制备方法，在必要情况下，在式I化合物制备过程中， 为防止有些基团（如氨基、羟基等）发生不希望的反应，需要对这些基团予以保护，同时，在 适当的时候予以去除保护基。这些实例不胜枚举，没有具体提及的保护基的使用和脱保护 的方法也属于本发明的范围之内。
[0071] 在本发明合成式I化合物的方法中，反应所用的各种原材料是本领域技术人员根 据已有知识可以制备得到的，或者是可以通过文献公知的方法制得的，或者是可以通过商 业购得的。以上反应方案中所用的中间体、原材料、试剂、反应条件等均可以根据本领域技 术人员已有知识可以作适当改变的。或者，本领域技术人员也可以根据本发明的制备方法 方法合成本发明未具体列举的其它式I化合物。
[0072] 本发明的再一方面涉及一种药物组合物，其包含本发明中任一项所述的式I化合 物或其药学上可接受的盐，以及任选的药学上可接受的辅料。
[0073] 在一个实施方案中，本发明式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物可以 与一种或多种用于可用于治疗和/或预防哺乳动物（包括人）的与受体酪氨酸激酶相关 的疾病或病症的其它的活性药物成分联合使用，只要它们的联合使用不产生其他的不利作 用，例如毒性增强。在另一个实施方案中，本发明所述的式I化合物作为抗癌药物与一种或 多种其他抗肿瘤药物联合使用。在另一个实施方案中，所述联合使用可以通过将本发明所 述式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物与其它活性药物成分或其他抗肿瘤药 物同时、顺序或隔开给药来实现。
[0074] 本领域技术人员可以使用已知的药物载体，将本发明的化合物制备成适合的药物 组合物。所述药物组合物可特别专门配制成以固体或液体形式供口服给药、供胃肠外注射 或供直肠给药。
[0075] 所述的药物组合物可配制成许多剂型，便于给药，例如，口服制剂（如片剂、胶囊 剂、溶液或混悬液）；可注射的制剂（如可注射的溶液或混悬液，或者是可注射的干燥粉末， 在注射前加入注射水可立即使用）。
[0076] 本发明的再一方面涉及本发明中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的 盐或者本发明的药物组合物在制备抑制蛋白酪氨酸激酶的药物或试剂（例如蛋白酪氨酸 激酶抑制剂）中的用途；具体地，所述抑制为可逆抑制或者不可逆抑制；具体地，所述蛋白 酪氨酸激酶为受体酪氨酸激酶；更具体地，为EGFR酪氨酸激酶和/或Her2酪氨酸激酶。
[0077] 本发明的再一方面涉及本发明中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的 盐或者本发明的药物组合物在制备预防和/或治疗和/或辅助治疗受体酪氨酸激酶介导 的肿瘤的药物中的用途；具体地，所述肿瘤为白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤，或者如下部位 的癌症：胆管、骨、膀胱、脑/中枢神经系统、乳房、结直肠、胃、头和颈、肝、肺、神经元、食道、 卵巢、胰腺、前列腺、肾脏、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫或外阴。
[0078] 本发明的再一方面涉及本发明中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的 盐或者本发明的药物组合物在制备抑制受体酪氨酸激酶介导的肿瘤细胞的药物或者试剂 中的用途；具体地，所述肿瘤细胞为白血病细胞、多发性骨髓瘤细胞、淋巴瘤细胞，或者如下 部位的癌症的细胞：胆管、骨、膀胱、脑/中枢神经系统、乳房、结直肠、胃、头和颈、肝、肺、神 经元、食道、卵巢、胰腺、前列腺、肾脏、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫或外阴。在本发明的一个实 施方案中，所述抑制肿瘤细胞是指抑制肿瘤细胞的增殖和/或迁移。
[0079] 本发明的再一方面涉及一种在体内或体外抑制蛋白酪氨酸激酶的方法，包括使用 有效量的本发明中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐或者本发明的药物组 合物的步骤；具体地，所述抑制为可逆抑制或者不可逆抑制；具体地，所述蛋白酪氨酸激酶 为受体酪氨酸激酶；更具体地，为EGFR酪氨酸激酶和/或Her2酪氨酸激酶。
[0080] 在本发明的一个实施方案中，所述在体外抑制蛋白酪氨酸激酶的方法是非治疗目 的的。
[0081] 本发明的再一方面涉及一种治疗和/或预防和/或辅助治疗受体酪氨酸激酶介 导的肿瘤的方法，包括使用有效量的本发明中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受 的盐或者本发明的药物组合物的步骤；具体地，所述肿瘤为白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤， 或者如下部位的癌症：胆管、骨、膀胱、脑/中枢神经系统、乳房、结直肠、胃、头和颈、肝、肺、 神经元、食道、卵巢、胰腺、前列腺、肾脏、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫或外阴。
[0082] 当用于上述治疗和/或预防时，治疗和/或预防有效量的本发明化合物可以以纯 形式应用，或者以药学上可接受的酯或前药形式（在存在这些形式的情况下）应用。或者， 所述化合物可以以含有该化合物与一种或多种药物可接受赋形剂的药物组合物给药。
[0083] 本发明化合物和组合物的日剂量可由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决 定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所 治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患 者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和 排泄率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域 公知的类似因素。例如，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求 的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。一般说来，本发明式I化合物用于哺乳 动物特别是人的剂量可以介于0. 001~1000 rng / kg体重/天，例如介于0. 01~IOOmg / kg体重/天，例如介于〇· 01~IOmg / kg体重/天。
[0084] 定义
[0085] 本发明中使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，但在本文 中有特别定义的，以本文中所定义的含义为准。
[0086] 在本发明的式I化合物中，其中喹唑啉环可按如下示例性的顺序编号：
[0087]
[0088] 术语"卤素"或"卤代"是指氟、氯、溴和碘。
[0089] 本发明中所采用的术语"烷基"具有本领域公知的一般含义，它们是直链或支链的 饱和烃基基团。例如，本发明中所述的"烷基"可以是C 1-Cltl烷基、C1-C6烷基或C1-C 4烷基。 其中，所述的C1-Cltl烷基、C1-C 6烷基或C1-C4烷基分别是指含有1至10个、1至6个和1至 4个（含端值）碳原子的烷基。本发明中所述的"烷基"包括但不限于甲基、乙基、丙基、异 丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。
[0090] 本发明中所采用的术语"烯基"具有本领域公知的一般含义，它们是直链或支链的 不饱和烃基基团，含有至少一个碳碳双键。本发明中所述的"烯基"可以是C 2-Cltl烯基、C2-C6 烯基或C2-C4烯基。其中，所述的C2-Cltl烯基、C 2-C6烯基或C2-C4烯基分别是指含有2至10 个、2至6个和2至4个（含端值）碳原子的烯基。本发明中所述的"烯基"包括但不限于 乙烯基、稀丙基、丙烯基和丁烯基。
[0091] 本发明中所采用的术语"炔基"具有本领域公知的一般含义，它们是直链或支链的 不饱和烃基基团，含有至少一个碳碳三键。本发明中所述的"炔基"可以是C 2-Cltl炔基、C2-C6 炔基或C2-C4炔基。其中，所述的C2-Cltl炔基、C 2-C6炔基或C2-C4炔基分别是指含有2至10 个、2至6个和2至4个（含端值）碳原子的炔基。本发明中所述的"炔基"包括但不限于 乙炔基、炔丙基、丙炔基和丁炔基。
[0092] 本发明中所采用的术语"药物组合物"意指包含指定量的各指定成分的产品，以及 直接或间接从指定量的各指定成分的组合产生的任何产品。
[0093] 本发明中所采用的术语"药学上可接受的盐"是指在可靠的医学判断范围内，适合 用于与人类和低等动物的组织接触而不出现过度的毒性、刺激、过敏反应等，且具有合理的 效果/风险比的盐。本发明化合物的药学上可接受的盐可以是所述式（I)的化合物与无机 酸或有机酸形成的药学上可接受的酸加成盐。代表性的酸加成盐包括但不限于乙酸盐、己 二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸 盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢 溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草 酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸 盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。可用来 形成药学上可接受的酸加成盐的酸实例包括无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及有机 酸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。同样，碱性含氮基团可用以下物质季铵化：低级烷基卤 化物如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、二 乙醋、-丁醋和-戊醋；长链卤化物如癸基、十-烷基、十四烷基和十八烷基的氣化物、漠化 物和碘化物；芳基烷基卤化物如苄基溴和苯乙基溴等。本发明化合物的药学上可接受的盐 还可以是所述式（I)的化合物与合适的碱反应形成的碱加成盐，所述的碱可以是例如药学 上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐，或者氨或有机伯胺、仲胺或叔胺。 可用于形成碱加成盐的其他代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。本 发明化合物的药学上可接受的盐可以通过使本发明化合物的游离碱官能度与合适的有机 酸反应，在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备或者单独制备。
[0094] 术语"有效量"是指可在受试者中实现治疗、预防、减轻和/或缓解本发明所述疾 病或病症的剂量。
[0095] 术语"受试者"可以指患者或者其它接受本发明组合物以治疗、预防、减轻和/或 缓解本发明所述疾病或病症的动物，特别是哺乳动物，例如人、狗、猴、牛、马等。
[0096] 如本文所述的，术语"疾病和/或病症"是指所述受试者的一种身体状态，该身体 状态与本发明所述疾病和/或病症有关。
[0097] 在本发明中，如果没有特别说明，所述酪氨酸激酶是指蛋白酪氨酸激酶；具体地， 为受体（型）酪氨酸激酶或非受体（型）酪氨酸激酶；更具体地，为EGFR酪氨酸激酶和/ 或Her2酪氨酸激酶。所述对蛋白酪氨酸激酶的抑制作用，具体地，例如为可逆抑制或不可 逆抑制；优选地，为不可逆抑制。
[0098] 本发明的有益效果
[0099] 本发明人通过试验意外地发现，本发明提供的式I所示的喹唑啉类化合物对EGFR 和Her2酪氨酸激酶都显示了抑制活性，同时，对EGFR和Her2酪氨酸激酶高表达的细胞株 有抑制作用。因此，可以预期本发明的化合物可用于治疗和/或预防EGFR和Her2受体酪 氨酸激酶单独或部分介导的疾病，主要通过抑制一种或多种EGFR家族蛋白酪氨酸激酶，并 通过抑制激酶的活性产生抗增殖、抗迁移、促凋亡作用。具体地说，本发明的化合物可通过 对EGFR和Her2酪氨酸激酶的抑制作用，用于预防和治疗一种或多种erbB受体酪氨酸激酶 敏感的肿瘤，尤其是EGFR或Her2高表达及EGF驱动的肿瘤。包括实体肿瘤如胆管、骨、膀 胱、脑/中枢神经系统、乳房、结直肠、胃、头和颈、肝、肺、神经元、食道、卵巢、胰腺、前列腺、 肾脏、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴的癌症，非实体肿瘤如白血病、多发性骨髓瘤或淋巴 瘤。
【具体实施方式】
[0100] 下面通过具体的制备实施例和生物学试验进一步说明本发明，但是，应当理解，这 些实施例和生物学实验仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应将其理解为用于以任何 形式限制本发明。
[0101] 虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发 明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，所用的 材料和操作方法是本领域公知的。
[0102] 在本文中，除非另外说明，其中：（i)温度以摄氏度（°C )表示，操作在室温环境下 进行；（ii)有机溶剂用无水硫酸钠干燥，溶剂的蒸发用旋转蒸发仪减压蒸发，浴温不高于 60°C 反应过程用薄层色谱（TLC)跟踪；（iv)终产物具有满意的质子核磁共振光谱 (1H-NMR)和质谱（MS)数据。
[0103] 实施例1 :(S, E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯