专利名称：一种稳定的罗库溴铵冻干制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种稳定的罗库溴铵(rocuronium)冻干制剂及其制备的方法。
背景技术：
罗库溴铵是甾类非去极化型肌松药，欧洲专利EP 0287150中公开了它的合成方法和用途。WO0044334公开了罗库溴铵与其它传统肌松药组成的复方注射剂。US5767112罗库溴铵的肠外给药组合物含有肌松药和重量比为2-30％，且等离子点不大于7的两性离子物质，组合物的PH值为5.2-5.6。DE19903894公开了一种含有维库溴铵和罗库溴铵且具有协同作用的复方制剂。WO05068487公开了罗库溴铵的中间体及其制备方法，以及通过该中单体制备罗库溴铵的方法。US2006009485该专利涉及罗库溴铵纯化的方法，即采用对罗库溴铵加热去烷基化，得到去烷基化的罗库溴铵，然后重结晶纯化，再加化成罗库溴铵。US2006058275该专利涉及制备一种纯的稳定的固体粉末的罗库溴铵的方法将其中间体与过量的溴代烷化物反应，然后反应混合物倒入到搅拌的抗溶剂中(结晶)，沉淀分离，干燥湿的固体，用缓冲水溶液溶解，除去挥发的溶剂，收集干燥产品。US2006058276一种制备纯的罗库溴铵的方法，将其中间体与过量的溴代烷化物反应，然后反应混合物倒入到搅拌的抗溶剂中(结晶)，分离湿的沉淀，干燥产品。目前，从以上公开的专利和文献资料中，均未发现有采用冻干法制备罗库溴铵冻干制剂的报道。
罗库溴铵化学结构如下 罗库溴铵是中短时效的肌松药，但恢复迅速。无论是需要从肌松状态中快速恢复还是重复给药维持肌松，罗库溴铵在使用过程中都可灵活掌握。罗库溴铵的特点同时体现在心血管的稳定性(心率或血压几乎无或微小改变)；没有组胺的释放(而苄基异喹啉类肌松药多具有组胺释放如顺苯磺酸阿曲库铵)；肾功能影响小；对体内代谢及离子平衡影响小；不升高眼压及颅内压；无类过敏反应(苯磺酸阿曲库铵有)；反复给药也无蓄积作用(维库溴铵和哌库溴铵有)；在体内几无代谢，主要由肝脏摄取，主要以原形由胆汁排除产物(而维库溴铵代谢产物有神经肌肉阻滞作用)；提高了病人用药过程中的安全性。
目前文献报道和上市的品种均为水针剂，含量为10mg/ml。在实际应用发现罗库溴铵的水溶液极易在17位水解，所以在上市产品的说明书中要求在2～8℃保存，有效期为三年，按此条件保存必然加大生产成本，而且不利于医院和患者储存。为了提高药物的稳定性，降低药物保存的条件要求，因此必要研制冷冻干燥制剂，即冻干粉针，为此完成了本发明。
发明内容
本发明的目的提供了一种稳定的具体涉及一种稳定的罗库溴铵(rocuronium)冻干制剂，包含有效治疗量的罗库溴铵和冻干赋形剂，其中，冻干赋型剂∶罗库溴铵(W/W)为1∶1～5∶1。
本发明的另一目的提供了一种制备罗库溴铵冻干制剂的方法。
如果被冻干的溶液中活性物质的量太低，以至于若没有赋型剂直接冻干后，固体饼状物体积明显缩小，并且出现硬壳和脆散。因此，必须加入适当的赋型剂使其冻干后外观洁白、均匀、细腻，而且成本要尽可能低廉。为此，本发明的罗库溴铵冻干制剂中的冻干赋型剂可选用乳糖、葡萄糖、甘露醇、甘氨酸、水解明胶、右旋糖酐和聚乙烯吡咯烷酮等中的任一种或多种的组合，其中，乳糖和葡萄糖因为不能用于糖尿病患者，而水解明胶、右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮又有引起过敏反应的可能，因此，本发明人优选甘露醇、甘氨酸或它们的组合物作为冻干赋型剂。在罗库溴铵冻干品的冻干赋型剂用量方面，除了要考虑冻干后的外观外，还要考虑冻干品在加入注射用水稀释成浓度为10mg罗库溴铵/ml的注射液后，其渗透压必须在人生理渗透压范围内，因为如果渗透压不合格，会造成溶血、比较疼痛等不良反应，虽然通过增减加入注射用水的量也可以控制渗透压，但这样势必会影响到罗库溴铵的浓度，会对罗库溴铵的药效造成无法预料的后果。经本发明人研究后发现，冻干赋型剂∶罗库溴铵(W/W)为1∶1～5∶1时，可以既满足冻干外观的需要，又能基本满足注射用水稀释后使之等渗的要求，对于甘氨酸用作冻干赋型剂，用量进一步优选为甘氨酸∶罗库溴铵(W/W)为2.0∶1～3.0∶1；对于甘露醇用作冻干赋型剂，用量进一步优先为甘露醇∶罗库溴铵(W/W)为3.0∶1～4.0∶1。
除了冻干赋型剂外，该组合物中还可以加入其他物质用于调节渗透压和溶液酸碱度，其中调节渗透压的物质为一些盐类，如氯化钠、枸橼酸钠或醋酸钠等，其中枸橼酸钠和枸橼酸(柠檬酸)等酸性物质合用，得到缓冲对，起到调节、稳定酸碱度的作用。调节酸碱度可选用、盐酸、磷酸、氢氧化钠、柠檬酸钠等不易挥发的酸和碱。如果选用甘氨酸作为赋型剂，由于甘氨酸既具有酸性基团，又有碱性基团，在2％的浓度下，甘氨酸水溶液呈碱性，PH值约为8.5，所以可以直接加入酸就可以形成缓冲对。考虑到常用性，优选盐酸。在酸碱度选择上，经研究发现溶液的PH值为3.0～5.0的范围，罗库溴铵有更好的溶解性和稳定性，PH值优选为4.0。
本发明的罗库溴铵冻干制剂的方法，主要包括以下过程a.配制含冻干赋型剂的水溶液，加入酸、碱调节pH值至3.0～5.0；然后b.加入罗库溴铵，搅拌或振摇，使其溶解，得到均匀的溶液；c.冷冻上步配制好的溶液至-45℃，然后抽真空，在30min内使箱内大气压达到2.66pa；然后d.将温度从-45℃升到30℃，开始减压升温干燥，得到冻干产品。
上述的方法中，步骤a中所说的pH值优选为4.0，所说的酸为盐酸或磷酸，优选盐酸；所说的碱为氢氧化钠或柠檬酸钠，优选柠檬酸钠。
本发明的罗库溴铵冻干制剂为冻干粉针剂，每剂含有效治疗量的罗库溴铵10-100mg，优选25-50mg，每次1-2支，或根据手术实际情况调整给药次数和用量。本发明的罗库溴铵冻干制剂在正常室温环境下很稳定，有利于生产、运输和医院和患者储存。
具体实施例以下实施用于进一步说明和解释本发明，但能不限制本发明的范围。
实施1精密称取甘氨酸5.6g，用注射用水定溶于50ml容量瓶中，加1mol/l的盐酸调节pH值至4.0，加入精密称取的罗库溴铵2.5g，振摇溶解。分装于7ml规格的西林瓶中，每瓶装量为1ml。
将制备好的已灌装罗库溴铵的西林瓶放入冻干箱内，然后将冻干机内温度在2h内降低到-45℃以下，使其迅速冻结。抽真空，在30min内使箱内大气压达到2.66pa。按板温-45℃升到30℃的开始程序升温干燥。干燥完后加塞、轧盖得到罗库溴铵冻干粉针。
实施2精密称取甘露醇4.5g、二水柠檬酸钠450mg，用注射用水定溶于50ml容量瓶中，加1mol/l的盐酸调节pH值至4.0，加入精密称取的罗库溴铵1.25g，振摇溶解。分装于7ml规格的西林瓶中，每瓶装量为2ml。
将制备好的已灌装罗库溴铵的西林瓶放入冻干箱内，按实施1的冻干方法得到罗库溴铵冻干粉针。
实施3精密称取甘氨酸2.5g，用注射用水定溶于50ml容量瓶中，加1mol/l的盐酸调节pH值至4.0，加入精密称取的罗库溴铵2.5g，振摇溶解。分装于7ml规格的西林瓶中，每瓶装量为1ml。
将制备好的已灌装罗库溴铵的西林瓶放入冻干箱内，按实施1的冻干方法得到罗库溴铵冻干粉针。
实施4精密称取甘氨酸12.0g，用注射用水定溶于50ml容量瓶中，加1mol/l的盐酸调节pH值至4.0，加入精密称取的罗库溴铵2.5g，振摇溶解。分装于7ml规格的西林瓶中，每瓶装量为1ml。
将制备好的已灌装罗库溴铵的西林瓶放入冻干箱内，按实施1的冻干方法得到罗库溴铵冻干粉针。
实施例5 参数测定1、水分测定根据2005年版《中国药典》附录VIIIM第一法所记载的水分测定方法步骤，测定实施1、实施2、实施3和实施4的冻干产品的外观、含水量，结果见表1表1 冻干结果
2、渗透压将按实施1、实施2、实施3和实施4制备的样品用5ml注射用水溶解和上市的罗库溴铵注射液(10mg罗库溴铵注/ml)各取0.5ml于自动冰点渗透压测定计测定渗透压。结果见表2表2 渗透压比较
结果表明实施1和实施2稀释后的渗透压在人生理渗透压范围内，而实施2和实施3则没有。
3、稳定性将按实施1、实施2、实施3和实施4制备的样品和上市的罗库溴铵注射液(10mg罗库溴铵注/ml)，分别放置于温度为60℃、40℃的条件下，10天后检测其含量，并与放置前比较。含量检测方法为高效液相法。结果见表3表3 稳定性结果
从上表可以看出，虽然在40℃时，按实施1、实施2、实施3和实施4制备的样品和上市的罗库溴铵注射液的稳定性没有什么差别，但在60℃的情况下，按实施1、实施2和实施4制备的冻干罗库溴铵的稳定性要明显强于罗库溴铵注射液。
权利要求
1.一种稳定的罗库溴铵冻干制剂，其特征在于包含有效治疗量的罗库溴铵和冻干赋形剂，其中，冻干赋型剂∶罗库溴铵(W/W)为1∶1～5∶1。
2.权利要求1所述的冻干制剂，所说的赋形剂选自以下物质中的一种或多种乳糖、葡萄糖、甘露醇、甘氨酸、水解明胶、右旋糖酐和聚乙烯吡咯烷酮。
3.权利要求2所述的冻干制剂，所说的为赋形剂甘露醇、甘氨酸或它们的组合。
4.权利要求3所述的冻干赋型剂，所说的赋形剂为甘露醇，其中甘露醇∶罗库溴铵(W/W)为3.0∶1～4.0∶1。
5.权利要求3所述的冻干赋型剂，所说的赋形剂为甘氨酸，其中，甘氨酸∶罗库溴铵(W/W)为2.0∶1～3.0∶1。
6.一种制备罗库溴铵冻干制剂的方法，特征在于a.配制含冻干赋型剂的水溶液，加入酸或碱调节pH值至3.0～5.0；然后b.加入罗库溴铵，搅拌或振摇，使其溶解；c.冷冻上步配制好的溶液至-45℃，然后抽真空，在30min内使箱内大气压达到2.66pa；然后d.将温度从-45℃升到30℃，开始减压升温干燥，得到冻干产品。
7.权利要求6所述的方法，步骤a中所说的pH值为4.0。
8.按权利要求6所述的方法，步骤a中所说的酸为盐酸或磷酸；所说的碱为氢氧化钠、柠檬酸钠或醋酸钠。
9.按权利要求8所述的方法，步骤a中所说的酸为盐酸，所说的碱为柠檬酸钠。
全文摘要
本发明涉及一种稳定的罗库溴铵(rocuronium)冻干制剂及其制备的方法。该冻干制剂包含罗库溴铵和冻干赋形剂，冻干赋型剂∶罗库溴铵(W/W)为1∶1～5∶1。该冻干制剂克服了注射液的低温保存的缺点，方便医院和患者储存。该冻干制剂用于手术患者的肌肉松驰。
文档编号A61K47/08GK1864667SQ20061005434
公开日2006年11月22日 申请日期2006年6月2日 优先权日2006年6月2日
发明者林佳亮, 付云, 牟才华 申请人:重庆医药工业研究院有限责任公司, 上海复星医药(集团)股份有限公司