专利名称：制备抗癌化合物的方法和中间体的制作方法
本申请是发明名称为“制备抗癌化合物的方法和中间体”的中国发明申请(申请日2000年3月31日，申请号00104595.4)的分案申请。
本发明是关于制备用于治疗哺乳动物癌症等过度增生疾病的化合物的方法和中间体。
1998年5月5日颁布的并在本说明书中以参考文献全文引用的美国专利5,747,498涉及一系列新的喹唑啉衍生物，包括[6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基苯基)胺盐酸盐，其是erbB类致癌和原癌蛋白质酪氨酸激酶的抑制剂，例如表皮生长因子受体(EGFR)，因此，可用于治疗增生疾病，例如人的癌症。1998年4月29日提出的名称为“N-(3-乙炔基苯氨基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸盐无水合物或一水合物”的美国专利申请(发明人T.Norris，D.Santafianos，D.J.M.Allen，R.M.Shanker，和J.M.Raggon，代理人案卷PC10074，该申请全文在这里以参考文献引用)是关于N-(3-乙炔基苯氨基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸盐无水合物和水合物具有与上述相应的盐酸盐相同的抗癌用途。本发明是关于制备在上述美国专利和美国专利申请中涉及的制备抗癌化合物的方法和中间体。
本发明是关于制备式1化合物和其可药用盐和溶剂化物的方法，
式中R1和R2各自选自C1-C10烷基和C1-C10烷氧基，其中烷基和烷氧基被最多2个各自选自羟基和C1-C6烷氧基的取代基任选取代；R15是H、C1-C10烷基、或-(CH2)q(C6-C10芳基)，其中q是0-4的整数；该方法包括将式2化合物 式中R15、R1和R2同上述定义，和G是选自-C(OH)R3R4和-SiR3R4R5的保护基；R3、R4和R5各自是C1-C6烷基；在(a)G是-C(OH)R3R4时在含有羟基取代的C1-C10烷基的溶剂中用碱金属或碱土金属氢氧化物处理；或在(b)G是-SiR3R4R5时在非质子传递溶剂中用氟化四(C1-C6烷基)铵处理。
在一个优选实施方案中，在G是-C(OH)R3R4时，所述溶剂是仲醇，例如丁-2-醇或异丙醇，以及所述碱金属或碱土金属氢氧化物是选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化铯、氢氧化钙、氢羟化镁或氢氧化钾，最优选氢氧化钠。
在另一个优选实施方案中，在G是-SiR3R4R5时，所述氟化四(C1-C6烷基)铵化合物是氟化四正丁基铵，以及所述非质子传递溶剂选自四氢呋喃(THF)、乙醚、二甲氧基乙烷(DME)、甲苯、二氯甲烷、氯仿，或两种或更多种上述溶剂的混合物，最优选THF。
本发明还涉及上述式2化合物的制备方法，该方法包括将式3化合物 式中R1和R2同上述定义，用式4化合物处理
式中G和R15同上述式2化合物定义。
在上述方法的一个优选实施方案中，式3化合物用式4化合物在有机溶剂中处理，所述有机溶剂有例如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、THF、乙腈(MeCN)，或两种或更多种上述溶剂的混合物，更优选乙腈。
本发明还涉及上述式3化合物的制备方法，该方法包括将式5化合物 在无水二氯甲烷中用亚硫酰氯处理。
在上述各反应的优选实施方案中，R1和R2均是2-甲氧基乙氧基，和R15是H。
本发明还涉及式6和7及其可药用盐和溶剂化物的制备方法 式中R15同上述定义，R6是C1-C10烷基或-(CH2)mO(CH2)nCH3；R7是C1-C10烷基或-(C1-C6烷基)(C6-C10芳基)，其中上述R7基被1-3个选自下列的取代基任选取代卤素、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6烷基)磺酰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基或C6-C10芳基磺酰基；每个m各自是1-6的整数，和n是0-3的整数；该方法包括将式8化合物
式中G是-C(OH)R3R4，和R15、R6、R3和R4同上述定义，在碱金属或碱土金属氢氧化物存在下用式R7-OH的伯醇或仲醇处理，其中R7同上述定义，所述碱金属或碱土金属氢氧化物有例如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化镁或氢氧化钾，最优选氢氧化钠。
在上述反应的一个优选实施方案中，R6是2-甲氧基乙氧基和所述式R7-OH醇优选仲醇。
本发明还涉及制备式9化合物和其可药用盐和溶剂化物的方法， 式中R15、R6和R7同上述定义；R8、R8和R10分别选自H、C1-C10烷基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-OR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR12C(O)OR14、-OC(O)R11、-NR12SO2R14、-SO2NR11R12、-NR12C(O)R11、-C(O)NR11R12、-NR11R12、-S(O)j(CH2)q(C6-C10芳基)、-S(O)j(C1-C6烷基)，其中j是0-2的整数、-(CH2)q(C6-C10芳基)、-O(CH2)q(C6-C10芳基)、-NR12(CH2)q(C6-C10芳基)，和-(CH2)q(4-10元杂环)，其中q是0-4的整数；所述烷基任选含有选自O、-S(O)j-和-N(R12)-的杂原子部分，其中j是0-2的整数，条件是两个O原子，两个S原子，或O和S原子相互不直接连接；所述芳基和杂环基任选稠合在C6-C10芳基、C5-C8饱和环基、或4-10元杂环基上；和所述烷基、芳基和杂环基任选被1-5个各自选自下列的取代基取代卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR12SO2R14、-SO2NR11R12、-C(O)R11、-C(O)OR11、-OC(O)R11、-NR12C(O)OR14、-NR12C(O)R11、-C(O)NR11R12、-NR11R12、-OR11、C1-C10烷基、-(CH2)q(C6-C10芳基)，和-(CH2)q(4-10元杂环)基，其中q是0-4的整数；每个R11各自选自H、C1-C10烷基、-(CH2)q(C6-C10芳基)，和-(CH2)q(4-10元杂环)基，其中q是0-4的整数；所述烷基任选含有1或2个选自O、-S(O)j-和-N(R12)-的杂原子部分，其中j是0-2的整数，条件是两个O原子，两个S原子或O和S原子相互不直接连接；所述芳基和杂环R11基任选稠合在C6-C10芳基、C5-C8饱和环基或4-10元杂环基上；和上述R11取代基，除了H之外，任选被1-5个分别选自下列的取代基取代卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-C(O)R12、C(O)OR12、-OC(O)R12、-NR12C(O)R13、-C(O)NR12R13、-NR12R13、羟基、C1-C6烷基；和C1-C6烷氧基；R12和R13各自是H或C1-C6烷基；和R14选自R11定义中规定的取代基，只是R14不是H；该方法包括在碱金属或碱土金属氢氧化物存在下将式10化合物 式中R15、R6、R8、R9和R10同上述定义，用式R7-OH的伯醇或仲醇处理，其中R7同上述定义，优选伯醇，所述碱金属或碱土金属氢氧化物有例如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化镁或氢氧化钾，最优选氢氧化钠。
上述式1，6，7和9化合物可用于治疗哺乳动物过度增生疾病，例如癌。
本发明还涉及上述式1化合物制备中的式2中间体。
在这里使用的术语“卤素”，除非另有说明，包括氟、氯、溴或碘，优选卤素是氟、氯和溴。
在这里使用的术语“烷基”，除非另有说明，包括含有直链、支链或环状部分的饱和一价烃基，或上述各部分的组合。当然所述烷基中含有的环状部分需要有至少3个碳原子在这里使用的术语“芳基”，除非另有说明，包括由芳烃除去一个氢原子产生的有机基团，例如苯基或萘基。
在这里使用的术语“4-10元杂环基”，除非另有说明，包括含有一个或多个选自O、S和N杂原子的芳族和非芳族杂环基，其中每个杂环基在其环系中含有4-10个原子。非芳族杂环基包括在其环系中只含4个原子的基团，但是芳族杂环基在其环系中必须含有至少5个原子。该杂环基包括苯并稠合环系和被一个或多个氧代基取代的环系。四元杂环基的例子是氮杂环丁烷基(由氮杂环丁烷衍生的)。五元杂环的例子是噻唑基，而十元杂环的例子是喹啉基。非芳族杂环基的例子的例子是吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代、噻烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂丁环基、硫杂丁环基、高氮杂环己基、氧杂庚环基、硫杂庚环基、氧氮杂庚因基、二氮杂庚因基、硫氮杂庚因基、1，2，3，6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-氢吡喃基、二烷基、1，3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基基、二噻戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂二环[3.1.0]己基、3-氮杂二环[4.1.0]庚基、3H-吲哚基和喹嗪基。芳族杂环基的例子是吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、哌嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异唑基、噻唑基、唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、邻二氮杂萘基、吲唑基、中氮茚基、2，3-二氮杂萘基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮杂萘基，和呋喃吡啶基。由上面列举的化合物衍生的上述基团在可能的情况下可以是C-连接的或N-连接的。例如，由吡咯衍生的基可以是吡咯-1-基(N-连接的)或吡咯-3-基(C-连接的)。
在这里使用的术语“可药用盐”，除非另有说明，包括可以在本发明化合物中存在的酸性或碱性基团的盐。根据本发明制备的性质上是碱性的化合物能与各种无机或有机酸生成各种各样的盐。可以用于制备所述碱性化合物的可药用酸加成盐的酸是那些生成无毒的酸加成盐，即含有可药用阴离子的盐的酸，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、葡糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐[即1，1′-亚甲基-二(2-羟基-3-萘酸盐)]。根据本发明制备的含有碱性部分例如氨基的化合物可以与除了上述酸之外的各种氨基酸生成可药用盐。
根据本发明制备的性质上是酸性的那些化合物能与各种可药用阳离子生成碱性盐。所述盐的例子包括本发明化合物的碱金属或碱土金属盐，特别是钙、镁和钾盐。
本发明制备的化合物有不对称中心，因此其以各不相同的对映体和非对映体形式存在。本发明是关于根据本发明制备的所有旋光异构体和立体异构体和其混合物。式1化合物还可以以互变异构体形式存在。本发明还涉及所述所有互变异构体和其混合物的用途。
本发明还包括根据本发明的制备的同位素标记的化合物和其可药用盐，其与式1中说明的化合物相同，但是事实是一个或多个原子被具有与通常在自然界中发现的原子的原子质量或质子数不同的原子质量或质子数的原子代替。可以引入本发明化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别是+H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的根据本发明制备的化合物，其药物前体，和所述化合物或所述药物前体的可药用盐，均在本发明的范围内。一些同位素标记的本发明的化合物，例如引入放射性同位素例如3H和14C的化合物，用于药物和/或基质组织分布试验。氚，即3H，和碳-14，即14C同位素，由于其容易制备和可检测性，特别优选。此外，用更重同位素例如氚即2H代替能得到由更大的代谢稳定性的一些治疗优点，例如增加的体内半衰期或减少所需剂量，因此，在某些情况下是优选的。本发明式1的同位素标记化合物和其前药一般可以通过实施下面反应式中和/或实施例和制备例中描述的方法，用容易得到的同位素标记试剂代替非同位素标记的试剂来制备。
发明的详细说明反应式1
反应式2 反应式3
本发明的方法可以参考上面反应式1-3说明。在下面说明的反应中，如果不指出其他条件，则所有反应在大气压和室温(约20～25℃)下进行。另外，除非另有说明，取代基R1-R10，R15，G和G1如同上述定义。
在反应式1中，式1化合物的制备可以首先用亚硫酰氯在无水二氯甲烷中在回流温度(在大气压下约38～42℃)下处理起始的式5化合物(该式5化合物可以根据本领域技术人员熟知的方法制备)，得到式3化合物。接着通过在有机溶剂(例如DMF、DMSO、THF、MeCN，或两种或更多种上述溶剂的混合物，优选MeCN)中，在温度50℃-回流温度，优选回流温度下，用式4化合物处理式3化合物，可以得到式2化合物。上述缩写同本发明概要中定义，参考上述定义。式1化合物的制备可以通过在G是-C(OH)R3R4时，在含有用至少一个羟基取代的C1-C10烷基的溶剂中将式2化合物用碱金属或碱土金属氢氧化物处理，或在G是-SiR3R5时，在非质子传递溶剂中将式2化合物用氟化四(C1-C6烷基)铵化合物处理而得到。在G是-C(OH)R3R4时，所述溶剂优选仲醇，例如丁-2-醇或异丙醇，所述碱金属或碱土金属氢氧化物可以选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化镁或氢氧化钾，优选氢氧化钠，和所述反应优选在温度约100℃-150℃下进行。在G是-SiR3R4R5时，氟化四(C1-C6烷基)铵化合物优选氟化四正丁基铵，所述非质子传递溶剂选自THF、乙醚、DMF、甲苯、二氯甲烷、氯仿，或两种或更多种上述溶剂的混合物，优选THF，所述反应优选在温度约室温至约70℃下进行。式1的抗癌化合物可以转化为下述的可药用盐。
在反应式2中，在碱金属或碱土金属氢氧化物存在下在温度约100℃-约150℃下通过用式R7-OH的伯醇或仲醇处理式8的中间体，其中R7同上述定义，可以制备式6和7的抗癌化合物，所述碱金属或碱土金属氢氧化物有例如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化镁或氢氧化钾，优选氢氧化钠。使用式R7-OH的仲醇将使转化为式7的不对称类似物减至最少，而使用式R7-OH的伯醇将提高式7的不对称类似物的相对浓度。因此，根据优选的类似物，可以优选伯醇或仲醇。式6和7化合物可以用多种方法，例如本领域技术人员熟知的色谱法分离。式6和7化合物可以转化为下述可药用盐。
在反应式3中，式9化合物可以按照上述反应式2中描述的方法用式R7-OH的伯醇或仲醇处理式10化合物来制备。因为反应式3反应的目的是制备不对称类似物，所以优选使用式R7-OH的伯醇。式9化合物可以转化为下述的可药用盐。
上述根据本发明制备的某些化合物可以具有不对称碳原子。含有一个或多个中心的异构体混合物的化合物可以是以非对映体混合物形式存在，所述混合物可以用本领域技术人员已知的方法例如色谱法或分级结晶法根据其物理化学性质的差异分离成单个非对映体。所有这些异构体包括非对映体混合物均被认为是本发明的一部分。
性质上是碱性的上述化合物能与多种无机和有机酸生成各种各样的盐。虽然所述盐对于哺乳动物给药必须是可药用的，但是实际上经常希望从所述反应混合物中先以不可药用盐形式分离本发明的化合物，然后通过用碱性试剂处理将后者转化为游离碱化合物，接着将后者游离碱转化为可药用酸加成盐。本发明的碱性化合物的酸加成盐通过在含水溶剂介质中或在合适的有机溶剂例如甲醇或乙醇中用基本上当量的选择的无机或有机酸处理所述碱性化合物而很容易制备。在仔细地蒸发所述溶剂时，所需的固体盐是容易得到的。所需的酸加成盐也可以通过将合适的无机或有机酸加入到有机溶剂中的游离碱溶液中而从该溶液中沉淀出来。
性质上是酸性的那些化合物可以与各种可药用阳离子生成碱盐。所述盐的例子包括碱金属或碱土金属盐，特别是钠盐和钾盐。所有这些盐都用通用方法制备。用作制备本发明的可药用碱盐的试剂的化学碱是那些与本发明的酸性化合物生成无毒碱盐的碱。这些无毒碱盐包括那些由所述可药用阳离子例如钠、钾、钙和镁等衍生的盐。这些盐可以容易地通过下述方法制备用含有所需的碱金属醇盐或金属氢氧化物的水溶液处理相应的酸性化合物，然后蒸发得到的溶液至干燥，优选在减压下蒸发。或者，这些盐也可以通过下述方法制备将所述酸性化合物的低级醇溶液和所需的碱金属醇盐或金属氢氧化物混合在一起，然后用与前面方法相同的方法蒸发得到的溶液至干燥。在这两种情况下，优选使用化学计算量的试剂以便保证反应完全和所需的最终产物达到最高收率。
下面的实施例进一步说明本发明的方法和中间体，当然本发明的范围不受下面实施例限制。
实施例13-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]硝基苯的制备将1-溴-3-硝基苯(10.0g，49.45mmol)和三甲基甲硅烷基乙炔(8.4ml，59.34mmol)的混合物用三乙胺(33ml)处理，得到少量白色沉淀。得到的混合物用二氯二(三苯基膦)合钯II(7mg，0.01mmol)和碘化铜(1)(8.5mg，0.04mmol)处理，和在80-85℃(油浴温度)下加热4小时。将嫩黄色混合物冷却至室温，通过用三乙胺(33ml)过滤分离固体。壳黄色溶液用蒸发浓缩，和在室温下真空干燥过夜，得到标题产物(11.11g，102％)，暗棕色油。gc/MS表示最终的化合物纯度100％，m/e 219(M+H)+。
实施例23-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯胺的制备将按上述方法制备的硝基化合物，3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]硝基苯(0.86g，3.92mmol)在2-丙醇(30ml)中的混合物用氮脱气，和用5％铂/氧化铝(268mg)处理。混合物在Parr摇动器上在氢气压(30psi)下摇动22小时。反应混合物通过短CeliteTM(硅藻土)填料过滤，用蒸发浓缩，得到油状物，真空干燥过夜，得到标题产物(692mg，93％)，黄棕色油。
δH(300MHz；CDCl3)0.24(9H，s)，3.56(2H，bs)，6.62(1H，ddd，J＝1.0，2.3 & 8.0)，6.78(1H，t，J＝2.2)，6.87(1H，dt，J＝7.7 & 1.2)，7.07(1H，t，J＝7.8)，dC(75.5MHz；CDCl3)93.4，105.4，115.6，118.2，122.4，123.8，129.2，146.2；m/e 190(M+H)+实施例36，7-二(2-甲氧基乙氧基)-N-[3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基]-4-喹唑啉胺，一盐酸盐的制备将4-氯6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(942mg，3.01mmol)用苯胺(645mg，3.41mmol)在2-丙醇(14ml)中的溶液处理，在回流下加热2.5小时。将混合物冷却至室温，和搅拌1小时。用过滤收集固体，用2-丙醇(5ml)洗涤，真空干燥过夜，得到标题产物(1.33g，88％)，白色固体。
δH(400MHz；CDCl3)0.21(9H，s)，3.38(3H，s)，3.41(3H，s)，3.72(2H，m)，3.77(2H，m)，4.10(2H，s)，4.53(2H，s)，7.20(1H，t，J＝7.8)，7.23-7.28(2H，m)，7.75(1H，d，J 7.8)，7.88(1H，s)，8.20(1H，5)，8.42(1H，s)；m/e 466(M+H)+实施例4N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺一盐酸盐的制备将上面制备的甲硅基化合物，6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-N-[3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基]-4-喹唑啉胺一盐酸盐(1.22g，2.43mmol)在四氢呋喃(6.1ml)中的浆液用1M氟化四正丁基铵在四氢呋喃(2.6ml，2.55mmol)中的溶液处理，在室温下搅拌1小时。得到的溶液用2-丙醇(12.2ml)处理，用蒸发浓缩。在2-丙醇(20ml)中的油用浓盐酸(0.2ml)处理，得到沉淀。混合物在室温下搅拌1小时。用过滤收集固体，用2-丙醇(2ml)洗涤，真空干燥，得到标题产物(747mg，72％)，灰白色固体(mp 226-229℃)。
δH(300MHz；d6-DMSO)3.36(6H，s)，3.77-3.80(4H，m)，4.30(1H，s)，7.39(1H，s)，7.41(1H，d，J＝7.8)，7.50(1H，t，J＝7.9)，7.79(1H，d，J＝8.1)，7.88(1H，s)，8.40(1H，s)，8.86(1H，s)，11.48(1H，bs)；δC(100MHz；d6-DMSO)58.4，58.5，68.7，69.2，69.7，67.0，81.3，83.0，100.3，105.2，107.2，121.9，125.4，127.6，128.9，129.2，135.2，137.7，148.3，149.2，155.4，158.0；m/e 394(M+H)+实施例54-[3-[[6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基]氨基]苯基]-2-甲基-3-丁炔-2-醇一盐酸盐将4-氯-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(15g，48mmol)，4-(3-氨基苯基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇(9.2g，52.8mmol)和乙腈(225ml)在回流下加热5小时。得到的混合物冷却至5-10℃，搅拌1小时。用过滤收集固体，用乙腈(15ml)洗涤，真空干燥过夜，得到标题产物(23.4g，100％)，白色固体。
δH(400MHz；d6-DMSO)1.44(6H，s)，3.31-3.32(6H，m)，3.69-3.75(4H，m)，4.24-4.30(2H，m)，4.35-4.37(2H，m)，7.25(1H，m)，7.39(2H，m)，7.72-7.74(2H，m)ijio，8.47(1H，s)，8.79(1H，s)，11.64(1H，s)；m/e 452(M+H)+实施例64-[3-[[6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基]氨基]苯基]-2-甲基-3-丁炔-2-醇的制备在室温下将上面制备的4-[3-[[6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基]氨基]苯基]-2-甲基-3-丁炔-2-醇一盐酸盐(19.0g，39.7mmol)，水(95ml)和乙酸乙酯(380ml)一起搅拌，形成混合物。所述混合物的pH用50％氢氧化钠水溶液调节至pH10-12，得到两个透明层。将有机层与水层分离，在真空下浓缩至体积～190ml。在冰浴中粒化后生成标题产物的结晶，过滤和干燥，得到产物(15.13g，86％)。
δH(400MHz；CDCl3)1.56(6H，s)，3.35(3H，s)，3.37(3H，s)，3.7-3.71(4H，m)，4.13-4.19(4H，m)，7.0(1H，m)，7.13-7.17(2H，m)，7.3(1H，m)，7.6(2H，m)，8.55(1H，s)，m/e 452(M+H)+实施例7N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺一盐酸盐的制备在室温下将上面制备的4-[3-[[6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基]氨基]苯基]-2-甲基-3-丁炔-2-醇一盐酸盐(32.4g，66.3mmol)，水(300ml)和丁-1-醇(600ml)一起搅拌，形成混合物。所述混合物的pH用50％氢氧化钠水溶液调节至10-12，得到两个透明层。将有机层与水层分离，在大气压下浓缩，以便水与丁-1-醇溶液共沸分离。丁-1-醇溶液的最终体积约300ml。将无水固体氢氧化钠(0.13g，3.3mmol)加入经共沸的干燥的丁-1-醇溶液中，得到的混合物在115-120℃回流加热24小时。用蒸馏分离丁-1-醇(150ml)，浓的反应混合物冷却至15-25℃。将浓盐酸(6.1ml)和丁-1-醇(60ml)加入冷却的浓缩物中，混合物在20-25℃粒化过夜进行结晶。用过滤分离标题产物结晶，在45-50℃和真空下干燥以除去丁-1-醇。得到产物(21.0g，73.7％)。用HPLC分析的纯度96.5％。
实施例8N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸盐的制备在室温下将上面制备的4-[3-[[6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基]氨基]苯基]-2-甲基-3-丁炔-2-醇一盐酸盐(32.4g，66.3mmol)，水(300ml)和丁-1-醇(600ml)一起搅拌，形成混合物。所述混合物的pH用50％氢氧化钠水溶液调节至pH10-12，得到两个透明层。将有机层与水层分离，在大气压下浓缩，以便水与丁-1-醇溶液共沸分离。丁-1-醇溶液的最终体积约300ml。将无水固体氢氧化钠(0.13g，3.3mmol)加入经共沸的干燥的丁-1-醇溶液中，得到的混合物在115-120℃回流加热24小时。反应混合物冷却至15-25℃。加入甲磺酸(4.6ml)，混合物在20-25℃粒化过夜进行结晶。用过滤分离标题产物结晶，用丁-1-醇(25ml)洗涤，在45-50℃和真空下干燥以除去丁-1-醇。得到产物(29.16g，90％)，用HPLC分析的纯度96.7％。
实施例9
N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺一盐酸盐的制备将上面制备的4-[3-[[6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基]氨基]苯基]-2-甲基-3-丁炔-2-醇(20.0g，44.3mmol)，无水固体氢氧化钠(0.09g，2.2mmol)和丁-2-醇(400ml)一起搅拌，在100-102℃和回流下加热36小时。得到的反应混合物冷却至15-25℃，加入浓盐酸(4.1ml)。得到的混合物在20-25℃下粒化过夜进行结晶。用过滤分离标题产物结晶，用丁-2-醇(25ml)洗涤，在40-45℃和真空下干燥以除去丁-2-醇。得到产物(17.7g，93％)。用HPLC分析的纯度99.1％实施例10N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺一盐酸盐的制备将上面制备的4-[3-[[6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基]氨基]苯基]-2-甲基-3-丁炔-2-醇(20.0g，44.3mmol)，无水固体氢氧化钠(260mg，6.5mmol)和丁-2-醇(400ml)一起搅拌，在135-140℃和压力容器中加热32小时。得到的反应混合物冷却至60-65℃，加入浓盐酸(4.8ml)。得到的混合物在20-25℃下粒化过夜进行结晶。混合物用水(10ml)处理，在58-60℃下搅拌21小时，冷却至15-20℃，粒化2小时。用过滤分离标题产物结晶，用丙-2-醇(2×30ml)洗涤，在45-50℃和真空下干燥以除去丙-2-醇。得到产物(17.6g，92％)。
实施例11N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺一盐酸盐的制备将上面制备的4-[3-[[6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基]氨基]苯基]-2-甲基-3-丁炔-2-醇(5.0g，11mmol)，无水固体氢氧化钠(44mg，11mmol)和2-甲氧基乙醇(50ml)一起搅拌，回流下加热47小时。得到的反应混合物冷却至15-25℃，加入浓盐酸(1.1ml)。得到的混合物在20-25℃下粒化1小时进行结晶。用过滤分离标题产物结晶，用2-甲氧基乙醇(10ml)洗涤，在40-45℃和真空下干燥以除去2-甲氧基乙醇。得到产物(3.73g，78％)。
实施例12N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸盐的制备将上面制备的4-[3-[[6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基]氨基]苯基]-2-甲基-3-丁炔-2-醇(20.0g，44.3mmol)，无水固体氢氧化钠(0.09g，2.2mmol)和丁-2-醇(400ml)一起搅拌，在100-120℃和回流下加热36小时。得到的反应混合物冷却至15-25℃，加入甲磺酸(5.1g，53.2mmol)。得到的混合物在20-25℃下粒化过夜进行结晶。用过滤分离标题产物结晶，用丁-2-醇(25ml)洗涤，在40-45℃和真空下干燥以除去丁-2-醇。得到产物(19.45g，90％)。用HPLC分析的纯度98.5％。
实施例13N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺的制备在78-82℃下将4-氯-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(50g，160mmol)，3-乙基苯胺(21.34g，176mmol)和丙-2-醇(500ml)加热16小时。得到的混合物冷却到5-10℃，搅拌1小时。用过滤收集固体，将其与水(200ml)和乙酸乙酯(500ml)混合。混合物用50％氢氧化钠水溶液调节至pH10-12，得到透明层。分离有机层，用水(200ml)，盐水(200ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩成油。将所述油固化，在20-25℃和真空下干燥，得到标题产物(57.2g，90％)，白色固体，mp72-74℃。
δH(300MHz；CDCl3)1.16(3H，t，J＝7.6)，2.58(2H，q，J＝7.6)，3.32(3H，s)，3.34(3H，s)，2.01-2.47(2H，m)，2.08-2.54(2H，m)，4.07-4.12(4H，m)，6.91(1H，d，J＝7.6)，7.11(1H，s)，7.21(1H，t，J＝7.8)，7.35(1H，s)，7.42(1H，s)，7.48(1H，d，J＝8.0)，8.13(1H，bs)，8.58(1H，s)，δC(75.5MHz；CDCl3)15.4，28.8，59.1，68.2，68.9，70.4，70.8，103.0，108.3，109.3，119.7，121.7，123.9，128.8，138.6，145.1，147.0，148.6，153.6，154.4，156.9；νmax(KBr)cm-13136(s)，1624(s)，1575(s)，1535(s)，1487(s)；m/z 398(M+H)+(FoundC，65.64；H，6.96；N，10.32C22H27N3O4·0.25H2O requires C，65.73；H，6.90；N，10.45％).
实施例14N-(3-乙基苯基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-7-苄氧基-4-喹唑啉胺的制备将按上述方法制备的N-(3-乙基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺(4.0g，10mmol)，固体氢氧化钠(104mg，2.6mmol)和苄醇(20ml)在150-152℃加热23小时。得到的反应混合物冷却至室温，用硅胶柱色谱提纯，用含有乙酸乙酯/己醇洗脱液的梯度体系洗脱，得到白色固体，在45-50℃和真空下干燥，得到标题产物(2.52g，58％)，mp156-157℃。
δH(300MHz；CDCl3)1.17(3H，t，J 7.6)，2.58(2H，q，J 7.6)，3.33(3H，s)，3.65-3.68(2H，m)，4.07-4.11(2H，m)，5.11(2H，s)，6.93(1H，d，J 7.7)，7.18-7.29(5H，m)，7.35-7.42(4Hm)，7.50(1H，d，J 8.0)，8.20(1H，bs)，8.61(1H，s)，δC(75.5MHz，CDCl3)14.2，15.4，28.8，59.2，69.2，70.7，70.8，103.2，109.1，109.4，119.7，121.7，124.0，127.3，128.1，128.5，128.8，135.8，138.6，145.1，147.0，148.9，153.7，154.2，156.9；νmax(KBr)cm-11625，1611，1576，m/z430(M+H)+；(FoundC，71.42；H，6.50；N，9.48；C26H27N3O3requires C，72.70；H，6.34；N，9.78％).
实施例15N-(3-乙基苯基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-7-丁氧基-4-喹唑啉胺的制备将上面制备的N-(3-乙基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺(4.0g，10mmol)，固体氢氧化钠(94mg，2.36mmol)和丁-1-醇(20ml)在回流下加热12天。得到的反应混合物冷却至室温，用硅胶柱色谱提纯，用含有乙酸乙酯/己醇洗脱液的梯度体系洗脱，得到白色固体、在45-50℃和真空下干燥，得到标题产物(2.57g，65％)，mp90-92℃。
δH(300MHz；CDCl3)0.93(3H，t，J 7.4)，11.9(3H，t，J 7.6)，1.45(2H，sextet，J 7.5)，1.79(2H，pentet，J 6.9)，2.61(2H，q，J 7.6)，3.39(3H，s)，3.70-3.74(2H，m)，4.00(2H，t，J 6.6)，4.12-4.15(2H，m)，6.94(1H，d，J 7.7)，7.15(1H，s)，7.24(1H，t，J 7.8)，7 34(1H，s)，7.44(1H，s)，7.51(1H，d，J 8.0)，7.95(1H，bs)，8.60(1H，s)；δC(75.5MHz；CDCl3)13.8，15.4，19.2，28.8，30.8，59.3，68.7，69.3，70.9，103.2，108.2，108.9，119.6，121.6，124.0，128.9，138.6，145.2，147.2，148.8，153.6，154.9，156.8；νmax(KBr)cm-11618，1576，1519；m/z 396(M+H)+；(FoundC，70.90；H，7.56；N，10.66；C23H29N3O3requires C，69.85；H，7.39；N，10.63％).
实施例16N-(4-甲氧基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺的制备在78-82℃下将4-氯-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(25g，79.9mmol)，4-甲氧基苯胺(9.8g，79.9mmol)和丙-2-醇(250ml)加热16小时。得到的混合物冷却到5-10℃，搅拌1小时。用过滤收集固体，用丙-2-醇(25ml)洗涤。分离的固体从乙醇/水中重结晶，在真空烘箱中于40-50℃下干燥过夜。重结晶的固体与水(100ml)和乙酸乙酯(250ml)混合。混合物用50％氢氧化钠水溶液调节至pH10-12，得到透明层。分离有机层，用水(200ml)，盐水(200ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到白色固体，在40-45℃和真空下干燥，得到标体产物(20.86g，65％)，mp186-187℃。
δH(300MHz；CDCl3)3.31(3H，s)，3.35(3H，s)，3.62-3.65(2H，m)，3.70-3.72(2H，m)，3.74(3H，s)，4.04-4.11(4H，m)，6.83(2H，d，J 9.0)，7.09(1H，s)，7.33(1H，s)，7 46(2H，d，J9.0)，8.12(1H，bs)，1H，s)；δC(75.5MHz；CDCl3)55.4，59.2，68.2，69.0，70.4，70.8，103.1，108.3，109.1，114.2，124.7，131.4，146.8，148.6，153.7，154.3，156.7，157.3，νmax(KBr)cm-11619，1590，1582，1511；m/z 400(M+H)+；(FoundC，63.30；H，6.37；N，10.47；C21H25N3O5requires C，63.42；H，6.31；N，10.52％).
实施例17N-(4-甲氧基苯基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-7-苄氧基-4-喹唑啉胺将上面制备的N-(4-甲氧基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺(2.0g，4.6mmol)，固体无水氢氧化钠(104mg，2.6mmol)和苄醇(20ml)在145-150℃下加热18小时。反应混合物冷却至室温，用硅胶柱色谱提纯，用含有乙酸乙酯/己醇洗脱液的梯度体系洗脱，得到白色固体，在45-50℃和真空下干燥，得到产物(0.915g，42％)，mp208-209℃。
δH(300MHz；CDCl3)3.34(3H，s)，3.91(2H，t，J 4.2)，3.74(3H，s)，4.10(2H，bs)，5.13(2H，s)，6.83(2H，d，J 8.9)，7.20-7.30(5H，m)，7.35-7.38(3H，m)，7.47(2H，d，J 8.9)，8.10(1H，bs)，8.54(1H，s)；δC(75.5MHz；CDCl3)55.5，59.3，69.2，70.7，70.9，103.3，109.0，109.1，114.2，124.6，127.3，128.1，128.5，131.3，135.8，146.8，148.8，153.7，154.2，154.2，156.8，157.2；νmax(KBr)cm-11619，1580，1511；m/z 432(M+H)+；(FoundC，69.48；H，5.85，N，9.68；C25H25N3O4requires C，69.59；H，5.84；N，9.74％).
实施例18N-苯基-N-甲基-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺的制备将4-氯-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(10g，31.97mmol)，N-甲基苯胺(3.5ml，31.97mmol)和乙腈(100ml)在78-82℃下加热24小时。得到的混合物冷却至5-10℃，搅拌0.5小时。用过滤收集固体，在真空烘箱中于50-55℃下干燥5小时。分离的固体与水(50ml)和乙酸乙酯(200ml)混合。混合物用50％氢氧化钠水溶液调节至pH10-12，得到透明层。分离有机层，用水(50ml)，盐水(50ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到白色固体，在50-55℃和真空下干燥，得到产物(8.55g，70％)，mp109-111℃。
δH(300MHz；CDCl3)3.33(3H，s)，3.39(3H，s)，3.42-3.45(2H，m)，3.48-3.51(2H，m)，3.58(3H，s)，3.74-3.78(2H，m)，4.16-4.20(2H，m)，6.33(1H，s)，7.11-7.20(4H，m)，7.83(2Ht，J 7.8)，8.68(1H，s)；δC(75.5MHz，CDCl3)42.0，59.2，59.3，67.6，68.2，70.3，70.4，106.5，107.9，110.9，125.8，126.0，129.9，147.0，148.4，148.7，153.0，153.4，160.4；νmax(KBr)cm-11615，1571，1497，m/z 384(M+H)+；(FoundC，65.85；H，6.52；N，11.01；C21H25N3O4requiresC，65.78；H，6.57；N，10.96％).
实施例19N-苯基-N-甲基-6-(2-甲氧基乙氧基)-7-丁氧基-4-喹唑啉胺的制备将按上述方法制备的N-甲基-N-苯基-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺(1.0g，2.61mmol)，固体无水氢氧化钠(97.5mg，2.43mmol)和丁-1-醇(10ml)在回流下加热24小时。得到的反应混合物冷却至室温，用硅胶柱色谱提纯，用含有乙酸乙酯/己烷洗脱液的梯度体系洗脱，得到白色固体，在45-50℃和真空下干燥，得到产物(517g，52％)，mp62-63℃。
δH(300MHz；CDCl3)0.93(3H，t，J 7.4)，1.45(2H，sextet，J 7.4)，1.80(2H，pentet，J6.7)，3.35(3H，s)，3.44-3.52(4H，m)，3.59(3H，s)，4.05(2H，t，J 6.7)，6.34(1H，s)，7.12-7.21，(4H，m)，7.34(2H，t，J 7.7)，8.69(1H，s)；δC(75.5MHz；CDCl3)13.8，19.2，30.7，42.0，59.2，67.8，68.6，70.4，106.5，107.7，110.6，125.8，125.9，129.9，147.0，148.6，153.0，153.8，160.4，νmax(KBr)cm-11616，1572，1543；m/z 382(M+H)+；(FoundC，69.39；H，7.38；N，10.86；C22H27N3O3requires C，69.27；H，7.14；N，11.02％).
权利要求
1.制备式9化合物或其可药用盐或溶剂化物的方法 式中R6是C1-C10烷基或-(CH2)mO(CH2)nCH3；R7是C1-C10烷基或-(C1-C6烷基)(C6-C10芳基)，其中上述R7基任选被1-3个各自选自下列的取代基取代卤素、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6烷基)磺酰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基或C6-C10芳基磺酰基；每个m分别是1-6的整数，n是0-3的整数；R8、R9和R10各自选自H、C1-C10烷基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-OR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR12C(O)OR14、-OC(O)R11、-NR12SO2R14、-SO2NR11R12、-NR12C(O)R11、-C(O)NR11R12、-NR11R12、-S(O)j(CH2)q(C6-C10芳基)、-S(O)j(C1-C6烷基)其中j是0-2的整数、-(CH2)q(C6-C10芳基)、-O(CH2)q(C6-C10芳基)、-NR12(CH2)q(C6-C10芳基)，和-(CH2)q(4-10元杂环)，其中q是0-4的整数；所述烷基任选含有选自O、-S(O)j-和-N(R12)-的杂原子部分，其中j是0-2的整数，条件是两个O原子，两个S原子，或O和S原子相互不直接连接；所述芳基和杂环基任选稠合在C6-C10芳基、C5-C8饱和环基或4-10元杂环基上；和所述烷基、芳基和杂环基被1-5个各自选自下列的取代基任选取代卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR12SO2R14、-SO2NR11R12、-C(O)R11、-C(O)OR11、-OC(O)R11、-NR12C(O)OR14、-NR12C(O)R11、-C(O)NR11R12、-NR11R12、-OR11、C1-C10烷基、-(CH2)q(C6-C10芳基)，和-(CH2)q(4-10元杂环)基，其中q是0-4的整数；每个R11各自选自H、C1-C10烷基、-(CH2)q(C6-C10芳基)，和-(CH2)q(4-10元杂环)基，其中q是0-4的整数；所述烷基任选含有1或2个选自O、-S(O)j-和-N(R12)-的杂原子部分，其中j是0-2的整数，条件是两个O原子，两个S原子或O和S原子相互不直接连接；所述芳基和杂环R11基任选稠合在C6-C10芳基、C5-C8饱和环基或4-10元杂环基上；和上述R11取代基，除了H之外，被1-5个分别选自下列的取代基任选取代卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-C(O)R12、C(O)OR12、-OC(O)R12、-NR12C(O)R13、-C(O)NR12R13、-NR12R13、羟基、C1-C6烷基；和C1-C6烷氧基；R12和R13各自是H或C1-C6烷基；和R14选自R11定义中规定的取代基，只是R14不是H；R15是H、C1-C10烷基，或-(CH2)q(C6-C10芳基)，其q是0-4的整数；该方法包括将式10化合物 式中R15、R6、R8、R9和R10同上述定义，在碱金属或碱土金属氢氧化物存在下，用式R7-OH的伯醇或仲醇处理，其中R7是C1-C10烷基或-(C1-C6烷基)(C6-C10芳基)，和上述R7基被1-3个各自选自下列的取代基任选取代卤素、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6烷基)磺酰基、C1-C6烷基、C1-C10烷氧基、C6-C10芳氧基和C6-C10芳基磺酰基。
2.权利要求1的方法，其中所述碱金属或碱土金属氢氧化物选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化镁或氢氧化钾。
3.权利要求2的方法，其中所述碱金属或碱土金属氢氧化物是氢氧化钠，所述式R7-OH醇是伯醇。
全文摘要
本发明是关于制备式1化合物或其可药用盐或溶剂化物的方法和中间体，以及结构上有关的化合物，式中R
文档编号A61K31/505GK1699350SQ200510076360
公开日2005年11月23日 申请日期2000年3月31日 优先权日1999年3月31日
发明者理查德·S·莱纳, 蒂莫西·诺里斯, 迪诺斯·P·桑塔法诺斯 申请人:辉瑞产品公司, Osi药物公司