一种Bruton酪氨酸激酶抑制剂的制作方法_4

文档序号:9559512阅读:来源:国知局
4. 03 (m, 0. 5H), 3. 81-3. 76 (m, 0. 5H), 3. 43-3. 38 (m, 0. 5H), 3. 28-3. 21 (m, 0. 5H), 2. 97-2. 91 (m, 0. 5H), 2. 44-2. 26(m, 2H), 2. 05-2. 02(m, 1H), 1. 80-1. 71(m, 1H)。ESI-MS m/z:481. 2(M+H)+。
[0136] 实施例3
[0137] 制备化合物3 : (R)-5-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑[3, 4-d] 嘧啶-3-基)-2- (4-(三氟甲基)吡啶-2-基)异吲哚啉-1-酮
[0138]
[0139] 本发明化合物按实施例2的合成方法,用2-氨基-4-三氟甲基吡啶代替实施例2 中的2-氨基吡啶,得到化合物3。ESI-MS m/z: 549. 1 (M+H)+。
[0140] 实施例4
[0141] 制备化合物4 : (R)-5-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑[3, 4-d] 嘧啶-3-基)-2- (4-甲基吡啶-2-基)异吲哚啉-1-酮
[0143] 本发明化合物按实施例1的合成方法,用2-氨基-4-甲基吡啶代替实施例1中的 对甲氧基苯胺,得到化合物4。ESI-MS m/z:495. 6(M+H)+。
[0144] 实施例5
[0145] 制备化合物5 : (R)-5-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑[3, 4-d] 嘧啶-3-基)-2- (4-(吡咯-1-基)吡啶-2-基)异吲哚啉-1-酮

[0147] 本发明化合物按实施例1的合成方法,用2-氨基-4-(1-吡咯烷基)吡啶代替实 施例1中的对甲氧基苯胺,得到化合物5。ESI-MS m/z :550. 3 (M+H)+。
[0148] 实施例6
[0149] 制备化合物6 : (R)-5-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑[3, 4-d] 嘧啶-3-基)-2- (4-氰基吡啶-2-基)异吲哚啉-1-酮
[0150]
[0151] 本发明化合物按实施例2的合成方法,用2-氨基-4-氰基吡啶代替实施例2中的 2-氨基吡啶,得到化合物 6。ESI-MS m/z: 528. 2 (M+Na)+。
[0152] 实施例7
[0153] 制备化合物7 : (R)-5-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4_氨基-1H-吡唑[3, 4-d] 嘧啶-3-基)-2- (4-氟吡啶-2-基)异吲哚啉-1-酮
[0155] 本发明化合物按实施例2的合成方法,用2-氨基-4-氟吡啶代替实施例2中的 2-氨基吡啶,得到化合物7。ESI-MS m/z:499.3(M+H)+。
[0156] 实施例8
[0157] 制备化合物8 : (R)-5-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4_氨基-1H-吡唑[3, 4-d] 嘧啶-3-基)-2-苯基异吲哚啉-1-酮
[0159] 本发明化合物按实施例1的合成方法,用苯胺代替实施例1中的对甲氧基苯胺,得 到化合物 8。ESI-MS m/z: 502. 2 (M+Na)+。
[0160] 实施例9
[0161] 制备化合物9 : (R)-5-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4_氨基-1H-吡唑[3, 4-d] 嘧啶-3-基)-2-(对甲基苯基)异吲哚啉-1-酮
[0162]
[0163] 本发明化合物按实施例1的合成方法,用对甲基苯胺代替实施例1中的对甲氧基 苯胺,得到化合物 9。ESI-MS m/z: 494. 2 (M+H)+。
[0164] 实施例10
[0165] 制备化合物10 :(R)-5-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑[3, 4-d] 嘧啶-3-基)-2- (4-氟苯基)异吲哚啉-1-酮
[0167] 本发明化合物按实施例1的合成方法,用对氟苯胺代替实施例1中的对甲氧基苯 胺,得到化合物 10。ESI-MS m/z:498.0(M+H)+。
[0168] 实施例11
[0169] 制备化合物11 :(R)-5-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4_氨基-1H-吡唑[3, 4-d] 嘧啶-3-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)异吲哚啉-1-酮
[0171] 本发明化合物按实施例2的合成方法,用对三氟甲基苯胺代替实施例2中的2-氨 基吡啶,得到化合物 11。ESI-MS m/z:548.2(M+H)+。
[0172] 实施例12
[0173] 制备化合物12 : (R) -5- (1- (1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑[3, 4-d] 嘧啶-3-基)-2-(4-(二甲基氨基)苯基)异吲哚啉-1-酮
[0174]
[0175] 本发明化合物按实施例1的合成方法,用对三氟甲基苯胺代替实施例1中的对甲 氧基苯胺,得到化合物12。ESI-MS m/z:523. 3(M+H)+。
[0176] 实施例13
[0177] 制备化合物13 : (R) -5- (1- (1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑[3, 4-d] 嘧啶-3-基)-1-异吲哚啉-2-基)苄腈
[0179] 本发明化合物按实施例2的合成方法,用对氰基苯胺代替实施例2中的2-氨基吡 啶,得到化合物 13。ESI-MS m/z:505.0(M+H)+。
[0180] 实施例14
[0181] 制备化合物14 :(R)-5-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑[3, 4-d] 嘧啶-3-基)-1-异吲哚啉-2-基)苯甲酸
[0183] 本发明化合物按实施例2的合成方法,用对羧基苯胺代替实施例2中的2-氨基吡 啶,得到化合物 14。ESI-MS m/z:524.6(M+H)+。
[0184] 实施例15
[0185] 制备化合物15 :(R)-5-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑[3, 4-d] 嘧啶-3-基)-2- (4-(吡咯-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮
[0186]
[0187] 本发明化合物按实施例1的合成方法,用4-(1-吡咯烷基)苯胺代替实施例1中 的对甲氧基苯胺,得到化合物15。ESI-MS m/z:549. 3(M+H)+。
[0188] 实施例16
[0189] 制备化合物16 :(R)-5-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑[3, 4-d] 嘧啶-3-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)异吲哚啉-1-酮
[0191] 本发明化合物按实施例2的合成方法,用间三氟甲基苯胺代替实施例2中的2-氨 基吡啶,得到化合物 16。ESI-MS m/z:548.5(M+H)+。
[0192] 实施例17
[0193] 制备化合物17 :(R)-5-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4_氨基-1H-吡唑[3, 4-d] 嘧啶-3-基)-2-(2-甲氧基苯基)异吲哚啉-1-酮
[0195] 本发明化合物按实施例1的合成方法,用邻甲氧基苯胺代替实施例1中的对甲氧 基苯胺,得到化合物 17。ESI-MS m/z:510.3(M+H)+。
[0196] 实施例18
[0197] 制备化合物18 :(R)-5-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑[3, 4-d] 嘧啶-3-基)-2-环己基异吲哚啉-1-酮
[0198]
[0199] 本发明化合物按实施例1的合成方法,用环己基胺代替实施例1中的对甲氧基苯 胺,得到化合物 18。ESI-MS m/z:486.1(M+H)+。
[0200] 实施例19
[0201] 制备化合物19 :(R)-5-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑[3, 4-d] 嘧啶-3-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)异吲哚啉-1-酮
[0203] 本发明化合物按实施例1的合成方法,用4-氨基-1-甲基哌啶代替实施例1中的 对甲氧基苯胺,得到化合物19。ESI-MS m/z:501.3(M+H)+。
[0204] 实施例20
[0205] 制备化合物20 : (R) -5- (1- (1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑[3, 4-d] 嘧啶-3-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)异吲哚啉-1-酮
[0207] 本发明化合物按实施例1的合成方法,用4-氨基四氢吡喃代替实施例1中的对甲 氧基苯胺,得到化合物20。ESI-MS m/z:488. 1(M+H)+。
[0208] 实施例21
[0209] 制备化合物21 :(R)-5-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑[3, 4-d] 嘧啶-3-基)-2-环戊基异吲哚啉-1-酮
[0210]
[0211] 本发明化合物按实施例1的合成方法,用环戊胺代替实施例1中的对甲氧基苯胺, 得到化合物 21。ESI-MS m/z:472.5(M+H)+。
[0212] 实施例22
[0213] 制备化合物22 :(R)-5-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4_氨基-1H-吡唑[3, 4-d] 嘧啶-3-基)-2-环丁基异吲哚啉-1-酮
[0215] 本发明化合物按实施例1的合成方法,用环丙胺代替实施例1中的对甲氧基苯胺, 得到化合物 22。ESI-MS m/z:444.2(M+H)+。
[0216] 实施例23
[0217] 制备化合物23 : (R) -5- (1- (1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑[3, 4-d] 嘧啶-3-基)-2-甲基异吲哚啉-1-酮
[0219] 本发明化合物按实施例1的合成方法,用甲胺代替实施例1中的对甲氧基苯胺,得 到化合物 23。ESI-MS m/z:418.2(M+H)+。
[0220] 实施例24
[0221] 制备化合物24 :(R)-5-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4_氨基-1H-吡唑[3, 4-d] 嘧啶-3-基)-2-丙基异吲哚啉-1-酮
[0222]
[0223] 本发明化合物按实施例1的合成方法,用丙胺代替实施例1中的对甲氧基苯胺,得 到化合物 24。ESI-MS m/z:446.0(M+H)+。
[0224] 实施例25
[0225] 制备化合物25 : (R) -5- (1- (1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑[3, 4-d] 嘧啶-3-基)-2-异丙基异吲哚啉-1-酮
[0227] 本发明化合物按实施例1的合成方法,用异丙胺代替实施例1中的对甲氧基苯胺, 得到化合物 25。ESI-MS m/z:446.4(M+H)+。
[0228] 实施例26
[0229] 制备化合物26 : (R) -5- (1- (1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑[3, 4-d] 嘧啶-3-基)-2-(2-甲氧基乙基)异吲哚啉-1-酮
[0231] 本发明化合物按实施例1的合成方法,用2-甲氧基乙胺代替实施例1中的对甲氧 基苯胺,得到化合物 26。ESI-MS m/z:462. 6(M+H)+。
[0232] 实施例27
[0233] 制备化合物27 : (R) -5- (1- (1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑[3, 4-d] 嘧啶-3-基)-2-(环丙基甲基)异吲哚啉-1-酮
[0234]
[0235] 本发明化合物按实施例1的合成方法,用环丙基甲基胺代替实施例1中的对甲氧 基苯胺,得到化合物 27。ESI-MS m/z:458. 3(M+H)+。
[0236] 实施例28
[0237] 制备化合物28 : (R) -5- (1- (1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑[3, 4-d] 嘧啶-3-基)-2-苄基异吲哚啉-1-酮
[0239] 本发明化合物按实施例1的合成方法,用苄胺代替实施例1中的对甲氧基苯胺,得 到化合物 28。ESI-MS m/z:494.1(M+H)+。
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