 察已经产生以下假设：该信号传导级联可为造成患有C0PD的病人以及吸烟的哮喘患者肺 部所观察到的皮质类固醇-不敏感炎症的机制，并借此使其肺部经受增加的氧化应激。实 际上，茶碱，一种在CCPD和哮喘二者的治疗中使用的化合物，已经显示通过涉及与PI3激酶 s所控制途径的相互作用的机制逆转类固醇不敏感性[To, Y.攀，办?. 7； Tfespir. Crit Care ifetZ, 2010，182:897-904]。
[0005] 国际专利申请W02011/048111公开了其为PI3激酶特别是PI3激酶S的抑制剂 的许多化合物，包括在其中作为实施例83公开的游离碱形式的6-(2-((4-氨基-3-(3-羟 苯基）-1"-吡唑并[3,4-(1]嘧啶-1-基）甲基）-3-(2-氯苄基）-4-氧代-3,4-二氢喹唑 啉-5-基）-#，#-双（2-甲氧乙基）己-5-炔酰胺。该化合物也公开于W02012/052753中。
【权利要求】
1. 一种式（I)化合物，
其为固态晶体无水形式的6-(2-((4-氨基-3-(3-羟苯基）-1//-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶-1-基）甲基）-3_ (2-氯苄基）-4-氧代-3, 4-二氢喹唑啉-5-基）-#，#-双（2-甲氧乙 基）己-5-炔酰胺。
2. -种式（I)化合物，
其为固态晶体水合物形式的6-(2-((4-氨基-3-(3-羟苯基）-L7-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶-1-基）甲基）-3_ (2-氯苄基）-4-氧代-3, 4-二氢喹唑啉-5-基）-#，#-双（2-甲氧乙 基）己-5-炔酰胺。
3. 权利要求1的化合物，其中式（I)化合物为固态晶体形式，其具有大体上如图2所 示的X-射线粉末衍射图。
4. 权利要求1的化合物，其中式（I)化合物为固态晶体形式，其具有包含选自（土 0. 2) 17. 6、18. 4、22. 5和24. 2度2-Θ的1、2、3或4个峰的X-射线粉末衍射图。
5. 权利要求2的化合物，其中式（I)化合物为固态晶体形式，其具有大体上如图1所 示的X-射线粉末衍射图。
6. 权利要求2的化合物，其中式（I)化合物为固态晶体形式，其具有包含选自（土 〇.2)9.6、13.3、13.9、17.〇、18.9、2〇.3和23.1度2-0的1、2、3、4、5、6或7个峰的父-射线 粉末衍射图。
7. 用作药物的权利要求1-6中任一项的化合物。
8. 包含权利要求1-7中任一项的化合物与一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体 混合的药物组合物。
9. 权利要求8的药物组合物，包含乳糖（例如α -乳糖一水合物）作为稀释剂或载体。
10. 权利要求8或9的药物组合物，包含选自硬脂酸金属盐和硬脂酰延胡索酸金属盐 的稳定剂。
11. 权利要求10的药物组合物，其中所述稳定剂为硬脂酸金属盐例如硬脂酸镁。
12. 权利要求8-11中任一项的药物组合物，包含微粉化形式的式（I)化合物。
13. 权利要求1-7中任一项的化合物或权利要求8-12中任一项的药物制剂，用于治疗 或预防选自以下的病况： COPD (包括慢性支气管炎和肺气肿）、哮喘包括小儿哮喘、囊性纤维化、结节病、特发性 肺纤维化、恶病质和生长抑制以及肺肿瘤包括非小细胞肺癌的转移。
14. 权利要求1-7中任一项的化合物或权利要求8-12中任一项的药物制剂在制备用 于治疗或预防选自以下的病况的药物中的用途： COPD (包括慢性支气管炎和肺气肿）、哮喘包括小儿哮喘、囊性纤维化、结节病、特发性 肺纤维化、恶病质和生长抑制以及肺肿瘤包括非小细胞肺癌的转移。
15. 治疗选自以下的病况的方法： COPD (包括慢性支气管炎和肺气肿）、哮喘包括小儿哮喘、囊性纤维化、结节病、特发性 肺纤维化、恶病质和生长抑制以及肺肿瘤包括非小细胞肺癌的转移，所述方法包括给予受 试者有效量的权利要求1-7中任一项的化合物或权利要求8-12中任一项的药物制剂。
16. 用于制备权利要求1、3或4中任一项的固态晶体无水形式的式（I)化合物的方 法，包括从无水1-丙醇中结晶出式（I)化合物的步骤。
17. 权利要求16的方法，其中所述结晶步骤包括从升高的温度冷却。
18. 用于制备权利要求2、5或6中任一项的固态晶体水合物形式的式（I)化合物的方 法，包括从二氯甲烷任选与甲醇的混合物中结晶出式（I)化合物的步骤。
19. 一种吸入装置，包含一个或多个剂量的权利要求8-12中任一项的药物制剂。
【文档编号】C07D487/04GK104302650SQ201380013851
【公开日】2015年1月21日 申请日期:2013年3月13日 优先权日:2012年3月13日
【发明者】R.L.M.布勒克斯, W.F.M.菲利尔斯, P.H.J.尼斯特, A.H.科普曼斯, F.M.C.范侯特, C.利斯 申请人:瑞斯比维特有限公司