专利名称：左西孟旦冻干制剂及其制备方法
技术领域：
本发明是属于药物制剂领域，具体地说，涉及一种心衰治疗药物左西孟旦的冻干制剂及其制备方法。
背景技术：
左西孟旦，(-)-2-{[4-(1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)苯基]亚肼基}丙二腈，为正性肌力药物，通过提高心肌细胞对钙离子的灵敏度而不增加心肌细胞钙离子浓度来增强心肌收缩力的。世界专利WO93/21921记载了该化合物在治疗心肌局部缺血方面的用途。大量的临床研究均证实了左西孟旦对心衰病人的有益效果。因为心衰病人的病情严重，尤其是当病人处于无意识状态或肠道吸收功能弱时，最好采用非肠道给药的方式，例如连续长时间输注。这就需要将左西孟旦配制成注射剂或使用前能溶于水的固体组合物。
人们已发现左西孟旦难溶于水，易于从水溶液中产生沉淀，且在溶液中易化学降解。静脉溶液中的沉淀是非常危险的，因为沉淀的颗粒性物质会阻碍血液的流通。CN1373665A发现在将左西孟旦溶液的pH由中性降低到低于5，优选4.5或更低，最优选3至4.2，可以显著改善左西孟旦溶液的化学稳定性，并且能避免活性成分的沉淀，因此公开了一种用于静脉内给药的左西孟旦药物溶液，此溶液的pH值低于5，含有按重量计95～99.5％的无水乙醇。然而，这些大量的有机溶剂，在使用中容易对病人产生刺激性和副作用，尤其是对酒精过敏的病人就很难使用了，并且挥发性高的大量有机溶剂也会使制备过程更加复杂。另外，所制备的产品需低温(2～8℃)和避光保存。在CN1298303A公开的一种左西孟旦制剂中，是通过加入藻酸来实现制剂的稳定化的。因此，如何将左西孟旦制成具有良好溶解性和稳定性的制剂一直是人们试图解决的问题。
发明内容
为了克服已有技术的不足，本发明的目的在于提供一种左西孟旦制剂，该制剂质量稳定，运输方便，贮存周期长，并且不存在使用时因乙醇等有机溶剂造成的不良反应。
本发明的另一个目的在于提供一种制备上述左西孟旦药物制剂的方法，该方法简便易行，有利于大工业生产。
本发明人经过大量深入地研究发现，采用冷冻干燥工艺可有效地解决制剂的稳定性问题，通过调节左西孟旦溶液的pH值、添加增溶剂等措施都可以解决左西孟旦的溶解度问题，并使左西孟旦溶液适宜有效并经济地使用常规冷冻干燥工艺来制备质量稳定、运输方便、且易贮存的左西孟旦制剂。
本发明提供一种左西孟旦冻干粉制剂，其由含有调节溶液pH值的药学上可接受的pH调节剂、药学上可接受的水溶性赋形剂和左西孟旦的溶液，经冷冻干燥后制得。所述的溶液的pH值范围为5.0～12.0之间，优选在7.0～9.0之间。所述的左西孟旦是指左西孟旦或其药学上可接受的盐。
所述的药学上可接受的pH调节剂可以是至少一种药学上可接受的用于调节pH的常规或已知物质。可以是碱性化合物或缓冲系统。所述的药学上可接受的碱性化合物可以是通常在药学上可接受的可用于调节溶液pH值的碱性化合物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸三钠、磷酸三钾等碱性化合物。所述的缓冲系统可以是常用或已知的在药学上可接受的、可调节溶液pH值的缓冲系统，优选的缓冲系统包括磷酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐和乳酸盐的缓冲系统，最优选磷酸盐的缓冲系统。
所述的药学上可接受的水溶性赋形剂是可以用于制备冻干制剂的常规或已知的物质，例如甘露醇、山梨醇、氯化钠、葡萄糖、果糖、蔗糖、木糖醇、乳糖、或右旋糖酐或它们的混合物，优选甘露醇。所述赋形剂的使用量是本领域常规的用量。
所述的含有pH调节剂、赋形剂和左西孟旦的溶液，可以是以水为溶剂的溶液，可以是以有机溶剂为溶剂的溶液，也可以以水和有机溶剂为溶剂的溶液。所述的有机溶剂可以是药学上可接受的有机溶剂。
所述的含有pH调节剂、赋形剂和左西孟旦的溶液，还可含有一种增溶剂。所述增溶剂可以是常用或已知的药学上可接受的、可提高左西孟旦的溶解性的物质。所述的增溶剂可以是选自由环糊精和其衍生物、以及药学上可接受表面活性剂所组成的一组中的一种或一种以上的物质。所述的环糊精优选β-环糊精，2-羟丙基-β-环糊精、3-羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精，更优选2-羟丙基-β-环糊精。所述环糊精和/或其衍生物的用量为左西孟旦与环糊精和/或其衍生物的摩尔比约为1∶0.05～1∶20，优选1∶0.5～1∶2。所述的表面活性剂可以是药学上可接受的常用或已知的表面活性剂，例如聚山梨醇酯、聚乙二醇、泊洛沙姆、聚维酮，优选聚维酮。所述的表面活性剂的用量以总溶液的重量计可以为0.001～50％，优选0.005～10％，更优选0.01～5％。
本发明的制剂中还可进一步的包括稳定剂、镇痛剂、缓冲剂和防腐剂等常规药学上可接受的辅剂中的一种或一种以上的物质。
本发明提供一种制备左西孟旦制剂的方法，包括(1)配制含有调节溶液pH值的药学上可接受的pH调节剂、药学上可接受的水溶性赋形剂和左西孟旦的溶液，所述溶液的pH值为5.0～12.0之间；及(2)冷冻干燥第(1)步所得溶液。所述的左西孟旦是指左西孟旦或其药学上可接受的盐。
所述的第(1)步骤可以是将所述pH调节剂或其溶液加入含有所述左西孟旦的溶液或混悬液中；或是将所述左西孟旦加入所述pH调节剂或其溶液中；或是先将一种或一种以上的所述pH调节剂或其溶液加入含有所述左西孟旦的溶液或混悬液中，再加入一种或一种以上的所述pH调节剂或其溶液；或是先将所述左西孟旦加入一种或一种以上的所述pH调节剂或其溶液中，再加入另一种或一种以上的所述pH调节剂或其溶液。如果所述的第(1)步骤中只使用一种所述pH调节剂，则该所述pH调节剂可以是药学上可接受的可调节pH值的碱性化合物或药学上可接受的可调节pH值的缓冲系统。如果所述的第(1)步骤中使用了一种以上的所述pH调节剂，其中至少有一种所述pH调节剂是药学上可接受的可调节pH值的碱性化合物或药学上可接受的可调节pH值的缓冲系统，其他的所述pH调节剂可以是药学上可接受的可调节pH值的碱性化合物、缓冲系统和/或药学上可接受的可调节pH值的酸。所述的酸可以是药学上可接受的可调节pH值的无机酸或有机酸。无论使用一种或一种以上的pH调节剂，使用前述此种或彼种pH调节剂，以及其使用的量，均以使所述的第(1)步骤所得溶液的pH值为5.0～12.0之间，优选在7.0～9.0之间为宜。所述赋形剂可以在前述的任何一个步骤之前或之后，即第(1)步骤中的任何一阶段之间或之中加入。
所述的含有左西孟旦的溶液或混悬液或所述pH调节剂或其溶液，可以是以水和/或有机溶剂为溶剂的溶液。所述的有机溶剂可以是药学上可接受的有机溶剂。
在所述的第(1)步骤中，可以在加入左西孟旦之前或之后、或者加入pH调节剂之前或之后，或者加入赋形剂之前或之后，加入常规药学上可接受的辅剂，例如增溶剂、稳定剂、镇痛剂、缓冲剂和/或防腐剂等。
在所述第(2)步骤，即冷冻干燥步骤前，所述含左西孟旦的溶液可按照常规方法除去热原、过滤除菌。
所述的第(2)步骤可以是常规的或已知的冷冻干燥工艺步骤。所述的冷冻干燥工艺在无菌条件下进行的，可根据临床制剂的需求和具体的生产设备，按照常规或已知的方法调整冻干周期。
本发明的左西孟旦冻干粉制剂在使用之前，可以把冻干制剂溶解于注射用水或其他注射液。所述的注射液可以是常规或已知的注射液，如用于静脉输注的等渗水性介质，例如5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液。根据治疗过程和病人的状况，使用本发明的左西孟旦冻干粉制剂的用量一般以使左西孟旦的量在大约0.001～1.0mg/ml，优选大约0.005～0.5mg/ml，更优选大约0.01～0.1mg/ml为宜。
本发明通过调节左西孟旦溶液的pH值、添加增溶剂等方法，使左西孟旦溶液稳定，左西孟旦溶液的体积尽可能小，在解决左西孟旦的溶解度和稳定性问题的同时又使生产能耗大大减少，这样可以有效并经济地使用常规冻干工艺来制备质量稳定、运输方便、且易贮存的左西孟旦制剂。且工艺简单，不需要大规模的、特殊的设备，能耗低。本发明的制剂在制备中还可含有环糊精或其衍生物，难溶性的左西孟旦经环糊精包合后，可显著改善其物化特性，使其稳定性和溶解性大幅度增加。
本发明的冻干粉制剂，不但在刚刚制备之后，而且在长期贮藏之后都能保证良好的溶解度和稳定性，便于运输、贮存和使用。
本发明的冻干粉制剂，在光照(4500lx)、高温(60℃)、高温(40℃)条件下，与按照已有技术制备的对比制剂相比，有关物质明显减少，说明本发明的冻干粉制剂比对比制剂稳定。
具体实施例方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明内容所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1左西孟旦12.5mg甘露醇 550mg0.2mol/L磷酸氢二钠 2.5ml0.2mol/L磷酸二氢钠 0.23ml注射用水加至5ml取左西孟旦(按照WO9212135和GB2228004所述方法合成的)，甘露醇，加入磷酸氢二钠和磷酸二氢钠溶液，搅拌使完全溶解(pH≈7.8)，加活性炭5mg，继续搅拌30min，脱炭，加注射用水定容至5ml，0.22μm微孔滤膜精滤除菌。在无菌条件下将所得溶液置无菌西林瓶中，置冷冻干燥机内进行冷冻干燥，封口。即得黄色的本发明的左西孟旦冻干粉制剂A。
实施例2左西孟旦12.5mg甘露醇 280mg聚维酮 50mg0.2mol/L磷酸氢二钠 1.46ml
0.2mol/L磷酸二氢钠 0.14ml注射用水加至3ml取左西孟旦，聚维酮，甘露醇，加入磷酸氢二钠和磷酸二氢钠溶液，搅拌使完全溶解(pH≈7.8)，加活性炭3mg，继续搅拌30min，脱炭，加注射用水定容至3ml，0.22μm微孔滤膜精滤除菌。在无菌条件下将所得溶液置无菌西林瓶中，置冷冻干燥机内进行冷冻干燥，封口。即得黄色的本发明的左西孟旦冻干粉制剂B。
实施例3左西孟旦12.5mg甘露醇 190mg羟丙基-β-环糊精136.8mg0.2mol/L磷酸氢二钠 1.46ml0.2mol/L磷酸二氢钠 0.14ml注射用水加至3ml取左西孟旦12.5mg，2-羟丙基-β-环糊精，甘露醇，加入磷酸氢二钠和磷酸二氢钠溶液，搅拌使完全溶解(pH≈7.8)，加活性炭3mg，继续搅拌30min，脱炭，加注射用水定容至3ml，0.22μm微孔滤膜精滤除菌。在无菌条件下将所得溶液置无菌西林瓶中，置冷冻干燥机内进行冷冻干燥，封口。即得黄色的本发明的左西孟旦冻干粉制剂C。
实施例4左西孟旦12.5mg甘露醇 100mg聚维酮 100mg0.2mol/L磷酸氢二钠 1.19ml0.2mol/L磷酸二氢钠 0.11ml注射用水加至2ml取左西孟旦，加入磷酸氢二钠和磷酸二氢钠溶液使pH为7.8，再加入聚维酮，甘露醇，搅拌使完全溶解，加活性炭2mg，继续搅拌30min，脱炭，加注射用水定容至2ml，0.22μm微孔滤膜精滤除菌。在无菌条件下将所得溶液置无菌西林瓶中，置冷冻干燥机内进行冷冻干燥，封口。即得黄色的本发明的左西孟旦冻干粉制剂D。
实施例5左西孟旦12.5mg甘露醇 60mg羟丙基-β-环糊精136.8mg0.2mol/L磷酸氢二钠 1.19ml0.2mol/L磷酸二氢钠 0.11ml注射用水加至2ml取左西孟旦12.5mg，3-羟丙基-β-环糊精，甘露醇，加入0.2mol/L磷酸氢二钠和磷酸二氢钠溶液，搅拌使完全溶解(pH≈7.8)，加活性炭2mg，继续搅拌30min，脱炭，加注射用水定容至2ml，0.22μm微孔滤膜精滤除菌。在无菌条件下将所得溶液置无菌西林瓶中，置冷冻干燥机内进行冷冻干燥，封口。即得黄色的本发明的左西孟旦冻干粉制剂E。
实施例6取左西孟旦12.5mg，加入0.1mol/L氢氧化钠溶液1.5ml搅拌使完全溶解(pH≈11)，再加入聚维酮50mg及甘露醇250mg，搅拌使完全溶解，加活性炭2mg，继续搅拌30min，脱炭，加注射用水定容至3ml，0.22μm微孔滤膜精滤除菌。在无菌条件下将所得溶液置无菌西林瓶中，置冷冻干燥机内进行冷冻干燥，封口。即得本发明的左西孟旦冻干粉制剂F。
实施例7取左西孟旦12.5mg，聚维酮20mg，羟丙基-β-环糊精20mg，甘露醇250mg，加入0.2mol/L磷酸氢二钠和磷酸二氢钠溶液调节pH至8.0，搅拌使完全溶解，加活性炭2mg，继续搅拌30min，脱炭，加注射用水定容至3ml，0.22μm微孔滤膜精滤除菌。在无菌条件下将所得溶液置无菌西林瓶中，置冷冻干燥机内进行冷冻干燥，封口。即得本发明的左西孟旦冻干粉制剂G。
实施例8取左西孟旦12.5mg，甘露醇200mg，羟丙基-β-环糊精100mg，加入0.2mol/L磷酸氢二钠和磷酸二氢钠溶液调节pH至6.6，搅拌使完全溶解，加活性炭2mg，继续搅拌30min，脱炭，加注射用水定容至3ml，0.22μm微孔滤膜精滤除菌。在无菌条件下将所得溶液置无菌西林瓶中，置冷冻干燥机内进行冷冻干燥，封口。即得本发明的左西孟旦冻干粉制剂H。
实施例9取左西孟旦12.5mg，聚维酮50mg，甘露醇250mg，加入0.1mol/L氢氧化钠溶液和柠檬酸调节pH至6.2，搅拌使完全溶解，加活性炭2mg，继续搅拌30min，脱炭，加注射用水定容至4ml，0.22μm微孔滤膜精滤除菌。在无菌条件下将所得溶液置无菌西林瓶中，置冷冻干燥机内进行冷冻干燥，封口。即得本发明的左西孟旦冻干粉制剂I。
实施例10取左西孟旦12.5mg，聚维酮50mg，甘露醇250mg，加入加入0.1mol/L氢氧化钠溶液和乳酸调节pH至10.5，搅拌使完全溶解，加活性炭2mg，继续搅拌30min，脱炭，加注射用水定容至4ml，0.22μm微孔滤膜精滤除菌。在无菌条件下将所得溶液置无菌西林瓶中，置冷冻干燥机内进行冷冻干燥，封口。即得本发明的左西孟旦冻干粉制剂J。
实施例11取左西孟旦12.5mg，加入磷酸三钠三水合物30mg，甘露醇200mg，羟乙基-β-环糊精130mg，加注射用水2ml，搅拌使完全溶解，用磷酸调节pH至5.1，加活性炭2mg，继续搅拌30min，脱炭，加注射用水定容至3ml，0.22μm微孔滤膜精滤除菌。在无菌条件下将所得溶液置无菌西林瓶中，置冷冻干燥机内进行冷冻干燥，封口。即得本发明的左西孟旦冻干粉制剂K。
实施例12取左西孟旦12.5mg、聚维酮20mg、羟丙基-β-环糊精20mg，加入0.6ml乙醇中，加入0.2mol/L磷酸氢二钠和磷酸二氢钠溶液调节pH至5.5，加入甘露醇250mg，搅拌使完全溶解，加活性炭2mg，继续搅拌30min，脱炭，加注射用水定容至3ml，0.22μm微孔滤膜精滤除菌。在无菌条件下将所得溶液置无菌西林瓶中，置冷冻干燥机内进行冷冻干燥，封口。即得本发明的左西孟旦冻干粉制剂L。
实施例13取左西孟旦12.5mg，加入磷酸三钠三水合物30mg、甘露醇150mg、羟丙基-β-环糊精410mg，加注射用水3ml，搅拌使完全溶解，用磷酸调节pH至6，加活性炭2mg，继续搅拌30min，脱炭，加注射用水定容至4ml，0.22μm微孔滤膜精滤除菌。在无菌条件下将所得溶液置无菌西林瓶中，置冷冻干燥机内进行冷冻干燥，封口。即得黄色的本发明的左西孟旦冻干粉制剂M。
实施例14取左西孟旦5mg、甘露醇150mg，羟丙基-β-环糊精410mg mg，加注射用水3ml，用0.1mol/L氢氧化钠溶液和磷酸调节pH至5.1，加活性炭2mg，继续搅拌30min，脱炭，加注射用水定容至5ml，0.22μm微孔滤膜精滤除菌。在无菌条件下将所得溶液置无菌西林瓶中，置冷冻干燥机内进行冷冻干燥，封口。即得黄色的本发明的左西孟旦冻干粉制剂N。
实施例15取聚维酮240mg，加水2ml溶解，加入左西孟旦12.5mg、甘露醇150mg，用0.2mol/L磷酸氢二钠和磷酸二氢钠溶液调节pH至7.2，加活性炭2mg，继续搅拌30min，脱炭，加注射用水定容至3.5ml，0.22μm微孔滤膜精滤除菌。在无菌条件下将所得溶液置无菌西林瓶中，置冷冻干燥机内进行冷冻干燥，封口。即得本发明的左西孟旦冻干粉制剂O。
实施例16取聚维酮1.2g，加水2ml溶解，加入左西孟旦12.5mg、甘露醇100mg，用0.2mol/L磷酸氢二钠和磷酸二氢钠溶液调节pH至6.5，加活性炭2mg，继续搅拌30min，脱炭，加注射用水定容至4ml，0.22μm微孔滤膜精滤除菌。在无菌条件下将所得溶液置无菌西林瓶中，置冷冻干燥机内进行冷冻干燥，封口。即得本发明的左西孟旦冻干粉制剂P。
实施例17对实施例2制得的本发明的左西孟旦冻干粉制剂B与按CN1373665A方法制得的对比左西孟旦的药物溶液(简称对比制剂X)置光照(4500lx)、高温(60℃)、高温(40℃)及低温(4℃)下的稳定性进行考察，考察数据如下表。
表1本发明的左西孟旦冻干粉制剂与对比制剂的稳定性对比
注“有关物质”是指主药中存在的合成原料、中间体、副产物及可能的降解产物等杂质。
由表可见，本发明的冻干粉制剂，在光照(4500lx)、高温(60℃)、高温(40℃)条件下，与对比制剂X相比，有关物质明显减少，说明本发明的冻干粉制剂比对比制剂X稳定。将实施例2制得的本发明的左西孟旦冻干粉制剂B分别加入到500ml 5％葡萄糖注射液和0.9％氯化钠注射液中，检测24小时内质量变化情况，结果见表2。
表2本发明制剂B与5％葡萄糖注射液和0.9％氯化钠注射液配伍试验结果
结果表明本发明的左西孟旦冻干粉制剂与5％葡萄糖注射液和0.9％氯化钠注射液配伍，24小时内质量均稳定，可以满足临床用药的要求。
权利要求
1.一种左西孟旦冻干制剂，由含有调节溶液pH值的药学上可接受的pH调节剂、药学上可接受的水溶性赋形剂和左西孟旦或其药学上可接受的盐的、其pH值为5.0～12.0的溶液，经冷冻干燥后制得。
2.根据权利要求1的制剂，其特征在于所述的pH值为7.0～9.0。
3.根据权利要求1的制剂，其特征在于所述的药学上可接受的pH调节剂是一种或一种以上的药学上可接受的可调节pH值的常规或已知物质。
4.根据权利要求3的制剂，其特征在于所述的药学上可接受的可调节pH值的物质是碱性化合物。
5.根据权利要求3的制剂，其特征在于所述的药学上可接受的可调节pH值的物质是包括磷酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐和乳酸盐在内的缓冲系统中的一种或一种以上的缓冲系统。
6.根据权利要求5的制剂，其特征在于所述的缓冲系统是磷酸盐的缓冲系统。
7.根据权利要求1的制剂，其特征在于所述的赋形剂是甘露醇、山梨醇、氯化钠、葡萄糖、果糖、蔗糖、木糖醇、乳糖、或右旋糖酐或它们的混合物。
8.根据权利要求7的制剂，其特征在于所述的赋形剂是甘露醇。
9.根据权利要求1的制剂，其特征在于所述的溶液，还含有一种药学上可接受的增溶剂。
10.根据权利要求9的制剂，其特征在于所述的增溶剂是选自由环糊精和其衍生物、以及药学上可接受的表面活性剂所组成的一组中的一种或一种以上的物质。
11.根据权利要求10的制剂，其特征在于所述的环糊精是β-环糊精，2-羟丙基-β-环糊精、3-羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精及其衍生物。
12.根据权利要求10的制剂，其特征在于所述环糊精和/或其衍生物的用量为左西孟旦与环糊精和/或其衍生物的摩尔比为1∶0.05～1∶20。
13.根据权利要求12的制剂，其特征在于所述环糊精和/或其衍生物的用量为左西孟旦与环糊精和/或其衍生物的摩尔比为1∶0.5～1∶2。
14.根据权利要求10的制剂，其特征在于所述的表面活性剂是聚山梨醇酯、聚乙二醇、泊洛沙姆和聚维酮。
15.根据权利要求10的制剂，其特征在于所述的表面活性剂的用量以总溶液的重量计为0.001～50％。
16.根据权利要求15的制剂，其特征在于所述的表面活性剂的用量以总溶液的重量计为0.005～10％。
17.根据权利要求16的制剂，其特征在于所述的表面活性剂的用量以总溶液的重量计为0.01～5％。
18.根据权利要求1的制剂，其特征在于所述的溶液，还含有包括稳定剂、镇痛剂、缓冲剂和防腐剂在内的常规药学上可接受的辅剂中的一种或一种以上的物质。
19.一种左西孟旦冻干制剂，由包含(1)一种或一种以上的选自氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸三钠、磷酸三钾，以及磷酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐和乳酸盐缓冲系统的药学上可接受的pH调节剂；(2)一种或一种以上的选自β-环糊精，2-羟丙基-β-环糊精、3-羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精及其衍生物，以及聚山梨醇酯、聚乙二醇、泊洛沙姆和聚维酮的药学上可接受的增溶剂；(3)一种或一种以上的选自甘露醇、山梨醇、氯化钠、葡萄糖、果糖、蔗糖、木糖醇、乳糖、右旋糖酐及其混合物的药学上可接受的水溶性赋形剂；和(4)左西孟旦或其药学上可接受的盐的溶液，经冷冻干燥后制得；所述pH调节剂的用量以使所述溶液的pH值为5.0～12.0之间为宜；所述溶液包含环糊精和/或其衍生物时，其用量为左西孟旦与环糊精和/或其衍生物的摩尔比为1∶0.05～1∶20；所述溶液包含聚山梨醇酯、聚乙二醇、泊洛沙姆和/或聚维酮时，其用量以总溶液的重量计为0.001～50％；所述赋形剂的用量是通常制备冻干制剂所用赋形剂的常规用量；所述溶液以水和/或药学上可接受的有机溶剂为溶剂。
20.一种左西孟旦冻干制剂，由包含磷酸盐缓冲系统、聚维酮、甘露醇，以及左西孟旦或其药学上可接受的盐的溶液，经冷冻干燥后制得；所述磷酸盐缓冲系统的用量以使所述溶液pH值为7.0～9.0为宜，所述聚维酮的用量以所述溶液的重量计为0.005～10％，甘露醇的用量是通常制备冻干制剂所用赋形剂的常规用量；所述溶液以水和/或药学上可接受的有机溶剂为溶剂。
21.一种制备左西孟旦制剂的方法，包括(1)配制含有调节溶液pH值的药学上可接受的pH调节剂、药学上可接受的水溶性赋形剂和左西孟旦或其药学上可接受的盐的、其pH值为5.0～12.0之间的溶液；及(2)冷冻干燥第(1)步所得溶液。
22.根据权利要求21的方法，其特征在于所述的第(1)步骤中所述的pH值为7.0～9.0。
23.根据权利要求21的方法，其特征在于所述的第(1)步骤是将所述pH调节剂或其溶液加入含有所述左西孟旦的溶液或混悬液中；或是将所述左西孟旦加入所述pH调节剂或其溶液中；或是先将一种或一种以上的所述pH调节剂或其溶液加入含有所述左西孟旦的溶液或混悬液中，再加入一种或一种以上的所述pH调节剂或其溶液；或是先将所述左西孟旦加入一种或一种以上的所述pH调节剂或其溶液中，再加入另一种或一种以上的所述pH调节剂或其溶液；所述赋形剂是在加入所述左西孟旦之前或之后、或者加入所述pH调节剂或其溶液之前或之后的任何一阶段之间或之中加入。
24.根据权利要求23的方法，其特征在于如果所述的第(1)步骤中只使用一种所述pH调节剂，则该所述pH调节剂是药学上可接受的可调节pH值的碱性化合物或药学上可接受的可调节pH值的缓冲系统；如果所述的第(1)步骤中使用了一种以上的所述pH调节剂，其中至少有一种所述pH调节剂是药学上可接受的可调节pH值的碱性化合物或药学上可接受的可调节pH值的缓冲系统，其他的所述pH调节剂是药学上可接受的可调节pH值的碱性化合物、缓冲系统和/或药学上可接受的可调节pH值的酸。
25.根据权利要求23或24的方法，其特征在于所述的含有所述左西孟旦的溶液或混悬液或所述pH调节剂或其溶液，是以水和/或有机溶剂为溶剂的溶液，所述的有机溶剂可以是药学上可接受的有机溶剂。
26.根据权利要求21的方法，其特征在于所述的第(1)步骤中，在加入所述左西孟旦之前或之后、或者加入所述pH调节剂之前或之后，或者加入所述赋形剂之前或之后，加入包括增溶剂、稳定剂、镇痛剂、缓冲剂和防腐剂在内的常规药学上可接受的辅剂中的一种或一种以上的物质。
27.根据权利要求21的方法，其特征在于在所述的第(2)步骤前，还包括将第(1)步骤所得溶液按照常规方法除去热原、过滤除菌的步骤。
全文摘要
本发明涉及一种心衰治疗药物左西孟旦的冻干制剂及其制备方法，其由含有调节溶液pH值的药学上可接受的pH调节剂、药学上可接受的水溶性赋形剂和左西孟旦或其药学上可接受的盐的、其pH值为5.0～12.0的溶液，经冷冻干燥后制得。该溶液还可含有增溶剂或其他药学上可接受的辅剂。本发明的制剂性能稳定，运输方便，贮存周期长，并且不存在使用时因乙醇等有机溶剂造成的不良反应。
文档编号A61K31/50GK1626085SQ20031011850
公开日2005年6月15日 申请日期2003年12月11日 优先权日2003年12月11日
发明者孟凡清 申请人:济南百诺医药科技开发有限公司