式所示的合成路线进 行制备。
[0045]
[0046] 步骤a:化合物A与N-溴代丁二酰亚胺反应得到化合物B;
[0047] 步骤b:化合物B与叔丁基亚磺酰胺反应得到化合物C;
[0048] 步骤c:用硼氢化钠还原化合物C得到化合物D;
[0049]步骤d:化合物D与溴代炔反应得到化合物E;
[0050]步骤e:化合物E与三光气反应得到化合物F;
[0051 ]步骤f:化合物F与叠氮物反应得到G;
[0052] 步骤g:化合物G与3,5_二甲基异恶唑-4-硼酸频哪醇酯反应得到化合H;
[0053] 步骤h:化合物H与碘代烷反应得到通式(I)表示的化合物；
[0054] 其中，和η的定义如上所述。
[0055] 本发明的另一目的是提供通式（I)所示的三氮唑类化合物或其药学上可接受的盐 在制备治疗与Bromodomain结构域蛋白相关疾病的药物中的用途。
[0056] 通式（I)所示的化合物或其药学上可接受的盐可以有效结合具有Bromodomain结 构域的蛋白，从而调节下游的信号通路，发挥特定功能，可用于治疗与B r 〇 m 〇 d 〇 m a i η结构域 蛋白相关的多种疾病。如该类化合物可干扰具有Bromodomain结构域的BRD4与乙酰化蛋白 的结合，进而下调癌基因 C-MYC和其相关靶基因的转录，因此可以成为肿瘤的有效治疗药 物。
[0057] 因此，本发明的另一目的是提供通式（I)所示的化合物或其药学上可接受的盐在 制备治疗肿瘤的药物中的用途。所述肿瘤可为但不限于多发性骨髓瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、 食管癌、结肠癌、髓母细胞瘤、急性粒细胞白血病、慢性白血病、前列腺癌、肝细胞瘤、肾细胞 瘤、宫颈癌、皮肤癌、卵巢癌、结肠癌、神经胶质瘤、甲状腺癌或胰腺癌。
[0058] 本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的一种通式（I) 所示的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
[0059]本发明的又一目的是提供一种预防或治疗与Bromodomain结构域蛋白相关疾病的 方法，所述方法包括施用治疗有效量的通式（I)所示的类化合物或其药学上可接受的盐或 本发明的上述药物组合物给患者。
【具体实施方式】
[0060] 不需进一步详细说明，认为本领域熟练技术人员借助前面的描述，可以最大程度 的利用本发明。因此，下面提供的实施例仅仅是进一步阐明本发明而已，并不意味着以任何 方式限制本发明范围。
[0061] 原料可以从商业途径获得，或者通过本领域已知的方法制备，或根据本文所述方 法制备。
[0062] 化合物的结构通过核磁共振（IH-匪R)和/或质谱(MS)来确定。匪R测定是用ACF-300BRUK型核磁共振仪，测定溶剂为氘代氯仿(CDCl3)或氘代二甲亚砜(DMS0-D6)，TMS为内 标。MS的测定用HPllOO型质谱仪。柱层析采用200-300目硅胶(青岛海洋化工厂生产）。
[0063] 制备实施例：
[0064] 实施例1:
[0068]试剂与条件:a)N_溴代丁二酰亚胺，二氯甲烷，_10°C;b)叔丁基亚磺酰胺，钛酸四 乙酯，四氢呋喃乙腈，70°C;c)硼氢化钠，四氢呋喃，水，室温;d)3-溴丙炔，氢化钠，N，N-二甲 基甲酰胺，〇°C; e)三光气，四氢呋喃，室温;f)苯基叠氮，五水合硫酸铜，抗坏血酸钠，二氯甲 烷，甲醇，水，室温;g)3,5-二甲基异恶唑-4-硼酸频哪醇酯，[1，双(二苯基膦)二茂铁]二 氯化钯二氯甲烷络合物，碳酸钾，甲苯、甲醇，N，N-二甲基甲酰胺，氮气，80°C。
[0069] a)将2-氨基二苯甲酮(5g，25.35mmol)溶于60ml二氯甲烧中，在-10°C冷讲中搅拌 IOmin，分批加入N-溴代丁二酰亚胺(4.74g，26.62mmol)，继续在冷阱中反应2小时后，加入 30ml水，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗，收集有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸去有机溶 剂，残留物通过硅胶柱色谱层析纯化，使用石油醚/乙酸乙酯(V/V = 20/l-10/l)洗脱得到2-氨基-5-溴二苯甲酮6g，为黄色固体，收率85.71 % ,H MMR(300MHz，DMSO)S7.68-7.48(m， 5H)，7.42(dd，J = 8.9,2.4Hz，lH)，7.31(d，J = 2.4Hz，lH)，7.24(s，2H)，6.86(d，J = 8.9Hz， 1H).
[0070] b)将2-氨基-5-溴二苯甲酮（6g，21 .73mmo I)、叔丁基亚磺酰胺（10.53g， 86.91mmol)和钛酸四乙酯（19.83g，86.91)依次溶于50ml四氢呋喃，加热至70°C搅拌反应48 小时，加入30ml水和50ml乙酸乙酯，有固体析出，将反应液用硅藻土抽滤，收集滤液，用乙酸 乙酯萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸去有机溶剂，残留物通过硅胶柱色谱层析 纯化，使用石油醚/乙酸乙酯(V/V = 3/l-l/l)洗脱得到N-(2-氨基-5-溴二苯基)亚甲基叔丁 基亚磺酰胺7.7g，为黄色泡沫状固体，收率93.42%。
[0071] C)将N-(2-氨基-5-溴二苯基）亚甲基叔丁基亚磺酰胺（7.7g，20.3mmol)溶于49ml 四氢咲喃和Iml水中，室温下搅拌，分批加入硼氢化钠(3.07g，81.2mmol)，继续室温搅拌4小 时，加入30ml水，用乙酸乙酯萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸去有机溶剂，得到 N-(2-氨基-5-溴二苯基）甲基叔丁基亚磺酰胺7.6g，为白色固体，收率98.18% ,H匪R (300MHz，DMS0)S7.42-7 · 20(m，5H)，7.13-7.00(m，2H)，6.60(d，J = 8.5Hz，lH)，5.95(d，J = 5.9Hz，lH)，5.47(d，J = 6.0Hz，lH)，5.25(s，2H)，1.13(s，9H).
[0072] d)将N-( 2-氨基-5-溴二苯基）甲基叔丁基亚磺酰胺（2g，5.24mmol)和3-溴丙炔 (0.93g，7.87mmol)溶于IOml N，N--二甲基甲酰胺，在0°C冰浴中搅拌5min，分批加入60 % 氢化钠(0.63g，15.73mmo 1)，继续在0°C冰浴中搅拌1小时，加入30ml水，用乙酸乙酯萃取，收 集有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸去有机溶剂，残留物通过硅胶柱色谱层析纯化，使用石 油醚/乙酸乙酯(V/V = 6/l-5/l)洗脱得到N-(2-氨基-5-溴二苯基）甲基-N-丙炔基叔丁基亚 磺酰胺1.98，为黄色固体，收率86.38%。 1!1匪1?(30冊!^，0150)37.41-7.27(111，5!1)，7.15 (dd，J = 8.6,2.2Hz，2H)，6.62(d，J = 8.6Hz，lH)，5.82(s，lH)，5.31(s，2H)，4.07-3.97(m， lH)，3.42(d，J = 20.7Hz，lH)，3.26(d，J = 2.3Hz，lH)，1.03(d，J = 8.4Hz，9H).
[0073] e)将N-(2-氨基-5-溴二苯基）甲基-N-丙炔基叔丁基亚磺酰胺（I. Sg，4.29mmol)溶 于20ml四氢呋喃，室温搅拌，加入三光气（1.9 Ig，6.44mmol )，室温搅拌2小时，减压浓缩反应 液，有固体析出，加入20ml水，用饱和碳酸钠调pH至7，有大量固体析出，抽滤，干燥得到6-溴-4-苯基-3-丙炔基-3，4-二氢喹唑啉-2(IH)-酮1.25g，为浅黄色固体，收率85.35 %。1H NMR(300MHz，DMS0)S9.83(s，lH)，7.55-7.17(m，7H)，6.81(d，J=8.5Hz，lH)，5.81(s，lH)， 4.66(dd，J = 17.7,2.5Hz，lH)，3.41(dd，J = 17.7,2.3Hz，lH)，3.23(t，J = 2.4Hz，lH).
[0074] f)将6-溴-4-苯基-3-丙炔基-3，4-二氢喹唑啉-2 (1H)-酮(0.2g，0.58mmo I)和苯基 叠氮(0.1 g，0.87mmol)溶于3ml二氯甲烷、3ml甲醇和2ml水的混合液，室温搅拌，加入五水合 硫酸铜(0.01468,0.058臟〇1)，室温搅拌2011^11，加入抗坏血酸钠(0.0468,0.234臟〇1)，室温 搅拌2小时，减压浓缩反应液，有固体析出，加入IOml水，抽滤，用石油醚洗滤饼，干燥得到6-溴-4-苯基-3-( (1-苯基-1H-1，2，3-三氮唑）甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2(IH)-酮0.25g，为浅 黄色固体，收率92.65%。 1!1匪1?(30冊泡，0150)39.77(8，1!1)，8.68(8，1!1)，7.88((1，了 = 8.1Hz，2H)，7.58(t，J = 7.7Hz，2H)，7.47(t，J = 7.4Hz，lH)，7.41-7.25(m，7H)，6.80(d，J = 8.5Hz，lH)，5.70(s，lH)，5.22(d，J = 15.3Hz，lH)，3.89(d，J = 15.3Hz，lH).
[0075] g)将6-溴-4-苯基-3-( (I-苯基-1H-1，2，3-三氮唑）甲基）-3，4-二氢喹唑啉-2 (IH)-酮(0.24g，0.52mmol)、3,5_二甲基异恶唑-4-硼酸频哪醇酯(0.23g，l .(Mmmol)、[1， -双（二苯基膦）二茂铁]二氯