Hcv蛋白酶抑制剂和其用图
【专利说明】
[0001] 本申请是申请日为2008年12月19日、申请号为200880127242.X、发明名称为 "HCV蛋白酶抑制剂和其用途"的发明专利申请的分案申请。
[0002] 相关申请案夺叉参考
[0003] 本发明主张2007年12月21日申请的美国临时申请案第61/016, 110号、2007年 12月23日申请的美国临时申请案第61/016, 473号、2008年6月23日申请的美国临时申 请案第61/075, 001号和2008年9月19日申请的美国临时申请案第61/098, 675号的优先 权，每一所述案件的全文均以引用方式并入本文中。
技术领域
[0004] 本发明涉及可用作HCV蛋白酶的抑制剂的化合物。本发明还提供包含本发明化合 物的医药上可接受的组合物以及使用所述组合物治疗各种病症的方法。
【背景技术】
[0005] 据估计，全世界超过1. 7亿人感染丙型肝炎病毒（HCV)。据估计全球人类血清 阳性率为3%，所以HCV是大多数非甲型肝炎、非乙型肝炎病例的重要原因（阿尔伯蒂 (Alberti，A.)等人，肝脏病学期刊（J.H印atology)^!.，（增刊 1) :17-24，1999)。尽管在一 些患者中急性肝炎的症状消退，但至少85 %的HCV感染变成慢性，且20 %的感染者发生肝 硬化。在硬化诊断后四年时存活率小于50%。慢性HCV感染还与肝细胞癌的发生率增加有 关。
[0006] HCV是正链RNA病毒，其基因组编码具有约3000个氨基酸的多蛋白。将此前体蛋 白处理成至少10种病毒结构和非结构蛋白：C、EUE2、p7、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和 NS5B(布拉特（Blight,K.J.)等人，抗病毒疗法（AntiviralTher. )2,增刊 3 :71-81，1998)。 HCV非结构（NS)蛋白是通过多蛋白的蛋白水解切割而获得，且推测可提供病毒复制的基本 催化结构（catalyticmachinery) 〇
[0007] NS3是约68Kda的蛋白质，且具有N末端丝氨酸蛋白酶结构域和C末端RNA依赖性 ATP酶结构域二者。已显示，NS4A蛋白质作为NS3的丝氨酸蛋白酶活性的辅因子。NS3起 蛋白水解酶的作用，其切割位点，释放HCV复制所需要的其它非结构蛋白，且是抗病毒化学 疗法的可行的治疗靶标。
[0008] 未得到HCV的疫苗，且已建立的干扰素治疗疗法仅在15-20%的患者中有 效（维兰德（Weiland, 0.)，欧洲微生物学会联合会微生物学评论（FEMSMicrobiol. Rev. )li: 279-88,1994)，且具有明显的副作用（(Walker,M.A.)等人，DDIl: 518-29,1999 ; 莫拉德普尔（Moradpour，D.)等人，欧洲胃肠病学与肝脏病学期刊（Eur.J.Gastroenterol. Ifepat〇nil:1199-1202，1999)。尽管当前的标准护理（聚乙二醇化干扰素a与利巴韦 林（ribavirin)的组合）更有效且似乎可减轻患有HCV相关硬化的患者的肝细胞癌（洪 (Hung,C.H.)等人，病毒性肝炎期刊（JViralHepatitis) 13 (6) : 409-414, 2006)，但还已显 示此治疗引起诸如甲状腺功能障碍等副作用（黄（Huang，J.F.)等人，病毒性肝炎期刊（J ViralHepatitis)13(6):396-401,2006)〇
[0009] 患有HCV感染的患者的预后较差和当前缺乏有效的被认可的治疗突出了对于新 颖HCVNS3蛋白酶抑制剂的强烈需要。
【发明内容】
[0010] 现已发现，本发明化合物和其医药上可接受的组合物可有效用作HCV蛋白酶的抑 制剂。所述化合物具有通式I:
[0011]
【主权项】
1. 一种式I化合物，
或其医药上可接受的盐，其中： R1和R独立地为氢或任选经取代的Cm脂肪族基团，或R1与R一起形成任选经取代 的3-7元碳环； 1^是-0H或-NHSO2R2; R2是-N(R) 2或选自以下的任选经取代的基团：C3_7环烷基、桥接二环基团、6-10元芳基、 具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基、或具有1-2个独立地选自氮、 氧或硫的杂原子的4-7元杂环基； 各R独立地为氢、任选经取代的(V6脂肪族基团，或： 同一氮原子上的两个R连同所述氮一起形成具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原 子的4-7元杂环； R3是-L_Y，其中： L是共价键或二价(V8饱和或不饱和的直链或分支链烃链，其中L的一个、两个或三 个亚甲基单元任选地且独立地由亚环丙基、-NR-、-N(R)C(0)-、-C(0)N(R)-、-N(R)S02-、-S 02N(R)_、_0_、_C(0)_、_OC(0)_、_C(0) 0_、_S_、_SO_、_S02_、_C( =S)_、_C( =NR)_、_N= N-或-C( =N2)_ 替换； Y是氢、任选地经侧氧基、卤素或CN取代的Cm脂肪族基团、或具有0-3个独立地选自 氮、氧或硫的杂原子的3-10元单环状或二环状饱和环、部分不饱和环或芳环，且其中所述 环经1-4个独立地选自-Q-Z、侧氧基、N02、卤素、CN或(V6脂肪族基团的基团取代，其中： Q是共价键或二价Ck饱和或不饱和的直链或分支链烃链，其中Q的一个或两个亚甲基 单元任选地且独立地由-NR-、-S-、-0-、-C(0)-、-S0-或-S02-替换；且 Z是氢或任选地经侧氧基、卤素或CN取代的(^_6脂肪族基团； 或R3和R1连同其插入的原子一起形成任选经取代的饱和或不饱和的具有2-6个独立 地选自氮、氧或硫的杂原子的12-18元环，其中由此形成的所述环包含-L-Y;或 R3和由R1和R1'形成的环连同其插入的原子一起形成任选经取代的饱和或不饱和的具 有2-6个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的12-18元环，其中由此形成的所述环包含弹头基 团（warheadgroup)； R4是H、-NHC(0)R5、-NHC(0)0R6、
或天然或非天然氨基酸侧链基 团； 各R5独立地为-N(R) 2或选自以下的任选经取代的基团：Ch脂肪族基团、桥接二环基 团、6-10元芳基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基、或具有1-2 个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环基； R6是选自以下的任选经取代的基团：1_6脂肪族基团、桥接二环基团、6-10元芳基、具有 1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基、或具有1-2个独立地选自氮、氧或 硫的杂原子的4-7元杂环基；且 R7是选自以下的任选经取代的基团：1_6脂肪族基团、桥接二环基团、6-10元芳基、具有 1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基、或具有1-2个独立地选自氮、氧或 硫的杂原子的4-7元杂环基；且 1^是
或#和Rz连同其插入的原子一起形成任选经取代的饱和或 不饱和的具有2-6个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的16-22元环； 每次出现的Ry独立地选自卤素、-OR°、-〇队-勵2、4〇〇2或任选经取代的(：1_ 4脂肪族基 团；且 m是0至4的整数，包括0和4 ;s是0至4的整数，包括0和4 ; t是0至4的整数，包括0和4 ; 其中s与t的和不是零。
【专利摘要】本发明提供HCV蛋白酶抑制剂和其用途。所述抑制剂具有式I结构，且具有抑制HCV蛋白酶的作用.
【IPC分类】C07D498-22, C07D403-12, C07D487-04, C07D498-18, C07D403-14
【公开号】CN104557880
【申请号】CN201410718581
【发明人】牛德强, 拉塞尔·彼得, 尤斯温德·辛格, 阿瑟·F·克卢格, 乔立新
【申请人】阿维拉制药公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2008年12月19日
【公告号】CA2710144A1, CN101951769A, CN101951769B, EP2237666A1, EP2237666A4, US8778877, US20090176858, US20140323465, WO2009082701A1, WO2009082701A8