化钯二氯甲烷络合物（0.0388,0.052111111〇1)和碳酸钾 (0.144g，1.04mmol)溶于Iml N，N-二甲基甲酰胺、Iml甲醇和3ml甲苯的混合液，氮气保护， 加热至70°C搅拌反应24小时，加入IOml水和IOml乙酸乙酯，将溶液用硅藻土抽滤，收集滤 液，用乙酸乙酯萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸去有机溶剂，残留物通过硅胶柱 色谱层析纯化，使用石油醚/乙酸乙酯(V/V = 2/l-l/l)洗脱得到6-(3,5_二甲基异恶唑)-4_ 苯基-3-( (1-苯基-1H-1，2，3-三氮唑）甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2(IH)-酮0.13g，为白色固 体，收率52.32%。 1!1匪1?(3001抱，0150)39.76(8，1!〇,8.72(8，1!〇,7.88((1，了 = 7.5抱，2!〇， 7.58(s，2H)，7.42Ut，J=14.8,7.5Hz，5H)，7.29(d，J = 6.9Hz，lH)，7.19(s，lH)，7.13(d，J = 8.2Hz，lH)，6.92(d，J = 8.2Hz，lH)，5.77(s，lH)，5.27(d，J=15.4Hz，lH)，3.93(d，J = 15.4Hz，lH)，2.27(s，3H)，2.10(s，3H).
[0076] 按照与制备实施例1相同的方法制备下列化合物：
[0077]
[0080]合成路线为：
[0082] 试剂与条件:a)碘甲烷，氢化钠 ，N，N-二甲基甲酰胺，0°C。
[0083] a)将6_(3，5-二甲基异恶唑）-4-苯基-3-( (1-苯基-1H-1，2，3-三氮唑）甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1!〇-酮(0.128,0.25111111〇1)和碘甲烷(0.0718,0.5111111〇1)溶于2111111二甲基 甲酰胺中，在〇°C冰浴中搅拌5min，分批加入60 %氢化钠(0.03g，0.018mmo 1)，继续在冰浴中 反应2小时后，加入IOml水，有固体析出，抽滤，用石油醚洗滤饼，干燥得到6-(3，5-二甲基异 恶唑）-1_甲基-4-苯基-3-( (1-苯基-1H-1，2，3-三氮唑）甲基)-3，4_二氢喹唑啉-2(1H)_酮 〇.118，为白色固体，收率89.05%。 1!1匪1?(3001!^，0150)58.69(8，1!〇,7.86((1，1 = 7.9!^， 2H)，7 · 58(t，J = 7.7Hz，2H)，7.48(d，J = 7. IHz，1H)，7.43-7.23(m，7H)，7.08(d，J = 8.3Hz， 1H)，5.80(s，1H)，5.26(d，J=15.6Hz，lH)，4.08(d，J=15.3Hz，lH)，3.36(s，3H)，2.31(s， 3H)，2.14(s，3H).
[0084] 实施例14:
[0085]合成路线为：
[0087] 试剂与条件:a)叠氮乙酸乙酯，五水合硫酸铜，抗坏血酸钠，二氯甲烷，甲醇，水，室 温;b)水合氢氧化锂，甲醇，水，室温;c)四氢吡略，0-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯，二 异丙基乙基胺，N，N_二甲基甲酰胺，室温;d)3,5_二甲基异恶唑-4-硼酸频哪醇酯，[1，双 (二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，碳酸钾，甲苯、甲醇，N，N_二甲基甲酰胺，氮 气，80°C〇
[0088] a)将6-溴-4-苯基-3-丙炔基-3，4-二氢喹唑啉-2(IH)-酮(0.25g，0.73mmol)和叠 氮乙酸乙酯(0.14g，I. Immo 1)溶于3ml二氯甲烧、3ml甲醇和2ml水的混合液，室温搅拌，加入 五水合硫酸铜（0.0188,0.07 3111111〇1)，室温搅拌20111丨11，加入抗坏血酸钠（0.0 588， 0.293mmo 1 )，室温搅拌2小时，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗，收集有机层，无水硫酸钠干 燥，减压蒸去有机溶剂，残留物通过硅胶柱色谱层析纯化，使用二氯甲烷/甲醇(V/V=100/ 1-80/1)洗脱得到2-(4-( (6-溴-2-氧代-4-苯基-I，4_二氢喹唑啉-3(2H))甲基)-1Η-1，2，3-三氮唑乙酸乙酯0.38，为浅黄色固体，收率87.06%。 1!1匪1?(30冊!^，0150)59.73(8，1!1)， 8.00(s，lH)，7.41-7.25(m，7H)，6.78(d，J=8.4Hz，lH)，5.62(s，lH)，5.33(s，2H)，5.12(d，J = 15.3Hz，lH)，4.16(q，J = 7.1Hz，2H)，3.77(d，J = 15.4Hz，lH)，1.20(t，J = 7.1Hz，3H).
[0089] b)将2-(4_( (6-溴-2-氧代-4-苯基-I，4-二氢喹唑啉-3(2H))甲基)-1Η-1，2，3-三 氮唑乙酸乙酯(0.3g，0.637_〇1)和水合氢氧化锂(0.053g，1.28_〇1)溶于6ml甲醇和3ml水 混合液中，室温搅拌1小时，减压浓缩反应液，有固体析出，加入5ml水，用Imo 1/L盐酸调pH至 3,有大量白色固体析出，抽滤，用石油醚洗滤饼，干燥得到2-(4-((6_溴-2-氧代-4-苯基-1， 4-二氢喹唑啉_3(2!1))甲基）-1!1-1，2,3-三氮唑乙酸0.248，为白色固体，收率85.07%。 1!1 NMR(300MHz，DMS0)Sl3.82-13.05(m，lH)，9.76(s，lH)，7.99(s，lH)，7.38-7.25(m，7H)，6.78 (d，J = 8.5Hz，1H)，5 · 64(s，1H)，5 · 22(s，2H)，5.12(d，J= 15.3Hz，lH)，3.76(d，J= 15·3Ηζ， 1H).
[0090] c)将2-(4-( (6-溴-2-氧代-4-苯基-I，4-二氢喹唑啉-3(2H))甲基)-1Η-1，2，3-三 氮唑乙酸(0.1378,0.309_〇1)、四氢吡咯(0.0268,0.371臟〇1)、0-苯并三氮唑-四甲基脲六 氟磷酸酯(〇. 148,0.3711111]1〇1)和二异丙基乙基胺(0.088,0.6191111]1〇1)溶于211111'1，1'|-二甲基甲 酰胺，室温搅拌2小时，加入IOml水，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，收集有机层，无水硫酸 钠干燥，减压蒸去有机溶剂，残留物通过硅胶柱色谱层析纯化，使用二氯甲烷/甲醇(V/V = 80/1-40/1)洗脱得到6-溴-3-( (1-(2_氧代-2-(吡咯烷基-1-基)-乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基）甲基)-4-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2(1!〇-酮0.18，为浅黄色固体，收率65.17%。 1!1匪1? (300MHz，DMS0)S9.75(s，lH)，7.89(s，lH)，7.40-7.26(m，7H)，6.78(d，J=8.5Hz，lH)，5.64 (s，lH)，5.30(s，2H)，5.14(d，J=15.4Hz，lH)，3.75(d，J=15.4Hz，lH)，3.50(t，J = 6.8Hz， 2H)，3.30(d，J = 6.9Hz，2H)，1.90(dd，J = 13.0,6.3Hz，2H)，1.80(dd，J = 13.3,6.6Hz，2H). [0091] d)将6-溴-3-((l-(2-氧代-2-(吡咯烷基-I-基)-乙基)-1H-1，2,3-三氮唑-4-基） 甲基)-4_苯基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)_酮(0.09g，0.181mmol)、3，5-二甲基异恶唑-4-硼酸 频哪醇酯（0.0818,0.363111111〇1)、[1，1/-双（二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物 (0.0268,0.0361111]1〇1)和碳酸钟(0.058,0.3631111]1〇1)溶于111111'1，1'1-二甲基甲醜胺、11111甲醇和 3ml甲苯的混合液，氮气保护，加热至70°C搅拌反应24小时，加入IOml水和IOml乙酸乙酯，将 溶液用硅藻土抽滤，收集滤液，用乙酸乙酯萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸去有 机溶剂，残留物通过硅胶柱色谱层析纯化，使用乙酸乙酯/甲醇(V/V = 40/l)洗脱得到6-(3， 5_二甲基异噁唑-4-基)-3-((1-(2_氧代-2-(吡咯烷基-1-基)-乙基)-1H-1，2,3-三氮唑-4-基）甲基)-4-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2(1!1)-酮0.058，为浅黄色固体，收率53.8%。 1!1匪1? (300MHz，DMS0)S9·70(s，lH)，7.90(s，lH)，7.43-7.35(m，4H)，7.32-7.26(m，lH)，7.16(s， 1H)，7· 14-7.09(m，lH)，6.90(d，J = 8.2Hz，lH)，5.71(s，lH)，5.29(s，2H)，5· 19(d，J = 15.3Hz，lH)，3.78(d，J=15.2Hz，lH)，3.50(t，J = 6.7Hz，2H)，3.29(d，J = 6.8Hz，2H)，2.28 (s，3H)，2.11(s，3H)，1.90(dd，J = 13.1，6.5Hz，2H)，1.79(dd，J = 13.4,6.3Hz，2H).
[0092]药理活性实施例1:化合物的酶水平活性测定
[0093] 化合物与BRD4蛋白N端第二个bromodomain结构域（以下称作BRD4(BD2))的结合活 性测试采用的是AlphaScreen检测技术。化合物初筛浓度为ΙμΜ，该条件下抑制率大于70 % 的化合物测定其IC5Q值。配制HEP