喹唑啉类化合物、其制备方法及应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化工领域，具体涉及一类新的具有抗肿瘤活性的喹唑啉类衍生物 及其制备方法，所述喹唑啉衍生物具有有效的蛋白酪氨酸激酶抑制作用，具有制备用于治 疗或辅助治疗哺乳动物（包括人）的由受体酪氨酸激酶介导的肿瘤或受体酪氨酸激酶驱动 的肿瘤细胞的增殖和迁移的药物方面的用途。
【背景技术】
[0002] WHO发布的全球癌症报告（2014)中指出，2012年全球死于癌症的人数达820万。 由于生存环境和生活习性的改变，在不良环境和一些不利因素的作用下，肿瘤的发病率和 死亡率呈上升趋势。据WHO的报告预测，全球癌症新增病例将由2012年的1400万人，逐年 递增至2025年的1900万人，到2035年将达到2400万人。
[0003] 以往对肿瘤的治疗是通过发现肿瘤并破坏来实现的，现在随着对细胞信号传导途 径研究的不断深入，人们对肿瘤细胞内部的癌基因及抗癌基因的作用了解的越来越深入， 针对肿瘤的特异性分子靶点设计新的抗肿瘤药物越来越受到关注，成为研究的热点领域， 而靶向抗肿瘤药物作为一种新的治疗方法也已经应用于临床，并在短短几年内得到了显著 的进展。现在已知，蛋白酪氨酸激酶（Protein tyrosine kinases, PTK)信号通路与肿瘤 细胞的增殖、分化、迁移和凋亡有密切关系（Li Sun，et al.，Drug Discov Today，2000, 5， 344-353)，利用蛋白酪氨酸激酶抑制剂干扰或阻断蛋白酪氨酸激酶通路可以用于肿瘤治疗 (Fabbro D·，et al·，Curr Opin Pharmacol，2002,2,374_381);例如胆管、骨、膀胱;、脑 / 中枢神经系统、乳房、结直肠、胃、头和颈、肝、肺、神经元、食道、卵巢、胰腺、前列腺、肾脏、皮 肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴等的癌症；也可用于治疗白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤等。
[0004] 近年来，人们致力于抑制细胞信号转导途径以开发新型靶点抗肿瘤药物。信号转 导抑制剂下调肿瘤的生存和增殖信号，促进细胞凋亡，而不是通过细胞毒作用，因此选择性 较高、毒副作用较小。目前已有十几种信号转导抑制剂应用于肿瘤的临床治疗，主要为蛋 白酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物，其中4-(取代苯氨基）喹唑啉结构类型的化合物开发 的比较成熟，如针对EGFR酪氨酸激酶靶点的小分子抑制剂吉非替尼、埃罗替尼和拉帕替尼 等。
[0005] 此外，专利申请 TO96 / 33977、TO97 / 30035、TO98 / 13354、TOOO / 55141、 W002 / 41882、W003 / 82290和EP837063等公开了在4-位上携带苯氨基取代和在6-和/ 或7-位上携带取代基的某些喹唑啉衍生物，它们具有受体酪氨酸激酶活性。
[0006] 然而随着激酶变异以及肿瘤耐药性的出现，第二代针对EGFR家族靶点的不可逆 抑制剂应运而生。不可逆抑制剂有许多优点，如与ATP结合位点共价键结合，因此结合牢 固，不需要维持较高的细胞内药物浓度，可以降低用药量，延长给药时间，降低耐药性等。目 前已经上市或处于临床研究的不可逆抑制剂有BIBW-2992、HKI-272、Dacomotinib等。尽管 第二代抑制剂在临床前显示出对T-790M突变耐药肿瘤良好的抑制效果，但临床并没有观 察到突出的治疗作用。第三代不可逆抑制剂如C0-1686、AZD-9291等虽然显示出对T-790M 突变肿瘤较佳的效果，初期临床显示对突变激活肿瘤一定的治疗效果，但考虑到T-790M突 变肿瘤生长、侵袭依然需要EGFR信号转导，故这类抑制剂很难真正起效，延长病人总生存 期。
[0007] 小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂作为新的靶向抗肿瘤药物，为肿瘤的治疗和预防打 开了一扇新窗口，而且其副作用轻微，有良好的耐受性。虽然目前已有10多个小分子蛋白 酪氨酸激酶抑制剂为临床肿瘤治疗作出了很大贡献，但仍然需要发现一些较之现有的蛋白 酪氨酸激酶抑制剂具有更好的体内活性和/或改良的药理学特性的另外的化合物，或者发 现一些强大的或针对变异激酶仍然有效的抑制剂如不可逆抑制剂等。因此开发新的改进的 或更高效的蛋白酪氨酸激酶抑制剂，更深入地了解该类药物与已知靶蛋白之间的关系以及 其发挥抗肿瘤作用的机理对肿瘤临床治疗具有重要的意义。
【发明内容】
[0008] 本发明入通过深入研究令人意外地发现，具有式I结构的喹唑啉类化合物具有有 效的蛋白酪氨酸激酶抑制作用，且体内外研究显示，本发明化合物对T-790突变耐药肿瘤 (H1975)具有显著的抑制作用。本发明基于此发现而得以完成。
[0009] 本发明的一个方面涉及式I所示的化合物或其药学上可接受的盐；
[0010]
[0011] 其中，
[0012] R1, R2独立地选自氧、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基；
[0013] R3选自烷基、卤代烷基、环烷基和卤代环烷基；
[0014] R4选自卤代烷基、四氢呋喃-3-基、（S)-四氢呋喃-3-基和（R)-四氢呋喃-3-基。
[0015] 根据本发明任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其满足如下的1)至 5)项中的任意一项或者多项：
[0016] 1)所述炔基为C2-Cltl炔基、C2-C 6炔基或C2-C4炔基；
[0017] 2)所述烷基为C1-Cltl烷基、C1-C 6烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基或C 3-C6烷基；
[0018] 3)所述卤代烷基为C1-Cltl卤代烷基、C1-C 6卤代烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C3卤代烷 基或C 3-C6卤代烷基；
[0019] 4)所述环烷基为C3-C6环烷基或C3-C 4环烷基；
[0020] 5)所述卤代环烷基为C3-C6卤代环烷基或C3-C4卤代环烷基。
[0021] 根据本发明任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，
[0022] 其中，
[0023] R1，R2独立地选自氢、卤素 、C2-C4炔基；
[0024] R3选自C3-C4直链或支链烷基、C3-C 4环烷基、C3-C4卤代环烷基；
[0025] R4选自C1-C3烷基、被一个或多个卤素取代的C1-C 3烷基、四氢呋喃-3-基、（S)-四 氢呋喃-3-基和（R)-四氢呋喃_3_基。
[0026] 根据本发明任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，
[0027] 其中，
[0028] R1, R2独立地选自氢、卤素、乙炔基和丙炔基；
[0029] R3选自正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、卤代环丙基和卤 代环丁基；
[0030] &选自甲基、乙基、正丙基或异丙基；被一个或多个卤素取代的甲基、乙基、正丙基 或异丙基；四氢呋喃-3-基、（S)-四氢呋喃-3-基和（R)-四氢呋喃-3-基。
[0031] 根据本发明任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其满足如下的 (1)-(5)项中的任意一项或者多项：
[0032] (1)所述卤素选自氟、氯和溴；
[0033] (2)所述卤代为被一个或多个相同或不同的卤素（例如2、3、4或5个或5个以上） 取代，并且所述卤素选自氟、氯和溴；
[0034] (3) R1, R2分别位于苯环上的间位和对位；
[0035] (4)当R1, R2中的一个为炔基时，另一个为氢；可选地，炔基位于苯环上的间位；
[0036] (5)所述药学上可接受的盐为式I化合物的盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸 盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐或其混合物。
[0037] 在本发明的一个实施方案中，R1, R2均选自卤素。
[0038] 在本发明的一个实施方案中，当R1, R2中的一个为炔基时，另一个为氢，并且炔基 位于苯环的间位，优选位于苯环的3'位。
[0039] 在本发明的一个实施方案中，当R1, R2中的一个为炔基，R3为C3-C6环烷基（例如 环丙基或环丁基）或C 3-C6卤代环烷基（例如卤代环丙基或卤代环丁基）。
[0040] 在一个实施方案中，本发明提供所述式I的化合物，其中所述的烷基选自甲基、乙 基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。在另一个实施方案中，其中所述 的烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。在另一个实施方案中，其 中所述的烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基和正丁基。
[0041] 在另一个实施方案中，本发明提供所述式I的化合物的药学上可接受的盐，其选 自盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐和苹果酸盐，或者这些盐的 溶剂合物例如水合物。
[0042] 本发明式I化合物还包括其异构体、消旋体、对映体、非对映体、对映体富集物、溶 剂合物和酯，本发明式I化合物以及它的异构体、消旋体、对映体、非对映体、对映体富集 物、溶剂合物和酯还可以形成溶剂合物，例如水合物、醇合物等。上述化合物还可以是前药 或可在体内代谢变化后释放出所述活性成分的形式。选择和制备适当的前药衍生物是本领 域技术人员公知技术。一般来说，对于本发明的目的，与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等 的溶剂合物形式与非溶剂合物形式相当。
[0043] 根据本发明任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述式I化合 物选自如下化合物：
[0044] 表1 :本发明的部分化合物
[0045]
[0046]
[0047]
[0048]
[0049] 本发明的另一方面涉及一种制备本发明中任一项所述的式I化合物的方法，其包 括下述步骤：
[0050] (1)由6-硝基-7-氟-4-羟基喹唑啉合成相应的中间体II ;
[0052] (2)中间体II在适宜碱存在下，反应生成中间体III ;中间体III与适宜的还原剂 反应得中间体IV ;
[0054] (3)中间体IV与相应的4-溴巴豆酰氯反应生成化合物V，再与相应胺反应生成式 I化合物；
[0056] 其中，中间体IV也可以通过以下步骤制备：
[0057] (A)由6-硝基-7-氟-4-羟基喹唑啉在适宜的碱存在下合成相应的中间体II ;
[0058]
[0059] (B)中间体II经氯代后再与相应胺反应生成中间体III ;
[0061] (C)中间体III与适宜的还原剂反应得中间体IV ;
[0062]
[0063] 其中Rp R2、R3、R4具有上面任一项中所述的含义。
[0064] 在本发明的一个具体的实施方案中，所述的卤化剂为选自氯化亚砜、三氯化磷、五 氯化磷和草酰氯中的一种或多种,优选为氯化亚砜；
[0065] 在本发明的另一个具体的实施方案中，所述的适宜的碱为选自氢化钠、氢化钾、氢 化钙、叔丁醇钾中的一种或多种，优选为氢化钠或叔丁醇钾；
[0066] 在本发明的另一个具体的实施方案中，所述的还原剂为硝基还原常用的还原剂， 选自SnCl 2浓盐酸、Zn粉醋酸、Fe粉氯化铵、Fe粉醋酸和Pd-C催化加氢中的一种或多种， 优选为Zn粉醋酸、Fe粉氯化铵。
[0067] 本发明中，起始原料R4OH中的三氟乙醇可以从天津希恩思生化科技有限公司购 买，（S)-3-羟基四氢呋喃可以从上海瀚鸿化工科技有限公司购买得到；(R)-3-羟基四氢呋 喃可以购买得到，如常州安轩化工有限公司。
[0068] 本发明中，起始原料R3NH2可以根据常规方法制备得到，或市场购买得到如环丙 胺、异丙胺购买自天津希恩思生化科技有限公司，3,3_二氟环丁胺购自阿法埃莎（天津）化 学有限公司。
[0069] 本发明中，4-溴巴豆酰氯可以通过4-溴巴豆酸与草酰氯制备得到；草酰氯是本 领域常规试剂，4-溴巴豆酸可以通过市场购买得到，如北京东华力拓科技发展有限公司； 3_氯-4-氟苯胺可以市场购买得到，如上海亿欣生物科技有限公司；4-羟基-7-氟-6-硝 基喹唑啉可以从南京奇可医药化工有限公司购买得到。
[0070] 对于本发明的式I化合物的