纳米颗粒激酶抑制剂制剂的制作方法

专利名称：：纳米颗粒激酶抑制剂制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及激酶抑制剂化合物及用于治疗或预防疾病或紊乱(如骨髓增生性疾病、白血病及相关疾病或病症)的组合物。更具体地讲，本发明涉及纳米颗粒激酶抑制剂组合物，如纳米颗粒LS104组合物，所述组合物具有小于约2000nm的有效平均粒径。本发明还涉及制备和使用此类纳米颗粒组合物的方法。
背景技术：
：A.关于LS104的背景在很多疾病中涉及异常激酶活性。白血病是骨髓和血液的癌症。它们的特征是异常血细胞无控积累。实例包括急性淋巴母细胞白血病(ALL)、慢性骨髓性白血病(CML)和急性骨髓性白血病(AML)。白血病的最常见类型是急性髓细胞白血病(AML)，估计在美国每年有12,000个新发病例。AML大多发生在超过40岁的成年人中，发生的平均年龄为65岁。诸如AML的癌症代表高的未满足医疗需要领域，目前对AML治疗的特征是长期的不良反应率，并且在诊断后活下来的成年患者少于20。/。。已在AML中发现几种突变，没有单一突变导致缺陷，引发疾病似乎需要至少两种突变。然而，受体酪氨酸激酶FLT3的突变在约三分之一的AML患者中发生，并且预后特别差。FLT3传达增殖信号，且正常在骨髓干细胞发育早期表达，但在突变形式保持10活性，并且促使白血病细胞繁殖。有多组专业人员一直在致力于识别能够抑制FLT3的化合物。CML和一些ALL的特征是在染色体22和染色体9之间发生的染色体易位，这会产生改变的染色体22，也被称为"费城染色体"。费城染色体为染色体9的一部分(包括埃布尔森原癌基因(Abl)的一部分)易位到染色体22的结果。虽然染色体9上的断裂点可以变化，但染色体22上的断裂点相对簇集。染色体22上的这一区域被称为"断裂点娱区"("Bcr")，而由易位产生的融合基因被称为"Bcr-Abl"。融合蛋白的所有形式包括具有酪氨酸激酶活性的埃布尔森蛋白的一部分。酪氨酸激酶活性在Bcr-Abl融合蛋白中为组成性，此活性的负调节物在融合蛋白中不再起作用。此组成性激酶活性已显示激活各种信号转导途径，导致无控细胞生长和分裂(例如，通过促进细胞增殖和抑制细胞凋亡)。例如，Bcr-Abl可导致未分化血细胞大量增殖而不能成熟。非CML骨髓增生性疾病(MPD)(如真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)和慢性自发性骨髓纤维变性(IMF》和至今未分类的骨髓增生性疾病(MPD-NC),其特征是血细胞异常增加。参见例3口Vainchenker禾口Constantinescu,Hematology(血液学)(AmericanSocietyofHematology)(美国血液学会)195-200(2005)。此增加通常由位于骨髓中多能造血干细胞的自发突变启动。似.由于突变，干细胞产生远多于正常的特殊系血细胞，导致超量产生诸如类红细胞、巨核细胞、粒细胞和单核细胞一类的细胞。有MPD患者的一些常见症状包括脾肿大、肝肿大、白细胞、红细胞和/或血小板细胞计数升高、血凝块(血栓形成)、虚弱、眩暈和头痛。PV、ET和IMF—类的疾病可能预示着白血病，然而，转化率(例如转化到原始细胞危象)根据各疾病而不同。M负责很多MPD的具体基因和伴随突变未知。然而在很多MPD中已识别出詹纳斯激酶2(JAK2)基因(一种细胞质的非受体酪氨酸激酶)的显性功能获得突变。例如，已报告最高97。/。的PV患者和大ii于40%的ET或IMF患者有这种突变。参见，例如Baxter等人，Lancet365:1054-1060(2005);James等人,Nature438:1144-1148(2005);Zhao等人，J.Biol.Chem.280(24):22788誦22792(2005);Levine等人，CancerCell7:387-397(2005);Kralovics等人，NewEng.丄Med.352(17):1779-1790(2005);Jones等人，Blood106:2162-2168(2005);Steensma等人，Blood106:1207-2109(2005)。詹纳斯激酶是在细胞因子信号传导中起一定作用的一族酪氨酸激酶。例如，JAK2激酶在膜结合细胞因子受体(如促红细胞生成素受体(EpoR》和信号转导途径的下游膜(如STAT5)(信号转导及转录蛋白活化剂5)之间作为一种中间物。参见，例如Schindler，C.W.，丄ClinInvest.109:1133-1137(2002);Tefferi和Gilliland，MayoClin.Proc.80:947-958(2005);Giordanetto和Kroemer，ProteinEngineering15(9):727-737(2002)。JAK2在细胞因子受体/配体复合体使相关的JAK2激酶磷酸化时活化。似JAK2然后就可磷酸化，并使其底物分子(例如STAT5)活化，进入细胞核并与其他调节蛋白作用，以实现转录。似治疗白血病和骨髓增生性疾病可包括药物疗法(例如，化学疗法)、骨髓移植、放射疗法或其组合。可用于治疗这些疾病的一类药物包括激酶抑制剂。例如，已证明被称为"甲磺酸伊马替尼"(即，STI571或2-苯基氨基嘧咬)的一种激酶抑制剂有效治疗CML和ALL。伊马替尼作为药物以商品名"Gleevec"或"Glivec"销售。另一类激酶抑制剂包括LS104,—种苯乙烯基丙烯腈化合物，化学名称为(E,E)-2-(千基氨基羰基)-3-(3,4-二羟基苯乙烯基)丙烯腈。LS104的经验式为C19H1603N2，分子量320.34。LS104的化学结构为12诸如LS104的苯乙烯基丙烯腈化合物用于治疗多种细胞增生性疾病，如癌症。苯乙烯基丙烯腈化合物公开于例如美国专利6，800,659("CompoundsforModulatingCellProliferation，，(调节细胞增殖的化合物))、7,012,095("CompoundsforModulatingCellProliferation"(调节细胞增殖的化合物))、公开申请2006/0058554(其标题为"NovelCompoundsUsefuForModulatingAbnormalCellProliferation"(用于调节异常细胞增殖的新化合物))、公开美国申请2006/0058297(其标题为"NovelCompoundsUsefulForModulatingAbnormalCellProliferadon"(用于调节异常细胞增殖的新化合物))、公开申请2005/0085538(其标题为"CompoundsForModulatingCellProliferation"(调节细胞增殖的化合物》、公开申请2005/0014690(其标题为"StyrylAcrylonitrileCompoundsAndTheirUseToPromoteMyelopoiesis"(苯乙烯基丙烯腈化合物及其促进髓细胞生成的用途))、公开申请2004/0247592(其标题为"EphrinAndEPHReceptorMediatedImmuneModulation"(肝配蛋白和EPH受体介导的免疫调谐))、公开申请2004/0209845(其标题为"NovelCompoundsForModulatingCellProliferation"(调节细胞增殖的新化合物))、公开申请2004/0006777(其标题为"HumanLymphoidProteinTyrosinePhosphatases，，(人淋巴蛋白酪氨酸磷酸酶))、公开申请2003/0113328(其标题为"MethodsOfModulationOfTheImmuneSystem"(调节免疫系统的方法》，所有这些专利全文通过引用结合到本文中。苯乙烯基丙烯腈化合物(如LS104)—般通过抑制可能对癌细胞生长专一的异常细胞信号传导起作用。LS104起小分子激酶抑制13剂的作用，具体地讲，作为酪氨酸激酶抑制剂。与类似产生严重副作用的进攻癌细胞和非癌细胞的很多化学疗法化合物对比，LS104通过阻断特异激酶的作用把目标指向癌细胞通道。LS104是一类新的合成小分子非ATP竟争激酶抑制剂的一个成员。目前开发用作治疗药的大多数激酶抑制剂可与腺苷三^粦酸(ATP)(细胞能源)竟争。因此，LS104有潜力比目前用于癌症治疗的化学疗法以显著更低的毒性有效限制癌症发展。然而在给药时，LS104不能变得容易为生物所利用。因此，合乎需要配制激酶抑制剂(如LS104)的生物更易利用形式。这种制剂更快作用，因此为患有包括非调节过度活化激酶活性(如酪氨酸激酶活性)疾病或紊乱的患者减轻痛苦。白血病、骨髓增生性疾病或其他血液相关的癌症或疾病为此类疾病的实例。这种制剂也可解决与普通药物制剂相关的其他问题。本发明就满足了这些需要。因此，本发明涉及纳米颗粒激酶抑制剂组合物(如纳米颗粒LS104或其盐或衍生物)，所述组合物用于治疗血癌以及相关的疾病、紊乱、病症和症状。B.关于纳米颗粒活性剂组合物的背景纳米颗粒活性剂组合物，首先描述于美国专利5,145,684("'684专利")，为由不良溶解治疗或诊断剂组成的颗粒，所述14颗粒具有吸附到其表面上的非交联表面稳定剂。'684专利未描述激酶抑制剂(如LS104)的納米颗粒组合物。制备納米颗粒活性剂组合物的方法描述于例如美国专利5,518,187和5,862,999(两者均为"MethodofGrindingPharmaceuticalSubstances，，(研磨药物物质的方法))、美国专利5，718,388("ContinuousMethodofGrindingPharmaceuticalSubstances"(研磨药物物质的连续方法))和美国专利5,510，118("ProcessofPreparingTherapeuticCompositionsContainingNanoparticles"(制备包含纳米颗粒的治疗组合物的方法》。纳米颗粒活性剂组合物还描述于例如美国专利5,298,262("UseofIonicCloudPointModifierstoPreventParticleAggregationDuringSterilization，，(离子浊点调节剂防止灭菌期间颗粒聚集的用途))、5,302,401(MethodtoReduceParticleSizeGrowthDuringLyophilization"(在冻干期间降低粒径生长的方法))、5,318,767("X-RayContrastCompositionsUsefulinMedicalImaging"(用于医学成像的X-射线造影组合物))、5,326，552("NovelFormulationForNanoparticulateX-RayBloodPoolContrastAgentsUsingHighMolecularWeightNon-ionicSurfactants"(利用高分子量非离子表面活性剂的纳米颗粒X-射线血池造影剂的新制剂))、5,328,404("MethodofX-RayImagingUsingIodinatedAromaticPropanedioates"(利用碘化芳族丙二酸盐(酯)的X-射线成像方法))、5，336,507("UseofChargedPhospholipidstoReduceNanoparticleAggregation"(带电荷的磷脂减少纳米颗粒聚集的用途》、5,340,564("FormulationsComprisingOlin10-GtoPreventParticleAggregationandIncreaseStability，，(防止颗粒聚集和增力口稳定性的包含Olin10-G的制剂))、5,346，702("UseofNon-IonicCloudPointModifierstoMinimizeNanoparticulateAggregationDuringSterilization"(非离子浊点调节剂在灭菌期间使纳米颗粒聚集减到最低的用途))、5,349,957("PreparationandMagneticPropertiesofVerySmallMagnetic-DextranParticles"(极小磁性-右旋糖香颗粒的制备和磁性》、155,352,459("UseofPurifiedSurfaceModifierstoPreventParticleAggregationDuringSterilization，，(纯化的表面改性剂防止灭菌期间颗粒聚集的用途))、5,399,363和5,494,683(两者均为"SurfaceModifiedAnticancerNanoparticles"(表面改性的抗癌纳米颗粒))、5,401,492("WaterInsolubleNon-MagneticManganeseParticlesasMagneticResonanceEnhancementAgents'，(水不溶性非磁性锰颗粒作为磁共振增强剂))、5,429,824("UseofTylox叩olasaNanoparticulateStabilizer"(泰洛沙泊作为纳米颗粒稳定剂的用途))、5,447,7lO("MethodforMakingNanoparticulateX-RayBloodPoolContrastAgentsUsingHighMolecularWeightNon-ionicSurfactants，，(用高分子量非离子表面活性剂制备纳米颗粒X-射线血池造影剂的方法))、5,451，393("X-RayContrastCompositionsUsefulinMedicalImaging，，(用于医学成像的X-射线造影组合物))、5,466，440("FormulationsofOralGastromtestinalDiagnosticX-RayContrastAgentsinCombinationwithPharmaceuticallyAcceptableClays"(口服的胃肠诊断X-射线造影剂与药学上可接受的粘土组合的制剂))、5,470,583("MethodofPreparingNanoparticleCompositionsContainingChargedPhospholipidstoReduceAggregation"(制备包含带电荷的磷脂的納米颗粒组合物减少聚集的方法))、5,472,683("NanoparticulateDiagnosticMixedCarbamicAnhydridesasX-RayContrastAgentsforBloodPoolandLymphaticSystemImaging，，(用于血池和淋巴系统成像的作为X-射线造影剂的纳米颗粒诊断混合氨基甲酸酐))、5,500,204("NanoparticulateDiagnosticDimersasX誦RayContrastAgentsforBloodPoolandLymphaticSystemImaging，，(用于血池和淋巴系统成像的作为X-射线造影剂的纳米颗粒诊断二聚物))、5,518,738("NanoparticulateNSAIDFormulations"(纳米颗粒NSAID制剂))、5,521，218("NanoparticulateIododipamideDerivativesforUseasX-RayContrastAgents"(用作X-射线造影剂的纳米颗粒胆影酸衍生物))、5,525,328("NanoparticulateDiagnosticDiatrizoxyEsterX-RayContrastAgentsforBloodPoolandLymphatic16SystemImaging"(用于血池和淋巴系统成像的納米颗粒诊断Diatrizoxy酯X國射线造影剂))、5,543,133("ProcessofPreparingX國RayContrastCompositionsContainingNanoparticles，，(制备包含纳米颗粒的X-射线造影剂组合物的方法))、5,552,160("SurfaceModifiedNSAIDNan叩articles"(表面改性的NSAID纳米颗粒))、5,560,931("FormulationsofCompoundsasNanoparticulateDispersionsinDigestibleOilsorFattyAcids"(作为在可消化油或脂肪酸中的纳米颗粒分散体的化合物的制齐寸))、5,565,188("PolyalkyleneBlockCopolymersasSurfaceModifiersforNanoparticles"(聚烯嵌段共聚物作为纳米颗粒的表面改性剂))、5,569,448("SulfatedNon-ionicBlockCopolymerSurfactantasStabilizerCoatingsforNanoparticleCompositions"(硫酸化的非离子嵌段共聚物表面活性剂作为纳米颗粒组合物的稳定剂涂层))、5,571,536("FormulationsofCompoundsasNanoparticulateDispersionsinDigestibleOilsorFattyAcids"(作为在可消化油或脂肪酸中的纳米颗粒分散体的化合物的制剂))、5,573，749("NanoparticulateDiagnosticMixedCarboxylicAnydridesasX-RayContrastAgentsforBloodPoolandLymphaticSystemImaging，，(用于血池和淋巴系统成像的作为X-射线造影剂的纳米颗粒诊断混合羧酸酐))、5,573,750("DiagnosticImagingX-RayContrastAgents"(诊断成像X-射线造影剂》、5，573，783("RedispersibleNanoparticulateFilmMatricesWithProtectiveOvercoats"(利用保护性罩涂层的可再分散的纳米颗粒薄膜基质》、5,580，579("Site-specificAdhesionWithintheGITractUsingNanoparticlesStabilizedbyHighMolecularWeight,LinearPoly(ethyleneOxide)Polymers，，(利用高分子量线型聚(氧化乙烯)聚合物稳定化的纳米颗粒在GI道内的位点专一粘合))、5,585,108("FormulationsofOralGastrointestinalTherapeuticAgentsinCombinationwithPharmaceuticallyAcceptableClays，，(口服胃肠道治疗剂与药学上可接受的粘土组合的制剂))、5,587,143("ButyleneOxide-EthyleneOxideBlockCopolymersSurfactantsasStabilizerCoatingsforNanoparticulate17Compositions"(氧化丁烯-氧化乙烯嵌段共聚物表面活性剂作为纳米颗粒组合物的稳定剂涂层))、5,591,456("固edNaproxenwithHydroxypropylCelluloseasDispersionStabilizer"(利用羟丙基纤维素作为分散体稳定剂的研磨的萘普生))、5,593,657("NovelBariumSaltFormulationsStabilizedbyNon-ionicandAnionicStabilizers，，(由非离子和阴离子稳定剂稳定化的新钡盐制剂))、5,622,938("SugarBasedSurfactantforNanocrystals"(用于纳米晶体的基于糖的表面活性剂))、5,628,981("ImprovedFormulationsofOralGastrointestinalDiagnosticX-RayContrastAgentsandOralGastrointestinalTherapeuticAgents，，(口服的胃肠诊断X-射线造影剂和口服的胃肠治疗剂的改进制剂))、5,643,552("NanoparticulateDiagnosticMixedCarbonicAnhydridesasX-RayContrastAgentsforBloodPoolandLymphaticSystemImaging"用于血池和淋巴系统成像的作为X-射线造影剂的纳米颗粒诊断混合碳酸酐)、5,718,388("ContinuousMethodofGrindingPharmaceuticalSubstances"(研磨药物物质的连续方法))、5,718,919("NanoparticlesContainingtheR(-)EnantiomerofIbuprofen"(包含异丁苯丙酸的R(-)对映异构体的纳米颗粒))、5,747,001("AerosolsContainingBeclomethasoneNanoparticleDispersions，，(包含倍氯米+》纳米颗粒分散体的气雾剂》、5,834,025("ReductionofIntravenouslyAdministeredNanoparticulateFormulationInducedAdversePhysiologicalReactions"(静脉内给药的纳米颗粒制剂诱导的不利生理反应的减小))、6,045,829("NanocrystallineFormulationsofHumanImmunodeficiencyVirus(HIV)ProteaseInhibitorsUsingCellulosicSurfaceStabilizers"(矛j用纤维素表面稳定剂的人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂的纳米晶体制剂))、6,068,858("MethodsofMakingNanocrystallineFormulationsofHumanImmunodeficiencyVims(HIV)ProteaseInhibitorsUsingCellulosicSurfaceStabilizers"(利用纤维素表面稳定剂制备人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制齐']的纳米晶体制剂的方法))、6,153,225("InjectableFormulationsofNanoparticulateNaproxen，，(纳米18颗粒萘普生的可注射制剂))、6，165，506("NewSolidDoseFormofNanoparticulateNaproxen"(纳米颗粒萘普生的新固体剂型))、6,221,400("MethodsofTreatingMammalsUsingNanocrystallineFormulationsofHumanImmunodeficiencyVirus(HIV)ProteaseInhibitors"(利用人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂的纳米晶体制剂治疗哺乳动物的方法))、6,264,922("NebulizedAerosolsContainingNanoparticleDispersions，，(包含纳米颗粒分散体的雾化气溶胶))、6,267,989("MethodsforPreventingCrystalGrowthandParticleAggregationinNanoparticleCompositions"(防止纳米颗粒组合物中晶体生长和颗粒聚集的方法))、6,270,806("UseofPEG-DerivatizedLipidsasSurfaceStabilizersforNanoparticulateCompositions"(PEG-衍生的月旨类作为纳米颗粒组合物的表面稳定剂的用途》、6,316,029("RapidlyDisintegratingSolidOralDosageForm"(固体口服剂型快速崩解))、6,375,986C'SolidDoseNanoparticulateCompositionsComprisingaSynergisticCombinationofaPolymericSurfaceStabilizerandDioctylSodiumSulfosuccinate，，(包含聚合物表面稳定剂和琥珀酸二辛酯磺酸钠的协合组合的固体用药纳米颗粒组合物))、6,428,814("BioadhesiveNanoparticulateCompositionsHavingCationicSurfaceStabilizers，，(具有阳离子表面稳定剂的生物粘附纳米颗粒组合物))、6,431,478("SmallScaleMill"(小型研磨机))和6,432,381("MethodsforTargetingDrugDeliverytotheUpperand/orLowerGastrointestinalTract"(药物華巴送到上和/或下胃肠道的方法》、6,592,903("NanoparticulateDispersionsComprising'aSynergisticCombinationofaPolymericSurfaceStabilizerandDioctylSodiumSulfosuccinate"(包含聚合物表面稳定剂和琥珀酸二辛酯磺酸钠的协合组合的纳米颗粒分散体))、6,582,285("Apparatusforsanitarywetmilling，,(卫生湿磨装置))、6,656,504("NanoparticulateCompositionsComprisingAmorphousCyclosporine"(包含非晶开j环孢素的纳米颗库立组合物))、6,742,734("SystemandMethodforMillingMaterials"(研磨物质的系统和方法))、6,745,962("SmallScaleMillandMethodThereof，(小型研磨机及其方法))、6,811,767("Liquiddropletaerosolsofnanoparticulatedrugs"(納米颗粒药物的液体微滴气溶胶》、6,908,626("Compositionshavingacombinationofimmediatereleaseandcontrolledreleasecharacteristics"(具有中间释放和控释特性的组合的组合物))、6，969,529("Nanoparticulatecompositionscomprisingcopolymersofvinylpyrrolidoneandvinylacetateassurfacestabilizers，，(包含乙火希基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物作为表面稳定剂的纳米颗粒组合物》、6,976,647("SystemandMethodforMillingMaterials，，(研磨物质的系统和方法))、6,991,191("MethodofUsingaSmallScaleMill"(使用小型研磨机的方法))、7,101,576("NanoparticulateMegestrolFormulation"(纳米颗粒曱地孕酮制剂))、7,198,795("Invitromethodsforevaluatingtheinvivoeffectivenessofdosageformsofmicroparticulateofnanoparticulateactiveagentcompositions"(^H介纳米颗4立活寸生剂纟且合物的微米颗粒剂型的体内有效性的体外方法))，所有这些专利明确通过引用结合到本文中。另外，美国专利公布20070122486("Nanoparticulateinsulin"(纳米颗粒胰岛素))、美国专利公布200701簡6("Invitromethodsforevaluatingtheinvivoeffectivnessofdosageformsofmicroparticulateornanoparticulateactiveagentcompositions"(评价微米颗粒或纳米颗粒活性剂组合物的剂型的体内有效性的体外方法))、美国专利公布20070104792("Nanoparticulatetadalafilformulations"(纳米颗粒他达拉非制剂))、美国专利7>布20070098805("Methodsofmakingandusingnovelgriseofulvincompositions"(制备和使用新的灰黄霉素组合物的方法》、美国专利公布20070065374("Nanoparticulateleukotrienereceptorantagonist/corticosteroidformulations，，(纟内米颗粒白三烯党体拮抗剂/皮质甾类制剂》、美国专利公布20070059371("Nanoparticulateebastineformulations"(纳米颗粒依巴斯汀制剂))、美国专利公布20070048378C'Nanoparticulateanticonvulsantandimmunosuppressivecompositkms"(纳米颗粒抗惊厥药和免疫抑制组合物))、美国专利公布2020070042049("Nanoparticulatebenidipinecompositions"(纳米颗粒贝尼地平组合物))、美国专利公布20070015719("Nanoparticulateclarithromycinformulations，，(纳米颗粒克拉霉素制剂))、美国专利公布20070003628("Nanoparticulateclopidogrelformulations，，(纳米颗粒氯吡格雷制剂))、美国专利公布20070003615("Nanoparticulateclopidogrelandaspirincombinationformulations"(纳米颗粒氯吡才备雷和阿司匹林制剂))、美国专利公布20060292214("Nanoparticulateacetaminophenformulations，，(纳米颗粒对乙酰氨基酚制剂》、美国专利公布20060275372("Nanoparticulateimatinibmesylateformulations，，(納米颗粒甲磺酸伊马替尼制剂))、美国专利公布20060246142("Nanoparticulatequinazolinederivativeformulations"(纳米颗粒咬唑p林书f生物制剂))、美国专利布2006024614l("Nanoparticulatelipaseinhibitorformulations"(纳米颗粒脂肪酶抑制剂制剂))、美国专利公布20060216353("Nanoparticulatecorticosteroidandantihistamineformulations，，(纳米颗粒皮质甾类和抗组胺制剂))、美国专利公布20060210639("Nanoparticulatebisphosphonatecompositions"(纟内米颗粒双膦酸盐(酯)组合物))、美国专利公布20060210638("Injectablecompositionsofnanoparticulateimmunosuppressivecompounds，，(纟内米颗粒免疫抑制化合物的可注射组合物))、美国专利公布20060204588("Formulationsofananoparticulatefinasteride,dutasterideortamsulosinhydrochloride,andmixturesthereof，(纟内米颗粒非那左,胺、度他雄胺或盐酸坦洛新及其混合物的制剂))、美国专利公布20060198896("Aerosolandinjectableformulationsofnanoparticulatebenzodiazepine，，(纳米颗粒苯并二氮杂萆的气溶胶和可注射制剂))、美国专利公布20060193920("NanoparticulateCompositionsofMitogen-Activated(MAP)KinaseInhibitors"(丝裂原-活化的(MAP)激酶抑制剂的纳米颗粒组合物))、美国专利公布20060188566("Nanoparticulateformulationsofdocetaxelandanaloguesthereof，(多西他赛及其类似物的纳米颗粒制剂》、美国专利公布2120060165806("Nanoparticulatecandesartanformulations"(纳米颗粒坎地沙坦制剂))、美国专利公布20060159767("Nanoparticulatebicalutamideformulations"(纳米颗粒比卡鲁胺制剂))、美国专利公布20060159766("Nanoparticulatetacrolimusformulations"(纳米颗粒他克莫司制剂》、美国专利公布20060159628("Nanoparticulatebenzothiopheneformulations"(纳米颗粒苯并噢吩制剂))、美国专利公布20060154918("Injectablenanoparticulateolanzapineformulations，，(可注射的纳米颗粒奥氮平制剂))、美国专利公布20060121112("Topiramatepharmaceuticalcomposition"(托他酯药物组合物》、美国专利公布20020012675Al("ControlledReleaseNanoparticulateCompositions，，(控释納米颗粒组合物))、美国专利公布20040195413Al("Compositionsandmethodformillingmaterials"(组合物和研磨物质的方法》、美国专利/〉布20040173696Al("Millingmicrogramquantitiesofnanoparticulatecandidatecompounds"(研磨微克量的纳米颗粒候选组合物))、2002年1月31日公开的美国专利申请20020012675Al("ControlledReleaseNanoparticulateCompositions"(控释纳米颗粒组合物))、美国专利公布20050276974("NanoparticulateFibrateFormulations"(纳米颗粒贝特类制剂))、美国专利7>布20050238725("Nanoparticulatecompositionshavingapeptideasasurfacestabilizer"(具有肽作为表面稳、定剂的纳米颗粒組合物))、美国专利公布20050233001("Nanoparticulatemegestrolformulations"(纳米颗粒曱地孕酮制剂))、美国专利公布20050147664("Compositionscomprisingantibodiesandmethodsofusingthesamefortargetingnanoparticulateactiveagentdelivery，，(包含抗体白勺组合物和用所述组合物把送纳米颗粒活性剂的方法))、美国专利公布20050063913("Novelmetaxalonecompositions^新的美他沙酮组合物))、美国专利/〉布20050042177("Novelcompositionsofsildenafilfreebase"(西地那非游离碱的新组合物))、美国专利公布20050031691("Gelstabilizednanoparticulateactiveagentcompositions,，(凝胶稳定化的纟内米22颗粒活性剂組合物))、美国专利公布20050019412("Novelglipizidecompositions"(新的格歹1」p比溱组合物))、美国专利公布20050004049("Novelgriseofulvincompositions"(新的灰黄霉素组合物))、美国专利公布20040258758("Nanoparticulatetopiramateformulations，，(納米颗粒托吡酯制剂))、美国专利公布20040258757("Liquiddosagecompositionsofstablenanoparticulateactiveagents"(稳定纳米颗粒活性剂的液体给药组合物))、美国专利公布20040229038("Nanoparticulatemeloxicamformulations"(纳米颗粒美洛昔康制剂))、美国专利公布20040208833("Novelfluticasoneformulations"(新的氟替卡松制剂))、美国专利公布20040195413("Compositionsandmethodformillingmaterials"(组合物和研磨物质的方法))、美国专利公布20040156895("Soliddosageformscomprisingpullulan"(包含普鲁兰的固体剂型》、美国专利公布20040156872("Novelnimesulidecompositions"(新的尼美舒利组合物))、美国专利公布20040141925("Noveltriamcinolonecompositions，，(新的曲安西龙组合物》、美国专利公布20040115134("Novelnifedipinecompositions"(新的硝苯地平组合物))、美国专利公布20040105889("Lowviscosityliquiddosageforais"(低粘度液体剂型》、美国专利7>布20040105778("Gammairradiationofsolidnanoparticulateactiveagents，，(y-照射固体纳米颗粒活性剂》、美国专利公布20040101566("Novelbenzoylperoxidecompositions"(新的过氧苯甲酰组合物))、美国专利公布20040057905("Nanoparticulatebeclomethasonedipropionatecompositions"(纳米颗粒丙酸倍氯米松组合物))、美国专利公布20040033267("Nanoparticulatecompositionsofangiogenesisinhibitors"(血管生成抑制剂的纳米颗粒組合物))、美国专利公布20040033202("Nanoparticulatesterolformulationsandnovelsterolcombinadons"(纳米颗粒甾醇制剂及新的甾醇组合))、美国专利公布20040018242("Nanoparticulatenystatinformulations，，(纳米颗粒制霉菌23素制剂))、美国专利公布20040015134("Drugdeliverysystemsandmethods"(输药系统和方法))、美国专利布20030232796("Nanoparticulatepolycosanolformulations&novelpolycosanolcombinations，，(纟内米颗粒polycosanol制齐寸&新的polycosanol组合))、美国专利公布20030215502("Fastdissolvingdosageformshavingreducedfriability，，(具有减'J、脆碎度的速释剂型))、美国专利公布20030185869("Nanoparticulatecompositionshavinglysozymeasasurfacestabilizer"(具有溶菌酶作为表面稳定剂的納米颗粒组合物))、美国专利公布2003018141l("Nanoparticulatecompositionsofmitogen-activatedprotein(MAP)kinaseinhibitors，，(丝裂原-活4b蛋白(MAP)激酶抑制剂的纳米颗粒组合物))、美国专利公布20030137067C'Compositionshavingacombinationofimmediatereleaseandcontrolledreleasecharacteristics"(具有中间释放和控释性质组合的组合物))、美国专利公布20030108616("Nan叩articulatecompositionscomprisingcopolymersofvinylpyrrolidoneandvinylacetateassurfacestabilizers"(包含乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物作为表面稳定剂的纳米颗粒组合物))、美国专利公布20030095928("Nanoparticulateinsulin"(纳米颗粒胰岛素》、美国专利公布20030087308("Methodforhighthroughputscreeningusingasmallscalemillormicrofluidics"(使用小型研磨机或microfluidics高通过量过筛的方法))、美国专利公布20030023203("Drugdeliverysystems&methods，，(输药系统&方法))、美国专利公布20020179758("Systemandmethodformillingmaterials，，(研磨物质的系统和方法))和美国专利公布20010053664("Appamtusforsanitarywetmilling，，(卫生湿磨装置》描述了纳米颗粒活性剂组合物，并且明确通过引用结合到本文中。非晶形小颗粒组合物描述于例如美国专利4,783,484("ParticulateCompositionandUseThereofasAntimicrobialAgent"(颗粒组合物及其作为抗菌剂的用途))、4,826,689("MethodforMakingUniformlySizedParticlesfromWater-InsolubleOrganic24Compounds"(用水不溶性有机化合物制备均匀大小颗粒的方法))、4,997,454("MethodforlV!akingUniformly-SizedParticlesFromInsolubleCompounds"(用不溶性化合物制备均匀大小颗粒的方法))、5,741,522("Ultrasma11,Non-aggregatedPorousParticlesofUniformSizeforEntrappingGasBubblesWithinandMethods"(用于内部截留气泡和方法的均匀大小的超小非聚集多孔颗粒))和5，776,496("Ultrasma11PorousParticlesforEnhancingUltrasoundBackScatter，，(用于增强超声回散射的超小多孔颗粒))。这些专利同样明确通过引用结合到本文中。虽然在本领域已认识到激酶抑制剂(如LS104)的高治疗价值，但在口服给药或注射时限制了不良水溶性抑制剂的生物利用率，并且对于其他给药类型可能难以或不可能配制成安全有效的产物。因此，在本领域需要包含激酶抑制剂的制剂，所述制剂具有提高的生物利用率，并因此具有改善的功效，并且/或者适合给药(如胃肠外给药)。本发明满足了此需要。因此，本发明涉及包含激酶抑制剂(如LS104)的纳米颗粒组合物，所述组合物可用于治疗和预防诸如CML、AML、ALL、骨髓增生性疾病和其他血液相关癌症和疾病的疾病和紊乱。发明概述本发明涉及包含激酶抑制剂(如LS104或其盐或衍生物)和至少一种表面稳定剂的稳定纳米颗粒组合物。在一些实施方案中，表面稳定剂可与颗粒的表面结合，例如表面稳定剂可吸附到LS104颗粒的表面上。通常，药物纳米颗粒具有小于约2000nm的有效平均粒径。组合物可包含结晶相、非晶相、半结晶相、半非晶相及其混合相形式的LSI04颗粒。组合物可包含一种或多种表面稳定剂。例如，一些组合物可包含至少一种第一表面稳定剂和至少一种第二表面稳定剂。示例表面稳定剂包括但不限于非离子表面稳定剂、离子表面稳定剂、阴离子表面稳定剂、阳离子表面稳定剂、两性离子表面稳定剂及其组合。本发明还涉及包含纳米颗粒激酶抑制剂(如LS104或其盐或衍生物)、至少一种表面稳定剂和任选的一种或多种药学上可4妄受的赋形剂、载体以及任选的一种或多种用于治疗癌症(如白血病)、骨髓增生性疾病及相关紊乱或其组合的活性剂的组合物。与普通激酶抑制剂(例如LS104)组合物比较，提出的包含纳米颗粒激酶抑制剂(如LS104或其盐或衍生物)的本发明的组合物显示改善的药物动力学分布。例如，所述纳米颗粒组合物的C皿x和/或AUC可大于以相同剂量给药的普通组合物的Cmax和/或AUC，而Tmax可以更低，与普通LS104组合物比较，纳米颗粒LS014组合物可表现改善的Cmax、AUC和Tmax分布的任何组合。在其他实施方案中，与禁食条件比较，LS104组合物在进食下给药时可不产生显著不同的吸收水平。在一些实施方案中，与普通LS104组合物比较，纳米颗粒LS104组合物显示提高的生物利用率。例如，在对哺乳动物给药时，纳米颗粒LS104组合物可再分散，使得颗粒具有小于约2微米的有效平均粒径。本发明还涉及制备包含激酶抑制剂(如LS104或其盐或衍生物)的纳米颗粒组合物的方法。在一些实施方案中，所述方法可包括使LS104的颗粒与至少一种表面稳定剂在足以提供具有小于约2000nm的有效平均粒径的纳米颗粒LS104组合物的时间和条件下接触。本发明还涉及用纳米颗粒LSI04组合物治疗的方法。在一些方法中，可给予受试者包含具有小于约2000nm有效平均粒径的纳米颗粒LS104或其盐或衍生物和至少一种表面稳定剂的组合物。在一些方法中，可按治疗有效量配制用于胃肠外注射(例如静脉内、肌内或皮下)的组合物。在一些实施方案中，可注射制剂可以要注射的小体积提供高LS140浓度。在其他实施方案中，给药包括利用一次连续快速注射推注激酶抑制剂(如LS140)，而不;l'隄速输注药物。作为实例4旦不作为限制，可给予组合物以治疗骨髓增生性紊乱、与骨髓增生性紊乱相关的疾病、症状或病症以及癌症(例如白血病，如CML、AML和ALL)。在一些方法中，受试者可能患有这些疾病、紊乱、症状或病症。知。以上发明概述和以下发明详述为示例和说明，并且旨在提供所要求保护的本发明的另外细节。通过以下发明详述，其他目的、优点和新的特征将对本领域的技术人员显而易见。发明详述本发明涉及包含至少一种纳米颗粒激酶抑制剂(如LS104或其盐或衍生物)和至少一种表面稳定剂的组合物。表面稳定剂可吸附到药物的表面或与药物的表面结合。通常，LS104颗粒或其盐或衍生物具有小于约2000nm的有效平均粒径。与相同激酶抑制剂(例如LS104)的普通非纳米颗粒(微晶或增溶)制剂比较，包含至少一种纳米颗粒激酶抑制剂(例如LS104)的组合物的优点包括但不限于(l)较小片剂或其他固体剂型大小；(2)得到相同的药理学作用需要较小药物剂量；(3)增加的生物利用率；(4)改善的药物动力学分布；(5)相对于禁食状态在进食状态给药时实质相似的药物动力学分布；(6)相对于禁食状态在进食状态给药时的生物等效性；(7)纳米颗粒组合物的增加的吸收速率；(8)增加的溶出度；和(9)激酶抑制剂组合物可与用于治疗骨髓增生性紊乱、癌症(例如白血病)及相关的紊乱、疾病、症状或病症的其他活性剂结合使用。本发明还包括包含至少一种纳米颗粒激酶抑制剂(如LS104或其盐或衍生物)与一种或多种无毒性生理学上可接受的载体、辅助剂或赋形剂(共同被称为栽体)的组合物。组合物可配制用于胃肠外注射(例如静脉内、肌内或皮下)，以固体、液体或气雾剂形式口服给药、生物黏附、阴道、鼻、直肠、目艮、局部(粉剂、软膏或滴剂)、口腔、脑池内、腹膜内或外用给药等。在一些实施方案中，本发明的优选剂型为可注射剂型，尽管可利用任何药学上可接受的剂型。在一些实施方案中，可注射制剂可以要注射的小体积提供高LS140浓度。在其他实施方案中，给药包括利用一次连续快速注射推注激酶抑制剂(如LS140)，而不是'隄速输注药物。示例的固体剂型包括但不限于片剂、胶嚢剂、小药嚢、糖锭剂、散剂、丸剂或颗粒剂，固体剂型可以为例如速融剂型、控释剂型、冻干剂型、緩释剂型、延时释放剂型、脉冲释放剂型、混合即时释放及控释剂型或其组合。利用以下所述并且在本申请全文中的几个定义描述本发明。本文所用术语"有效平均粒径，，是指在通过例如沉降流动分离、光子相关谱、光散射、盘式离心或本领域的技术人员已知的其他技术测量时，至少约50%的纳米颗粒激酶抑制剂(如LS104)具有小于约2000nm的粒径(通过重量或其他适合测量方法，如体积、数量等)。本文所用"约"为本发明的普通技术人员所了解，并且在其使用的环境背景下在一定程度变化。如果在本文使用了本领域的技术人员不清楚的项目，"约"指具体项目的最多+或-10%。与纳米颗粒激酶抑制剂(如LS104)的稳定颗粒相关，本文所用术语"稳定，，表示但不限于一种或多种以下限制因素(1)颗粒不由于颗粒间的吸引力明显絮凝或附聚或随时间粒径显著增加；(2)颗粒的物理结构不随时间改变，例如从非晶相转变成结晶相；(3)颗粒化学稳定；和/或(4)在制备本发明的纳米颗粒时，激酶抑制剂不经过在或高于激酶抑制剂颗粒熔点的加热步骤。术语"普通，，或"非纳米颗粒活性剂"应指增溶或具有大于约2000nm的有效平均粒径的活性剂。本文定义的纳米颗粒活性剂具有小于约2000nm的有效平均粒径。28本文所用短语"不良水溶性药物"指在水中的溶解度小于约30mg/ml，小于约20mg/ml，小于约lOmg/ml,或小于约lmg/ml的那些药物。本文所用短语"治疗有效量"应指在需要此治疗的有效个数受试者中给予药物的提供明确药理学反应的药物剂量。要强调的是，在具体情况给予具体受试者的药物的治疗有效量并不总是有效治疗本文所述的病症/疾病，即使本领域的技术人员认为此剂量为治疗有效量。术语"骨髓增生性疾病"或"骨髓增生性紊乱"意味包括由造血干细胞或其后代引起的非淋巴发育异常或瘤性病症。"MPD患者"包括经诊断患有MPD的患者。"骨髓增生性疾病"意味包括明确分类类型的骨髓增生性疾病，包括真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)和自发性骨髓纤维变性(IMF)。在此定义中也包括嗜酸细胞增多症(HES)、慢性嗜中性白血病(CNL)、伴有骨髓组织变形的骨髓纤维变性(MMM)、慢性骨髓单核细胞白血病(CMML)、幼年型骨髓单核细胞白血病、慢性嗜碱细胞白血病、慢性嗜酸细胞白血病和系统性肥大细胞增生病(SM)。"骨髓增生性疾病"也意味包括任何未分类的骨髓增生性疾病(UMPD或MPD-NC)。A.本发明的纳米颗粒激酶抑制剂组合物的特性1.增加的生物利用率与相同非纳米颗粒激酶抑制剂比较，设想包含本发明的至少一种激酶抑制剂(如LS104)的本发明的组合物显示增加的生物利用率。另外，与得到相同药理学效果的相同激酶抑制剂的现有普通非纳米颗粒制剂比较，预期本发明的组合物需要较小剂量和较小片或其他固体剂型大小。由于意味纳米颗粒激酶抑制剂剂型可能表现显著更大的药物吸收，因此生物利用率增加显著。2.改善的药物动力学分布29本发明也包括在给予哺乳动物受试者时具有合乎需要的药物动力学分布的包含至少一种纳米颗粒激酶抑制剂(如LS104)的组合物。包含至少一种纳米颗粒激酶抑制剂(如LS104)的组合物的合乎需要的药物动力学分布包括但不限于(l)经检验在给药后哺乳动物受试者的血浆中激酶抑制剂(如LS104)的Cmax优选大于以相同剂量给药的相同激酶抑制剂的非納米颗粒制剂的Cmax;和/或(2)经检验在给药后哺乳动物受试者的血浆中激酶抑制剂(如LS104)的AUC优选大于以相同剂量给药的相同激酶抑制剂的非纳米颗粒制剂的AUC;和/或(3)经检验在给药后哺乳动物受试者的血浆中激酶抑制剂(如LS104)的Tmax优选小于以相同剂量给药的相同激酶抑制剂的非纳米颗粒制剂的Tnmx。本文所用合乎需要的药物动力学分布为激酶抑制剂(如LS104)在初始给药后检测的药物动力学分布。在一个实施方案中，在利用以相同剂量给药的相同激酶抑制剂的非纳米颗粒制剂的比较药物动力学试验中，包含纳米颗粒激酶抑制剂(如LS104)的组合物显示不大于非纳米颗粒激酶抑制剂制剂显示的Tmax的约90。/Q、不大于约80%、不大于约70%、不大于约60%、不大于约50%、不大于约30%、不大于约25%、不大于约20%、不大于约15%、不大于约10%或不大于约5%的Tmax。在另一个实施方案中，在利用以相同剂量给药的相同激酶抑制剂的非纳米颗粒制剂的比较药物动力学试验中，包含納米颗粒激酶抑制剂(如LS104)的组合物显示大于非納米颗粒激酶抑制剂制剂显示的Cm狀至少约50%、至少约100%、至少约200%、至少约300%、至少约400%、至少约500%、至少约600%、至少约700%、至少约800%、至少约900%、至少约1000%、至少约1100%、至少约1200%、至少约1300%、至少约1400%、至少约1500%、至少约1600%、至少约1700%、至少约1800%或至少约1900%的Cmax。在另一个实施方案中，在利用以相同剂量给药的相同激酶抑制剂的非纳米颗粒制剂的比较药物动力学试验中，包含纳米颗粒激30酶抑制剂(如LS104)的组4、物显示大于非纳米颗粒激酶抑制剂制剂显示的AUC至少约25。/。、至少约50%、至少约75%、至少约100%、至少约125%、至少约150%、至少约175%、至少约200%、至少约225%、至少约250%、至少约275%、至少约300%、至少约350%、至少约400%、至少约450%、至少约500%、至少约550%、至少约600%、至少约750%、至少约700%、至少约750%、至少约800%、至少约850%、至少约900%、至少约950%、至少约1000%、至少约1050%、至少约1100%，至少约1150%或至少约1200%的AUC。在本发明的一个实施方案中，经检验在哺乳动物受试者的血浆中激酶抑制剂(如LS104)的Tmax小于约6至约8小时。在本发明的其他实施方案中，在给药后LS104的Tmax小于约6小时，小于约5小时，小于约4小时，小于约3小时，小于约2小时，小于约1小时，或小于约30分钟。本文所用合乎需要的药物动力学分布为激酶抑制剂(如LS104)在初始给药后检测的药物动力学分布。组合物可以本文所述并且为本领域技术人员已知的多种方式配制。3.本发明的激酶抑制剂组合物的药物动力学分布不受摄入組合物的受试者的进食或禁食状态影响本发明包括包含至少一种纳米颗粒激酶抑制剂(如LS104)的组合物，其中激酶抑制剂的药物动力学分布实质不受摄入组合物的受试者的进食或禁食状态影响。这意味在纳米颗粒激酶抑制剂组合物在进食或禁食状态给药时，吸收药物的量(AUC)、药物吸收速率(Cmax)或达到C應的时间长度(Tmax)没有实质差异。在进食-禁食状态给药对，本发明的纳米颗粒激酶抑制剂组合物(如LS104组合物)的吸收(AUC)或Cmax差异优选小于约100%，小于约90%，小于约80%,小于约70%,小于约60%，小于约55%,小于约50%，小于约45%,小于约40%,小于约35%,小于约30%,小于约25%,小于约20%，小于约15%,小于约10%,小于约5%,或小于约3%。4.在进食-禁食状态给药时本发明的激酶抑制剂组合物的生物等效性本发明也包括包含纳米颗粒激酶抑制剂(如LS104)的组合物，其中在禁食状态给予受试者组合物生物等效于在进食状态给予受试者组合物。在本发明的一个实施方案中，本发明包括包含纳米颗粒激酶抑制剂(如LS104)的组合物，其中在禁食状态给予受试者组合物生物等效于在进食状态给予受试者组合物，具体由美国食品和药品管理局和相应的欧洲管理机构(EMEA)所给的Cmax和AUC指导原则规定。在U.S.FDA指导原则下，如果AUC和Cmax的90%置信区间(CI)在0.80至1.25之间(Tmax测量与调节意图的生物等效性无关)，则两种产物或方法生物等效。为了依据欧洲EMEA指导原则显示在两种化合物或给药条件之间的生物等效性，AUC的90%CI必须在0.80至1.25之间，而Cmax的90%CI必须在0,70至1.43之间。5.本发明的激酶抑制剂组合物的溶出度分布所提出的包含至少一种纳米颗粒激酶抑制剂(如LS104或其盐或衍生物)的组合物具有出乎预料地引人注目的溶出度分布。由于较快溶出通常产生较大的生物利用率和较快的起始作用，因此优选给予的活性剂快速溶出。为了改善激酶抑制剂的溶出度分布和生物利用率，有用增加药物的溶出度，以便能够达到接近100%的水平。本发明的激酶抑制剂(如LS104)组合物优选具有在约5分钟内至少约20%组合物溶出的溶出度分布。在本发明的其他实施方案中，至少约30%或至少约40%的激酶抑制剂组合物在约5分钟内溶解。在本发明的其他实施方案中，优选至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%或至少约80%的激酶抑制剂组合物在约10分钟内溶解。最后，在本发明的另一个实施方案中，优选至少约70%、至少约80%、至少约90%或至少约100。/。的激酶抑制剂组合物在20分钟内32分布曲线的介质，即溶出介质可预示组合物在体内的溶出度。示例溶出介质为含0.025M十二烷基硫酸钠表面活性剂的含水介质。可用分光光度计进行溶出量的测定。可用旋转叶片法(欧洲药典)测定溶出度。6.本发明的激酶抑制剂组合物的再*性这是因为纳米颗粒活性剂组合物得益于活性剂的小粒径。如果在给药时活性剂不分散成小的粒径，就可能由于纳米颗粒系统的极高表面自由能和达到自由能总体减少的热力学驱动力形成"团块"或附聚的活性剂颗粒。在配制这种附聚颗粒下，剂型的生物利用率可能落到低于用纳米颗粒活性剂液体分散体形式观察的生物利用率。另外，由在生物相关含水介质中重组/再分散证明，包含至少一种本发明的纳米颗粒激酶抑制剂(如LS104)的组合物显示在给予哺乳动物(如给予人或动物)时显著再分散纳米颗粒激酶抑制剂颗粒，使得再分散的激酶抑制剂颗粒的有效平均粒径小于约2微米。此类生物相关含水介质可以为显示形成介质生物相关基础所需离子强度和pH的任何含水介质。所需pH和离子强度为代表在人体中发现的生理条件的那些pH和离子强度。此类生物相关含水介质可以为例如显示所需pH和离子强度的含水电解质溶液或任何盐、酸或碱或其组合的含水溶液。生物相关pH在本领域熟知。例如，在胃中pH略小于2(但一般大于1)至4或5。在小肠中，pH可以为4至6，在结肠中，pH可以为6至8。生物相关离子强度同样在本领域熟知。禁食状态胃流体具有约0.1M的离子强度，而禁食状态肠流体具有约0.14的离子强度。参见，侈'J长口Lindahl等人，"CharacterizationofFluidsfromtheStomachandProximalJejunuminMenandWomen，，(,人男女的胃和最4妻近空肠中流体的表征)，Pharm.Res.，14(4):497-502(1997)。相信试验溶液的pH和离子强度比明确化学含量更关键。因此，通过强酸、强碱、盐、单或多配合酸碱对(例如弱酸和那种酸的相应盐)、单质子和多质子电解质等的多种组合，可得到适合的pH和离子强度值。代表性电解质溶液可以为但不限于约0.001至约0.1M浓度的HC1溶液，和约0.001至约0.1M浓度的NaCl溶液及其混合物。例如，电解质溶液可以为但不限于约0.1M或更小HC1,约0.01M或更小HCl，约0細M或更小HC1，约0.1M或更小NaCl,约0.01M或更小NaCl，约0.001M或更小NaCl及其混合物。在这些电解质溶液中，0.01MHCl和/或0.1MNaCl由于最接近胃肠道的pH和离子强度条件最代表人的禁食生理条件。0.001MHC1、0.01MHCl和0.1MHCl的电解质浓度分别相当于pH3、pH2和pHl。因此，0.01MHC1溶液模拟在胃中发现的一般酸性条件。0.1MNaCl溶液合理接近在整个人体(包括胃肠流体)中发现的离子强度条件，虽然可利用高于0.1M的浓度模拟人胃肠道内的进食条件。显示所需pH和离子强度的盐、酸、碱或其组合的示例溶液包括但不限于磷酸/磷酸盐+氯的钠、钾和钙盐、乙酸/乙酸盐+氯的钠、钟和4丐盐、碳酸/碳酸氢盐+氯的钠、钾和4丐盐、及柠檬酸/柠檬酸^t十氯的钠、钾和钓盐。在本发明的其他实施方案中，由光散射法、显微镜法或其他适合方法测量，激酶抑制剂(如LS104或其盐或衍生物)的再分散颗粒(再分散于水、生物相关介质或任何适用再分散介质)的有效平均粒径小于约1900nm,小于约1800nm,小于约1700nm,小于约1600nm，小于约1500nm,小于约1400nm，小于约1300nm，小于约1200nm，小于约1100nm，小于约1000nm，小于约990nm，小于约980nm，小于约970nm，小于约960nm，小于约950nm，小于约940nm，小于约930nm,小于约920nm,小于约910nm，小于约900nm,小于约890nm,小于约880nm,小于约870nm，小于约860nm，小于约850nm,小于约840nm，小于约830nm，小于约820nm，小于约810nm，小于约800nm,小于约790nm，小于约780nm,小于约770nm，小于约760nm，小于约750nm，小于约740nm，小于约730nm，小于约720nm，小于约710nm，小于约700nm,小于约690nm，小于约680nm，小于约670nm,小于约660nm，小于约650nm，小于约640nm,小于约630nm,小于约620nm，小于约610nm,小于约600nm,小于约590nm，小于约580nm，小于约570nm，小于约560nm，小于约550nm，小于约540nm，小于约530nm,小于约520nm，小于约510nm,小于约500nm,小于约490nm，小于约480nm，小于约470nm,小于约460nm，小于约450nm,小于约4衡m，小于约430nm,小于约420nm,小于约410nm,小于约400nm，小于约390nm,小于约380nm，小于约370nm，小于约360nm，小于约350nm，小于约340nm,小于约330nm，小于约320nm，小于约310nm，小于约300nm，小于约290跳小于约280nm,小于约270nm,小于约260nm，小于约250nm，小于约240nm,小于约230nm，小于约220nm，小于约210nm，小于约200nm，小于约190nm，小于约180跳小于约170nm，小于约160nm，小于约150nm,小于约l衡m，小于约130nm，小于约120nm,小于约110nm，小于约100nm，小于约75nm或小于约50nm。适合测量有效平均粒径的这些方法为本领域的普通技术人员已知。再分散性可用本领域已知的任何适合方法检验。参见，例^口美国专利6,375,986("SolidDoseNanoparticulateCompositionsComprisingaSynergisticCombinationofaPolymericSurfaceStabilizer35andDioctylSodiumSulfosuccinate，，(包含聚合物表面稳定剂和琥珀酸二辛酯磺酸钠的协合组合的固体用药纳米颗粒组合物))的实施例部分。7.与其他活性剂结合使用纳米颗粒激酶抑制剂组合物包含至少一种纳米颗粒激酶抑制剂(如LS104或其盐或衍生物)的组合物可另外包含一种或多种用于治疗癌症(如白血病)或其他相关疾病、紊乱、病症或症状的化合物，或者所述激酶抑制剂组合物可与此化合物结合给药。纳米颗粒激酶抑制剂组合物(如LS104)可提供广泛机会与其他激酶抑制剂(如Gleevec②)和目前的标准化学疗法治疗、骨髓移植等结合使用。B.纳米颗粒激酶抑制剂组合物本发明提供包含至少一种激酶抑制剂(如LS104或其盐或衍生物)的颗粒和至少一种表面稳定剂的组合物。表面稳定剂优选吸附到LS104颗粒的表面上或与LS104颗粒的表面结合。表面稳定剂尤其可物理附着到纳米颗粒激酶抑制剂颗粒的表面上或与纳米颗粒激酶抑制剂颗粒的表面结合，但理想不与激酶抑制剂(如LS104)的颗粒或自身化学反应。表面稳定剂的单独吸附分子基本没有分子间交联。本发明还包括激酶抑制剂(如LS104或其盐或衍生物)与一种或多种无毒性生理学上可接受的载体、辅助剂或赋形剂(共同被称为载体)的组合物。组合物可配制用于胃肠外注射(例如静脉内、肌内或皮下)、以固体、液体或气雾剂形式口服给药、阴道、鼻、直肠、眼、局部(粉剂、软膏或滴剂)、口腔、脑池内、腹膜内或外用给药等。1.激酶抑制剂颗粒本发明的组合物包含至少一种激酶抑制剂(如LS104或其盐或衍生物)的颗粒。颗粒可以为结晶相、半结晶相、非晶相、半非晶相或其组合形式。2.表面稳定剂对于激酶抑制剂(如LS104)的表面稳定剂的选择具有重要性。因此，本发明涉及能够制备纳米颗粒激酶抑制剂组合物的意外发现。可在本发明中使用多于一种表面稳定剂的组合。可在本发明中使用的有用表—面稳定剂包括但不限于已知的有机和无机药用赋形剂。此类赋形剂包括各种聚合物、低分子量低聚物、天然产物和表面活性剂。示例表面稳定剂包括非离子和离予(例如阴离子、阳离子和两性离子)表面活性剂或化合物。表面稳定剂的代表实例包括白蛋白(包括但不限于人血清白蛋白和牛白蛋白)、羟丙基甲基纤维素(现在称为羟丙甲纤维素)、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、琥珀酸二辛酯磺酸盐、明胶、酪蛋白、卵磷脂(磷脂)、右旋糖苷、阿拉伯树胶、胆甾醇、黄芪胶、硬脂酸、氯化烷基千基二甲基铵、硬脂酸钙、甘油单硬脂酸酯、十六醇十八醇混合物、聚西托醇乳化蜡、脱水山梨糖醇酯、聚氧乙烯烷基醚(例如，聚乙二醇醚，如聚西托醇1000)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，市售Tweer^产品，例如Tween2(f和Tween80(ICISpecialityChemicals))、聚乙二醇(例如Carbowaxs355(f和934(UnionCarbide))、聚氧乙烯硬脂酸酯、胶态二氧化硅、磷酸盐、羧曱基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙曱纤维素邻苯二甲酸酯、非晶纤维素、硅酸铝镁、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、具有氧化乙烯和曱醛的4-(1,1,3,3-四曱基丁基)-苯酚聚合物(也被称为泰洛沙泊、四丁酚醛和曲通)、泊洛沙姆(例如Pluronics68@和F108,为氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物)、poloxamines(例如，Tetronic908,也被称为Poloxamine908，为衍生自氧化丙烯和氧化乙烯顺序加成到乙二胺的四官能嵌段共聚4勿(BASFWyandotteCorporation,Parsippany，N丄))、Tetronic1508(T-1508)(BASFWyandotteCorporation),TritonsX-20(f(为烷基芳基聚醚磺酸盐)(RohmandHaas)、CrodestasF-ll(f(为蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物)(CrodaInc.)、对-异壬基苯氧基聚(缩水甘37油)(也被称为01in-10G②或Surfactant10-G)(OlinChemicals,Stamford,CT)、CrodestasSL-40(Croda，Inc.)、SA90HCO(为CsH37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2(EastoanKodakCo.)、癸酰基-N-曱基葡糖胺(glucamide)、正癸基p-D-吡喃葡糖普、正癸基卩-D-吡喃麦芽糖苷、正十二烷基P-D-吡喃葡糖苷、正十二烷基P-D-麦芽糖苷、庚酰基-N-甲基葡糖胺(glucamide)、正庚基-P-D-吡喃葡糖香、正庚基P-D-硫代葡糖苷、正己基(3-D-吡喃葡糖苷、壬酰基-N-甲基葡糖胺(glucamide)、正壬酰基(n-noyl)(3-D-吡喃葡糖香、辛酰基-N-甲基葡糖胺(glucamide)、正辛基-P-D-吡喃葡糖苷、辛基P-D-硫代吡喃葡糖苷、PEG-磷脂、PEG-胆甾醇、PEG-胆甾醇衍生物、PEG-维生素A、PEG-维生素E、溶菌酶、乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的无规共聚物等。如果合乎需要，可将本发明的納米颗粒激酶抑制剂(如LS104)组合物配制成不含4f脂。所用阳离子表面稳定剂的实例包括但不限于聚合物、生物聚合物、多糖、纤维素制品、藻酸盐、磷脂和非聚合物化合物，如两性离子稳定剂、聚-n-甲基吡啶徵、氯化蒽基吡啶镜、阳离子型磷脂、脱乙酰壳多糖、多熔素、聚乙烯基咪唑、1，5-二甲基-1,5-二氮十一亚甲基聚甲溴化物(polybrene)、聚甲基丙烯酸曱酯溴化三甲铵(PMMTMABr)、溴化己基a苯基苯乙酰三甲基铵(HDMAB)和聚乙烯基吡咯烷酮-甲基丙烯酸2-二曱基tt乙酯硫酸二甲酯。其他有用的阳离子稳定剂包括但不限于阳离子脂类、硫贫1、磷镜和季铵化合物，如氯化硬脂基三甲基铵、溴化千基-二(2-氯乙基)乙基铵、氯化或溴化椰油三甲基铵、氯化或溴化椰油甲基二(羟基乙基)铵、氯化癸基三乙基铵、氯化或溴化癸基二甲基羟基乙基铵、氯化或溴化dws二甲基羟基乙基铵、氯化或溴化椰油二曱基羟基乙基铵、甲基硫酸肉豆蔻基三甲基铵、氯化或溴化月桂基二甲基千基铵、氯化或溴化月桂基二甲基(乙烯氧基)4铵、氯化N-烷基(d^8)二甲基苄基铵、氯化N-烷基(dw8)二甲基千基铵、一水合氯化N-十四烷基二甲基苄基铵、氯化二甲基二癸基铵、氯化N-烷基和(dw4)二甲基1-萘基曱基铵、囟化三甲基铵、烷基三曱基铵盐和二烷基二甲基铵盐、氯化月桂基三甲基铵、乙氧基化烷基酰氨基烷基二烷基铵盐和/或乙氧基化三烷基铵盐、氯化二烷基苯二烷基铵、氯化N-二癸基二曱基铵、一水合氯化N-十四烷基二曱基苄基铵、氯化N-烷基(C!w4)二甲基1-萘基甲基铵和氯化十二烷基二曱基千基铵、氯化二烷基苯烷基铵、氯化月桂基三曱基铵、氯化烷基千基甲基铵、溴化烷基卡基二曱基铵、溴化C2、C15、Cn三曱基铵、氯化十二烷基千基三乙基铵、聚氯化二烯丙基二甲基铵(DADMAC)、氯化二曱基铵、卣化烷基二甲基铵、氯化三鲸蜡基甲基铵、溴化癸基三曱基铵、溴化十二烷基三乙基铵、溴化十四烷基三曱基铵、氯化甲基三辛基铵(ALIQUAT336)、POLYQUATIOtm、溴化四丁基铵、溴化千基三甲基铵、胆碱酯(如月旨肪酸的胆碱酯)、氯化烷基千基二甲基铵(benzalkoniumchloride)、氯化烷基硬脂基二曱基铵(stearalkoniumchloride)化合物(如氯化硬脂基三甲基铵和氯化二硬脂基二曱基铵)、溴化或氯化鯨蜡基吡啶镜、季化聚氧乙基烷基铵的卣化物盐、MIRAPOLtm和ALKAQUATTM(AlkarilChemicalCompany)、烷基吡咬镜盐、胺(如烷基胺、二烷基胺、链烷醇胺、多乙烯多胺、丙烯酸N,N-二烷基氨基烷基酯和乙烯基吡啶)、胺盐(如月桂基胺乙酸盐、硬脂基胺乙酸盐、烷基吡啶徵盐和烷基咪唑镨盐)及胺氧化物、酰亚胺唑镜盐、质子化季丙烯酰胺、曱基化季聚合物(如聚[氯化二烯丙基二曱基铵]和聚[氯化N-甲基乙烯基吡啶输])以及阳离子型瓜耳胶。此类示例阳离子表面稳定剂和其他有用的阳离子表面稳定齐寸描述于丄Cross和E.Singer,CationicSurfactants:AnalyticalandBiologicalEvaluation(阳离子表面活性剂分析和生物评价)(MarcelDekker,1994);P.和D.Rubingh(Editor),CationicSurfactants:PhysicalChemistry(阳离子表面活性剂物理化学)(MarcelDekker，1991);和丄Richmond,CationicSurfactants:OrganicChemistry(阳离子表面活性剂有机化学)，(MarcelDekker，1990)。非聚合物表面稳定剂为任何非聚合物化合物，如氯化烷基千基二甲基铵、碳输化合物、磷输化合物、氧錄化合物、卣镜化合物、阳离子有机金属化合物、季磷化合物、吡啶镜化合物、苯胺徵化合物、铵化合物、幾基铵化合物、伯铵化合物、仲铵化合物、叔铵化合物和式N1^R2R3R4W的季铵化合物。对于式NR!R2R3R4W的化合物(i)R广R4均不为CH3;(ii)R广R4之一为CH3;(iii)R广R4的三个为CH3;(iv)R广R4均为CH3;(v)R广R4的两个为CH3，R广R4的一个为C6H5CH2，并且RrR4的一个为7个碳原子或更少的烷基链；(vi)R广R4的两个为CH3，R广R4的一个为C6H5CH2,并且RrR4的一个为19个碳原子或更多的烷基链；(vii)R广R4的两个为CH3,并且R广R4的一个为基团C6H5(CH2)n，其中n>l;(viii)R广R4的两个为CH3,R广R4的一个为C6H5CH2，并且RrR4的一个包括至少一个杂原子；(x)R广R4的两个为CH3，R广R4的一个为C6H5CH2，并且RrR4的一个包括至少一个环状片段；(xi)R广R4的两个为CH3，并且R广R4的一个为苯基环；或者(xii)R广R4的两个为CH3,并且R广R4的丙个为纯脂族片段。此类化合物包括但不限于氯化山嵛基烷基二甲基铵(behenalkoniumchloride)、苄索氯铵、氯化鯨蜡基吡啶镜、氯化二十二烷基三曱基铵(behentrimoniumchloride)、劳拉氯铵、西他氯铵、西曲40溴铵、西曲氯铵、十六烷(cethyl)胺氢氟酸盐、氯化氯烯丙基六亚甲基四胺(Quaternium-15)、氯化二硬脂基二甲基铵(Quatemium-5)、氯化十二烷基二甲基乙基千基铵(Quaternium-14)、Quatemium-22、Quaternium-26、Quaternium-18锂蒙脱石、氯化二甲基氨基乙基盐酸盐、半胱氨酸盐酸盐、磷酸二乙醇铵POE(10)油基(oletyl)醚、磷酸二乙醇铵POE(3)油基醚、氯化牛油基烷基二甲基铵(tallowalkoniumchloride)、二甲基二(十八烷基)铵膨润土、氯化烷基硬脂基二甲基铵(stearalkoniumchloride)、度米芬(domiphenbromide)、苯甲酸地那铵、氯化肉豆蔻基烷基二甲基铵(myristalkoniumchloride),氯化月桂基三甲基铵、乙二胺二盐酸盐、盐酸胍、盐酸吡喷醇、盐酸碘非他胺、盐酸葡曱胺、甲千索氯铵、溴化十四烷基三曱基铵(myrtrimoniumbromide)、氯化油基三甲基铵(oleyltrimoniumchloride)、polyquaternium-l、盐酸普鲁卡因、椰油基甜菜碱、硬脂基烷基二甲基铵膨润土、硬脂基烷基二甲基铵锂蒙脱石、硬脂基三(羟基乙基)丙二胺二氢氟酸盐、氯化牛油基三甲基铵和溴化十六烷基三甲基铵。在一些实施方案中，表面稳定剂可以为copovidone(例如，PlasdoneS630,这是一种乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的无规共聚物)和/或多库酯钠。表面稳定剂可以购得，并且/或者可通过本领域已知的技术制备。这些表面稳定剂大部分为已知的药用赋形剂，并且详细描述于明确通过引用结合到本文的HandbookofPharmaceuticalExcipients(药物U武开j剂手册)，由AmericanPharmaceuticalAssociation禾口ThePharmaceuticalSocietyofGreatBritain(ThePharmaceuticalPress，2000)共同出版。3.其他药用赋形剂本发明的药物组合物也可包含一种或多种粘合剂、填充剂、润滑剂、悬浮剂、甜味剂、增香剂、防腐剂、緩冲剂、湿润剂、崩解剂、泡腾剂及其他赋形剂。这些赋形剂在本领域已知。填充剂的实例包括乳糖一水合物、无水乳糖和各种淀粉；粘合剂的实例包括各种纤维素和交联的聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素(如AvicelPH101和AvicelPH102)、微晶纤维素和硅化微晶纤维素《ProSolvSMCCTM)。适合的润滑剂，包括对要被压缩的粉末的流动性起作用的药剂，可包括胶态二氧化硅(如Aerosil200)、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和硅胶。甜味剂的实例可包括任何天然或人工的甜味剂，如蔗糖、木糖醇、糖精钠、环拉酸盐、阿司帕坦和acsulfame。增香剂的实例为Magnasweet(MAFCO的商标)、泡泡糖香精和果香香精等。防腐剂的实例包括山梨酸钾、羟苯甲酯、羟苯丙酯、苯曱酸及其盐、对羟基苯甲酸的其他酯(如羟苯丁酯)、醇(如乙醇或苄醇)、酚化合物(如苯酚)或季化合物(如氯化烷基千基二甲基铵)。适用的稀释剂包括药学上可接受的惰性填料，如微晶纤维素、乳糖、磷酸氬钙、糖类和/或任何前述的混合物。稀释剂的实例包括微晶纤维素(如AvicelPH101和AvicelPHI02)、乳糖(如乳糖一水合物、无水乳糖和Pharmatose②DCL21)、磷酸氢钙(如Emcompress)、甘露醇、淀粉、山梨糖醇、蔗糖和葡萄糖。，适合的崩解剂包括轻度交联的聚乙烯吡咯烷酮、玉米淀粉、马铃薯淀粉、玉蜀黍淀粉和改良淀粉、交联羧曱基纤维素钠、cross-povidone、羟乙酸淀4分钠及其混合物。泡腾剂的实例包括泡腾对，如有机酸和碳酸盐或石炭酸氢盐。适合的有机酸包括例如柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、己二酸、琥珀酸和藻酸及酐和酸盐。适用的碳酸盐和碳酸氢盐包括例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸镁、甘氨酸钠碳酸盐、L-赖氨酸碳酸盐及精氨酸碳酸盐。或者，可只存在泡腾对的碳酸氢钠成分。4.纳米颗粒激酶抑制剂粒径42由光散射法、显微镜法或其他适合方法测量，本发明的组合物包含至少一种纳米颗粒激酶抑制剂(如LS104或其盐或衍生物)的颗粒，所述颗粒的有效平均粒径小于约2000nm(即2微米)，小于约1900nm，小于约1800nm,小于约1700nm，小于约1600nm，小于约1500nm,小于约1400nm，小于约1300nm，小于约1200nm，小于约1100nm,小于约1000nm，小于约990nm，小于约980nm,小于约970nm，小于约960nm，小于约950nm，小于约940nm，小于约930nm,小于约920跳小于约910nm，小于约900画，小于约890nm,小于约880nm，小于约870nm,小于约860nm，小于约850nm，小于约840nm，小于约830nm，小于约820nm,小于约810nm,小于约800nm,小于约790跳小于约780nm,小于约770nm，小于约760nm，小于约750nm，小于约740nm，小于约730nm，小于约720nm，小于约710nm，小于约700nm，小于约690nm,小于约680nm,小于约670nm，小于约660腦,小于约650跳小于约6杨m，小于约630nm，小于约620nm,小于约610nm，小于约600nm,小于约590nm，小于约580nm,小于约570nm，小于约560nm,小于约550nm，小于约540nm,小于约530跳小于约520nm,小于约510nm，小于约500nm，小于约490nm,小于约480nm，小于约470nm，小于约460nm，小于约450nm,小于约440nm，小于约430nm，小于约420nm，小于约410nm，小于约400nm，小于约390nm,小于约380nm,小于约370nm,小于约360nm，小于约350nm，小于约340nm，小于约330nm，小于约320nm,小于约310nm，小于约300nm,小于约290nm,小于约280nm，小于约270nm，小于约260nm,小于约250nm,小于约240nra，小于约230nm,小于约220nm,小于约210nm，小于约200nm，小于约190nm，小于约180nm，小于约170跳小于约160nm，小于约150nm,小于约140nm，小于约130nm，小于约120nm，小于约110nm，小于约100nm，小于约75nm或小于约50nm。"小于约2000nm的有效平均粒径"是指在通过上述4支术测2007量时，至少50。/。的激酶抑制剂(如LS104)颗粒具有小于有效平均(即小于约2000nm、1900nm、1800nm等)的粒径(通过重量或其他适合测量技术，如体积、数量等)。在本发明的其他实施方案中，至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%、至少约95%或至少约99%的激酶抑制剂(如LS104)颗粒具有小于有效平均(即小于约2000nm、1900nm、1800nm、1700nm等)的粒径。在本发明中，纳米颗粒激酶抑制剂(如LS104)组合物的D50的值为50%重量激酶抑制剂颗粒低于的粒径。同样，D90为90%重量激酶抑制剂颗粒低于的粒径。5,激酶抑制剂受体拮抗剂和表面稳定剂的浓度激酶抑制剂(如LS104或其盐或衍生物)和一种或多种表面稳定剂的相对量可以变化。单独组分的最佳量可取决于例如所选择的具体激酶抑制剂、亲水性亲油性平衡(HLB)、熔点和稳定剂水溶液的表面张力等。激酶抑制剂(如LS104)的浓度可以为激酶抑制剂和至少一种表面稳定剂(不包括其他赋形剂)的总组合干燥重量的约99.5%重量至约0.001%重量，约95%重量至约0.1%重量或约90%重量至约0.5%重量。至少一种表面稳定剂的浓度可以为激酶抑制剂和至少一种表面稳定剂(不包括其他赋形剂)的总组合干燥重量的约0.5%重量至约99.999%重量，约5.0%重量至约99.9%重量或约10%重量至约99.5%重量。6.示例的纳米颗粒LS104片剂制剂以下给出几种示例的LS104片剂制剂。这些实例未在任何方面限制权利要求，而是提供可在本发明的方法中使用的LS104的示例片剂制剂。这些示例片剂也可包含包衣料。44<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>7.示例的可注射纳米颗粒LS104制剂本发明提供包含至少一种纳米颗粒小分子激酶抑制剂(如LS104)的可注射组合物，所述组合物可以低注射体积包含高药物浓度，并且在给药时药物快速溶出。另外，本发明的可注射纳米颗粒激酶抑制剂(如LS104)制剂可排除需要使用诸如聚氧乙烯60氢化蓖麻油(HCO-60)的增溶剂。示例的可注射组合物包含(。/。w/w):合成的小分子激酶抑制剂(如LS104):5-50%Povidone聚合物0.1-50%防腐剂0.05-0.25%pH调节剂pH约6至约7注射用水q.s.示例的防腐剂包括羟苯甲酯(约0.18%，％w/w)、羟苯丙酯(约0.02%，％w/w)、苯酚(约0.5%，。/ow/w)和爷醇(最多2%v/v)。示例的pH调节剂为氢氧化钠，示例的液体载体为注射用灭菌水。其他有用的防腐剂、pH调节剂和液体载体在本领域熟知。C.制备纳米颗粒激酶抑制剂组合物的方法可用例如研磨或磨细(包括但不限于湿磨)、均化、沉淀、冷冻、模板乳化(templateemulsion)技术、超临界流体技术、纳米电喷雾技术或其组合制备包含至少一种纳米颗粒激酶抑制剂(如LS104或其盐或衍生物)的组合物。制备纳米颗粒组合物的示例方法描述于'684专利。制备纳米颗粒组合物的方法也描述于美国专利5,518,187("MethodofGrindingPharmaceuticalSubstances"(研磨药物物质的方法))、美国专利5,718，388("Conti加ousMethodofGrindingPharmaceuticalSubstances"(研磨药物物质的连续方法))、美国专利5，862,999("MethodofGrindingPharmaceuticalSubstances"(研磨药物物质的方法))、美国专利5,665,33l("Co-MicroprecipitationofNanoparticulatePharmaceuticalAgentswithCrystalGrowthModifiers"(纳米颗粒药剂与晶体生长改性剂的共微沉淀))、美国专利5,662,883("Co-MicroprecipitationofNanoparticulatePharmaceuticalAgentswithCrystalGrowthModifiers，，(纳米颗粒药剂与晶体生长改性剂的共微沉淀))、美国专利5,560,932("MicroprecipitationofNanoparticulatePharmaceuticalAgents，，(纳米颗粒药剂的微沉淀))、美国专利5,543,133("ProcessofPreparingX-RayContrastCompositionsContainingNanoparticles"(制备包含纳米颗粒的X-射线造影剂组合物的方法))、美国专利5,534,270("MethodofPreparingStableDrug47Naii叩articles"(制备稳定药物纳米颗粒的方法))、美国专利5,510,118C'ProcessofPreparingTherapeuticCompositionsContainingNanoparticles"(制备包含納米颗粒的治疗组合物的方法))和美国专利5,470,583("MethodofPreparingNanoparticleCompositionsContainingChargedPhospholipidstoReduceAggregation"(制备减少聚集的包含带电荷磷脂的纳米颗粒组合物的方法))，所有这些专利明确通过引用结合到本文中。得到的纳米颗粒激酶抑制剂组合物或分散体可以固体或液体剂型制剂形式使用，如可注射剂型、液体分散体、凝胶、气雾剂、软膏剂、霜剂、控释制剂、速融制剂、冻干制剂、片剂、胶嚢剂、緩释制剂、延时释放制剂、脉冲释放制剂、混合即时释放及控释制剂等。1.研磨得到纳米颗粒激酶抑制剂^t体研磨激酶抑制剂(如LS104或其盐或衍生物)得到納米颗粒激酶抑制剂分散体包括使激酶抑制剂颗粒在其中激酶抑制剂不良溶解的液体分散介质中分散，随后在研磨介质存在下运用机械装置，以使激酶抑制剂的粒径减d、到所需的有效平均粒径。分散介质可以为例如水、红花油、乙醇、叔丁醇、甘油、聚乙二醇(PEG)、己烷或二醇。在一些实施方案中，优选的分散介质为水。可在至少一种表面稳定剂存在下减小激酶抑制剂颗粒的粒径。或者，可在磨细后使激酶抑制剂颗粒与一种或多种表面稳定剂接触。在粒径减小过程中可将其他化合物(如稀释剂)加入到激酶抑制剂/表面稳定剂组合物。可连续或以分批方式制备分散体。研磨介质可包括颗粒，颗粒优选基本为球形，例如基本由聚合物树脂或共聚物树脂组成的珠粒。或者，研磨介质可包括具有在上面粘附的聚合物树脂或共聚物树脂涂层的芯。通常，适用的聚合物或共聚物树脂为化学和物理惰性，实质不含金属、溶剂和单体，并且具有足够的硬度和脆碎度，使它们能够避免在研磨期间碎裂或粉碎。适用的聚合物或共聚物树脂包括交联的聚苯乙烯，如与二乙烯基苯交联的聚苯乙烯；苯乙烯共聚物；聚-炭酸酯；聚缩醛，如DelrinTM(E.I.duPontdeNemoursandCo.);氯乙烯聚合物和共聚物；聚氨酯；聚酰胺；聚(四氟乙烯)，例如Teflon(E.I.duPontdeNemoursandCo.)及其他含氟聚合物；高密度聚乙烯；聚丙烯；纤维素醚和酯，如乙酸纤维素；聚羟基曱基丙烯酸酯；聚丙烯酸羟基乙酯；及含硅氧烷的聚合物，如聚硅氧烷等。聚合物可生物降解。示例的可生物降解聚合物或共聚物包括聚(交酯)、交酯和乙交酯的聚(乙交酯)共聚物、聚酑、聚(甲基丙烯酸羟基乙酯)、聚(碳酰亚胺)、聚(N-酰基羟基脯氨酸)酯、聚(N-棕榈酰基羟基脯氨酸)酯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚(原酸酯)、聚(己内酯)和聚(膦腈)。对于可生物降解的聚合物或共聚物，来自介质自身的污染可有利地在体内代谢成能够从身体排除的生物学上可接受的产物。研磨介质的粒径优选为约0.01至约3mm。对于精细研磨，研磨介质的粒径优选为约0.02至约2mm,更优选约0.03至约lmm。聚合物或共聚物树脂可具有约0.8至约3.0g/cii^的密度。在一种优选的研磨方法中连续制备颗粒。这种方法包括将本发明的组合物连续S)入研磨室，在室中使本发明的组合物与研磨介质接触同时减小本发明的组合物的粒径，并从研磨室连续移除本发明纳米颗粒的纳米颗粒组合物。在第二过程中，使用普通的分离技术，例如通过简单过滤、通过筛网过滤器或筛网过筛等，使研磨介质从已研磨的本发明纳米颗粒的纳米颗粒组合物分离。还可以使用离心等其他分离技术。2.沉淀得到纳米颗粒激酶抑制剂組合物形成包含至少一种纳米颗粒激酶抑制剂(如LS104或其盐或衍生物)的所需组合物的另一种方法是通过微沉淀。这是不含任何微量毒性溶剂或增溶的重金属杂质的在一种或多种表面稳定剂和一种或多种胶体稳定性增强表面活性剂存在下制备不良溶解活性剂的稳定分散体的方法。这种方法包括，例如(l)在适合溶剂中溶解激酶抑制剂；(2)将来自步骤(l)的制剂加入到包含至少一种表面稳定剂的溶液；和(3)用适合的非溶剂沉淀来自步骤(2)的制剂。在此方法后，可通过渗析或渗滤除去任何形成的盐(如果存在)，并通过普通方法浓缩分散体。3.均化得到纳米颗粒激酶抑制剂组合物制备活性剂纳米颗粒组合物的示例均化方法描述于美国专利5,510,118("ProcessofPreparingTherapeuticCompositionsContainingNanoparticles"(制备包含纳米颗粒的治疗组合物的方法))。这种方法包括使LS104(或其盐或衍生物)的颗粒在液体分散介质中分散，随后使分散体均化，以使激酶抑制剂的粒径减小到所需的有效平均粒径。可在至少一种表面稳定剂存在下减小颗粒的粒径。或者，可在磨细之前或之后使激酶抑制剂颗粒与一种或多种表面稳定剂接触。在粒径减小过程之前、期间或之后可将其他化合物(如稀释剂)加入到激酶抑制剂/表面稳定剂组合物。可连续或以分批方式制备分散体。4.低温方法得到纳米颗粒激酶抑制剂组合物形成所需的纳米颗粒激酶抑制剂(如LS104或其盐或衍生物)组合物的另一种方法是通过喷雾冷冻成液体(SFL)。此技术包括将激酶抑制剂与稳定剂的有机或有机含水溶液注入低温液体(如液氮)。LS104溶液的微滴在足以使结晶作用和颗粒生长最小化的速率冷冻，从而配制纳米结构的LS104颗粒。根椐溶剂系统和处理条件的选择，纳米颗粒激酶抑制剂颗粒可具有不同的颗粒形态。在分离步骤中，在避免激酶抑制剂颗粒附聚或成熟的条件下除去氮和溶剂。作为SFL的补充技术，也可用超快冷冻(URF)产生具有极大增加表面积的相当纳米结构的激酶抑制剂颗粒。URF包括将激酶抑制剂与稳定剂的有机或有机含水溶液施加到低温基材上。5.乳化方法得到纳米颗粒激酶抑制剂组合物形成所需的纳米颗粒激酶抑制剂(如LS104)组合物的另一种方法是通过模板乳化。模板乳化产生具有受控粒径分布和快速溶出50性能的纳米结构的激酶抑制剂或衍生物颗粒。所述方法包括制备水包油乳液，然后用包含激酶抑制剂和稳定剂的非水溶液溶胀。激酶抑制剂的粒径分布为用激酶抑制剂填充之前乳液微滴大小的直接结果，这是可在此方法中控制和优化的特性。另外，通过选择使用溶剂和稳定剂，可在没有或抑制奥斯特瓦尔德熟化下达到乳液稳定性。随后除去溶剂和水，并回收稳定化的纳米结构的激酶抑制剂颗粒。通过适当控制处理条件，可得到不同的激酶抑制剂颗粒形态。6.制备纳米颗粒的超临界流体方法也可在利用超临界流体的方法中制备纳米颗粒组合物。在此方法中，将激酶抑制剂(如LS104)溶于也可包含至少一种表面稳定剂的溶液或媒介物。然后可将溶液和超临界流体一起引入形成颗粒的容器。如果表面稳定剂未预先加入到媒介物，可将它加入到形成颗粒的容器。控制温度和压力，使得通过超临界流体的作用实质同时进行媒介物的分散和提取。所述用作超临界流体的化学物质包括二氧化碳、一氧化二氮、六氟化硫、氙、乙烯、三氟氯甲烷、乙烷和三氟甲坑。制备纳米颗粒的已知超临界方法的实例包括1997年4月24曰公布的Pace等人的国际专利申请W097/144407，申请涉及具有100nm至300nm平均粒径的水不溶性生物活性化合物的颗粒，通过将化合物溶于溶液，然后在适合的表面稳定剂存在下将溶液喷入加压气体、液体或超临界流体，可制备所述颗粒。在电喷雾离子化中，将液体推进通过很小的充电的通常为金属的毛细管。该液体包含溶于大量溶剂的所需物质，例如激酶抑制剂(或"分析物")，溶剂通常比分析物容易挥发得多。也经常向此溶液加入挥发性酸、碱或緩冲剂。分析物作为离子以质子化形式或作为阴离子存在于溶液中。正象电荷排斥一样，液体推进自身离开毛细管，并形成雾或约10pm小微滴的气溶胶。喷出的气溶胶微滴至少部分由包括形成泰勒(Taylor)锥和从这个锥的尖端喷射的方法产生。有时用中性栽气(如氮气)帮助液体雾化，并且帮助小微滴中的中性溶剂蒸发。随着小微滴蒸发，在空气中悬浮，迫使带有电荷的分析物分子一起接近。随着带有相似电荷的分子一起接近，微滴变得不稳定，并且微滴再一次破裂。将此称为库仑分裂，因为它是驱动带电分析物分子之间的排斥库仑力。此过程自身重复到分析物不含溶剂并且为孤离子。在纳米技术中，可用电喷雾方法在表面上沉积单一颗粒(例如激酶抑制剂的颗粒)。这通过将胶体喷雾并确保每个微滴平均有不多于一个颗粒来完成。周围溶剂的随后干燥得到所需类型的单一颗粒的气溶胶流。在此，方法的离子化特性对应用不关键，但可用于颗粒的静电沉淀。D.使用本发明的纳米颗粒激酶抑制剂组合物的方法本发明提供增加受试者中激酶抑制剂(如LS104或其盐或衍生物)的生物利用率(例如，增加血浆水平)的方法。此方法包括给受试者口服有效量的包含纳米颗粒激酶抑制剂的组合物。在本发明的一个实施方案中，根据标准药物动力学方法，纳米颗粒激酶抑制剂(如LS104)组合物预计显示大于普通剂型约50%、约40%、约30%、约20%或约10%的生物利用率。在本发明的另一个实施方案中，根据标准药物动力学方法对禁食受试者进行检验，提出的组合物在组合物初始给药后产生小于约6小时、小于约5小时、小于约4小时、小于约3小时、小于约2小时、小于约1小时或小于约30分钟的最高血浆浓度分布。本发明的组合物可用于治疗细胞增生性疾病(如癌症,例如白血病，如CML和ALL)和骨髓增生性疾病(如PV、ET和IMF)。包含至少一种纳米颗粒激酶抑制剂(如LS104或其盐或衍生物)的本发明的组合物可以任何普通方式给予受试者，包括但不限于口、直肠、眼、胃肠外(例如静脉内、肌内或皮下)、脑池内、肺、阴道内、腹膜内、局部(例如，粉剂、软膏或滴剂)或作为口腔或鼻腔喷雾剂。在一些实施方案中优选胃肠外给药。本文所用术语"受试者"指动物，优选哺乳动物，包括人或非人类。术语患者和受试者可互换使用。适用于胃肠外注射的组合物可包括生理学上可接受的无菌含水或非水溶液、分散体、混悬剂或乳剂以及用于重组成无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。适合的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(如丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、其适合的混合物、植物油(如橄榄油)及可注射的有机酯(如油酸乙酯)。例如通过使用涂料(如卵磷脂)、保持所需的粒径(在分散体的情况下)及使用表面活性剂，可保持适合的流动性。包含至少一种納米颗粒激酶抑制剂(如LS104或其盐或衍生物)的组合物也可包含辅剂，如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。通过各种抗菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯类、三氯叔丁醇、酚、山梨酸等，可保证抑制微生物生长。包含等渗剂也可能合乎需要，如糖、氯化钠等。通过使用延迟吸收的药剂，也可延长可注射药物剂型的吸收，如单硬脂酸铝和明胶。用于口服给药的固体剂型包括但不限于胶嚢剂、片剂、丸53剂、散剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，活性剂与至少一种以下药剂混合(a)—种或多种惰性赋形剂(或载体)，如柠檬酸钠或磷酸二4丐；(b)填料或填充剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；(c)粘合剂，如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶；(d)保湿剂，如甘油；(e)崩解剂，如琼脂、碳酸辆、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐和碳酸钠；(f)溶液阻滞剂，如石蜡；(g)吸收加速剂，如季铵化合物；(h)湿润剂，如鯨蜡醇和甘油单硬脂酸酯；(i)吸附剂，如高岭土和膨润土；及(j)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠或其混合物。对于胶嚢剂、片剂和丸剂，剂型也可包含緩冲剂。用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液、混悬剂、糖浆和酏剂。除了激酶抑制剂(如LS104)外,液体剂型也可包含本领域常用的惰性稀释剂(如水或其他溶剂)、增溶剂和乳化剂。示例的乳化剂为乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯曱酸千酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(如棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇、脱水山梨糖醇的脂肪酸酯或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含诸如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、香味剂和芳香剂一类的辅剂。本文与例如激酶抑制剂相关使用的"治疗有效量"(如LS104剂量)应指在需要此治疗的有效个数受试者中给予LS104的提供明确药理学反应的剂量。要强调的是，在具体情况给予具体受试者的"治疗有效量"并不总是有效治疗本文所述的疾病，即使本领域的技术人员认为此剂量为"治疗有效量"。应进一步了解，在具体情况下，LS104剂量作为口服剂量测定，或者与血液中药物量相关测定。本领域的技术人员应了解，激酶抑制剂(如LS104)的有效量可经验确定，并且可以纯物质形式使用，或者在此形式存在时，以药学上可接受的盐、酯或前药形式使用。本发明的纳米颗粒组合物中激酶抑制剂(如LS104)的实际剂量水平可以变化，以得到对于具体组合物和给药方法有效获得所需治疗反应的一定量激酶抑制剂(如LS104)。因此，所选择的剂量水平取决于所需的治疗效果、给药途径、给予的激酶抑制剂(如LS104)的效能、所需的治疗时间和其他因素。剂量单位组合物可包含可用于组成每日剂量的这些量的约数。然而，应了解，对于任何具体患者的具体剂量取决于多种因素要取得的细胞或生理反应的类型和程度；所用的具体药剂或组合物的活性；所用的具体药剂或组合物；患者的年龄、体重，一般健康状况、性別和饮食；药剂的给药时间、给药途径和排泄率；治疗的持续时间；与具体药剂组合或同时使用的药物；以及在医疗领域熟知的类似因素。E.实施例现在提供以下实施例说明本发明。然而应了解，本发明不限于在这些实施例中描述的具体条件或细节。在整个说明书中，任何和所有对公开可得到的文献(包括美国专利)的参考均明确通过引用结合到本文中。实施例1本实施例的目的是制备适用于静脉内给药的LS104的纳米颗粒制剂。如下所述，示例的成功纳米颗粒分散体制剂("NCD")包含10%LS104、2.5%PovidoneK-12PF和0.1%去氧胆酸钠。用低能量滚筒研磨机(Stoneware)方法进行初始配制过筛。所用研磨介质为0.8mm钇处理的氧化锆(Tosoh)。所有制剂均在170rpm研磨。研磨时间示于以下表l中。用Leica光学显微镜进行光学显微检查，利用100x物镜。用去离子(DI)水作为稀释剂并且声处理30秒，利用HoribaLA910检测所有的粒径。将四种不同的制剂过筛，四种制剂标识于以下表1中。第338(PluronicF108)作为稳定剂。在过程结束观察到大结晶。这可能是晶体生长的结果(奥斯特瓦尔德熟化)，表明这种稳定剂在一定研磨参数(即所用的具体药物浓度和表面稳定剂浓度)下可能不是最佳。第二种制剂包含Polysorbate80(Tween80)。在过程结束观察到包含小的充分分散的颗粒的分散体。第三种制剂包含羟基丙基纤维素(HPC-SL)。这种制剂也包含小的充分分散的颗粒。第四种制剂包含PovidoneK-12(PlasdoneK-12,低分子量级聚乙烯吡咯烷酮)和去氧胆酸钠的混合物。在过程结束这种制剂也包含小的充分分散的颗粒。结果总结于以下表l中。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>用Y辐射完成末端消毒。将最终产物包入小瓶中，同样进行末端照射。可对数批进行稳定性研究(例如，在不同温度和湿度条件3个月、6个月和12个月)。实施例2进一步评价第二种和第四种制剂。利用略小粒径的PVPK-12和NaDOC的前面经验认为第四种制剂略显较为有利。因此，选择PVPK12/去氧胆酸钠组合作为LS104的一个所需的稳定剂组合。利用高能量介质研磨进行初始滚筒研磨过筛后的所有处理，其中用高交联聚苯乙烯珠粒作为研磨介质。经证明，由于高剪切环境有时可能诱导聚集，可用此方法制备先导(lead)制剂。包含相同稳定剂组分的制剂适用于高能方法。制剂包含5%LS104/1.25%PVPK-12/0.05%NaDOC,并且在高能量磨机中成功评价。利用标准R&D方法在HoribaLA910粒径分析仪上测量产物粒径，其中在80。A透射并用m=1.2-0.h的相对复折射率靶定样品浓度。结果显示于以下表2中。表2.先导制剂的高能量研磨<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>这表明包含5%LS104/1.25%PVPK-12/0.05。/。去氧胆酸钠的制剂适合高能量处理。对于处理效率，活性药物成分(API)的浓度在后面的试验中增加，在此情况下API/稳定剂比率保持相同。以下表3详细说明另外的示例纳米颗粒LS104制剂。使用NanoMill-Ol(NanoMillSystems,KingofPrussia,PA;参见，例如美国专利6,431,478)与500微米PolyMill⑧研磨介质(DowChemical)制备所有这些制剂。再次用Leica光学显微镜进行光学显微检查，利用100X油物镜。用蒸馏的去离子水作为稀释剂并且声处理30秒，利用HoribaLA910检测所有的粒径。表3，第l列显示制剂，第2列显示平均粒径和D90粒径(PS)，第3列包括显微镜观察结果，第4列显示研磨时间，第5列显示研磨容量；第6列显示研磨填充量，第7列显示研磨速度，第8列包含关于制剂的注释。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>对本领域的技术人员显而易见，可在不脱离本发明的精神或范围下对本发明的方法和组合物作出各种修改和变化。因此，本发明旨在覆盖本发明的这些修改和变化，其条件为这些修改和变化在附加权利要求书及其等同的范围内。权利要求1.一种稳定的纳米颗粒激酶抑制剂组合物，所述组合物包含(a)具有小于约2000nm的有效平均粒径的LS104或其盐或衍生物的颗粒；和(b)至少一种表面稳定剂。2.权利要求1的组合物，其中所述LS104为结晶相、非晶相、半结晶相、半非晶相或其混合物的形式。3.权利要求1或2的组合物，其中所述LS104或其盐或衍生物的颗粒的有效平均粒径选自小于约1900nm、小于约1800nm、小于约1700nm、小于约1600nm、小于约1500nm、小于约1400nrn、小于约1300nm、小于约1200nm、小于约1100nm、小于约IOOO證、小于约990nm、小于约980nm、小于约970nm、小于约960nm、小于约950nm、小于约940nm、小于约930nm、小于约920nm、小于约910nm、小于约900nm、小于约890nm、小于约880nm、小于约870nm、小于约860nm、小于约850nm、小于约840nm、小于约830nm、小于约820nm、小于约810nm、小于约800nm、小于约790nm、小于约780nm、小于约770nm、小于约760,小于约750nm、小于约7德m、小于约730nm、小于约720nm、小于约710nm、小于约700nm、小于约690nm、小于约680nm、小于约670nm、小于约660nm、小于约650nm、小于约640nm、小于约630nm、小于约620nm、小于约610nm、小于约600nm、小于约590nm、小于约580nm、小于约570nm、小于约560nm、小于约550nm、小于约540nm、小于约530nm、小于约520nm、小于约510nm、小于约500nm、小于约490nm、小于约480nm、小于约470nm、小于约460nm、小于约450nm、小于约440nm、小于约430nm、小于约420nm、小于约410nm、小于约400nm、小于约390nm、小于约380nm、小于约370nm、小于约360nm、小于约350nm、小于约340nm、小于约330nm、小于约320nm、小于约310nm、小于约300nm、小于约290nm、小于约280nm、小于约270nm、小于约260nm、小于约250nm、小于约2衡m、小于约230nm、小于约220nm、小于约210nm、小于约200nm、小于约190nm、小于约180nm、小于约170nm、小于约160nm、小于约150nm、小于约140nm、小于约130nm、小于约120nm、小于约110nm、小于约100nm、小于约75nm和小于约50nm。4.权利要求1至3中任一项的组合物，其中所述纳米颗粒LS104组合物具有与普通LSI04组合物比较提高的生物利用率。5.权利要求1至4中任一项的组合物，其中将组合物配制(a)用于选自口服、肺、静脉内、直肠、目艮、结肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部、口腔、鼻和外用给药的给药；(b)成为选自液体分散体、凝胶、气雾剂、软膏剂、霜剂、片剂、小药嚢和胶嚢剂的剂型；(c)成为选自冻干制剂、速融制剂、控释制剂、緩释制剂、延时释放制剂、脉冲释放制剂和混合即时释放及控释制剂的剂型；或(d)(a)、(b)和(c)的任何组合。6.权利要求1至5中任一项的组合物，其中所述组合物进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体或其组合。7.权利要求1至6中任一项的组合物，其中(a)LS104的量选自LS104和至少一种表面稳定剂的不包括其他赋形剂的总组合干燥重量的约99.5%重量至约0.001%重量、约95%重量至约0.1%重量和约90%重量至约0.5%重量；(b)至少一种表面稳定剂以选自LS104和至少一种表面稳定剂的不包括其他赋形剂的总组合干燥重量的0.01%重量至约99.5%重量、约0.1%重量至约95%重量、约0.5%重量至约90%重量、约5.0%重量至约99.9%重量和约10%重量至约99.5%重量的量存在；或(c)(a)和(b)的组合。8.权利要求1至7中任一项的组合物，所述组合物包含至少一种第一表面稳定剂和至少一种第二表面稳定剂。9.权利要求1至8中任一项的組合物，其中所迷至少一种表面稳定剂选自非离子表面稳定剂、离子表面稳定剂、阴离子表面稳定剂、阳离子表面稳定剂和两性离子表面稳定剂。10.权利要求1至9中任一项的组合物，其中所述至少一种表面稳定剂选自氯化鲸蜡基吡啶输、明胶、酪蛋白、磷脂、右旋糖苷、甘油、阿拉伯树胶、胆甾醇、黄芪胶、硬脂酸、氯化烷基千基二甲基铵、硬脂酸钙、甘油单硬脂酸酯、十六醇十八醇混合物、聚西托醇乳化蜡、脱水山梨糖醇酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇、溴化十二烷基三甲基铵、聚氧乙烯硬脂酸酯、胶态二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、羧曱基纤维素钙、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧曱基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、非晶纤维素、硅酸铝镁、三乙醇胺、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、具有氧化乙烯和甲醛的4-(l,l,3,3-四甲基丁基)-苯酚聚合物、泊洛沙姆、poloxamines、带电荷的磷脂、琥珀酸二辛酯磺酸盐、琥珀酸磺酸钠的二烷基酯、十二烷基硫酸钠、烷基芳基聚醚磺酸盐、蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物、C18H37CH2C(0)N(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2、对-异壬基苯氧基聚(缩水甘油)、癸酰基-N-曱基葡糖胺、正癸基P-D-吡喃葡糖苷、正癸基(3-D-吡喃麦芽糖苷、正十二烷基卩-D-吡喃葡糖苷、正十二烷基(3-D-麦芽糖苷、庚酰基-N-曱基葡糖胺、正庚基-P-D-吡喃葡糖苷、正庚基(3-D-硫代葡糖苷、正己基(3-D-吡喃葡糖苷、壬酰基-N-甲基葡糖胺、正壬酰基(3-D-吡喃葡糖苷、辛酰基-N-甲基葡糖胺、正辛基-P-D-吡喃葡糖苷、辛基p-D-硫代吡喃葡糖苷、溶菌酶、PEG-磷脂、PEG-胆甾醇、PEG-胆甾醇衍生物、溶菌酶、PEG-维生素A、PEG-维生素E、乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的无规共聚物、阳离子聚合物、阳离子生物聚合物、阳离子多糖、阳离子纤维素、阳离子藻酸盐、阳离子非聚合物化合物、阳离子磷脂、阳离子脂类、聚甲基丙烯酸甲酯溴化三甲铵、硫徵化合物、聚乙烯基吡咯烷酮-甲基丙烯酸2-二甲基M乙酯硫酸二甲酯、溴化十六烷基三曱基铵、磷镥化合物、季铵化合物、溴化千基-二(2-氯乙基)乙基铵、氯化椰油三曱基铵、溴化椰油三甲基铵、氯化椰油甲基二羟基乙基铵、溴化椰油曱基二羟基乙基铵、氯化癸基三乙基铵、氯化癸基二甲基羟基乙基铵、溴化癸基二甲基羟基乙基铵、氯化Cu."二甲基羟基乙基铵、溴化(:12.15二甲基羟基乙基铵、氯化椰油二甲基羟基乙基铵、溴化椰油二甲基羟基乙基铵、甲基硫酸肉豆蔻基三甲基铵、氯化月桂基二甲基千基铵、溴化月桂基二曱基苄基铵、氯化月桂基二甲基(乙烯氧基)4铵、溴化月桂基二曱基(乙烯氧基)4铵、氯化N-烷基(dw8)二曱基苄基铵、氯化N-烷基(C^8)二甲基苄基铵、一水合氯化N-十四烷基二曱基千基铵、氯化二甲基二癸基铵、氯化N-烷基和(C!W4)二甲基1-萘基甲基铵、囟化三曱基铵、烷基三曱基铵盐、二烷基二甲基铵盐、氯化月桂基三甲基铵、乙氧基化烷基酰氨基烷基二烷基铵盐、乙氧基化三烷基铵盐、氯化二烷基苯二烷基铵、氯化N-二癸基二甲基铵、一水合氯化N-十四烷基二甲基苄基铵、氯化N-烷基(C^4)二甲基1-萘基曱基铵、氯化十二烷基二甲基苄基铵、氯化二烷基苯烷基铵、氯化月桂基三甲基铵、氯化烷基千基甲基铵、溴化烷基千基二甲基铵、溴化C!2三甲基铵、溴化(315三曱基铵、溴化Cn三甲基铵、氯化十二烷基千基三乙基铵、聚氯化二烯丙基二曱基铵(DADMAC)、氯化二甲基铵、卣化烷基二甲基铵、氯化三鯨蜡基甲基铵、溴化癸基三甲基铵、溴化十二烷基三乙基铵、溴化十四烷基三甲基铵、氯化甲基三辛基铵、POLYQUAT10、溴化四丁基铵、溴化千基三曱基铵、胆碱酯、氯化烷基千基二甲基铵、氯化烷基硬脂基二甲基铵化合物、溴化鯨蜡基吡啶镜、氯化鲸蜡基吡啶徵、季化聚氧乙基烷基胺的囟化物盐、MIRAPOL、ALKAQUATTM、烷基吡啶翁1盐、胺、胺盐、胺氧化物、酰亚胺唑镜盐、质子化季丙烯酰胺、甲基化季聚合物和阳离子瓜耳胶。11.权利要求1至10中任一项的组合物，所述组合物另外包含一种或多种用于治疗细胞增生性疾病或紊乱的活性剂。12.权利要求1至11中任一项的组合物，其中(a)在对哺乳动物给药时，LS104或其盐或衍生物的颗粒再分散，使得颗粒具有选自下列的有效平均粒径小于约2微米、小于约1900nm、小于约1800nm、小于约1700nm、小于约廳nm、小于约1500nm、小于约1400nm、小于约1300nm、小于约1200nm、小于约11OOnm、小于约1OOOnm、小于约990nm、小于约980nm、小于约97Onm、小于约960nm、小于约950nm、小于约940nm、小于约930nm、小于约920nm、小于约910nm、小于约900nm、小于约890nm、小于约880nm、小于约870nm、小于约860nm、小于约850nm、小于约840nm、小于约830nm、小于约820nm、小于约810nm、小于约800nm、小于约790nm、小于约780nm、小于约770nm、小于约760nm、小于约750nm、小于约7衡m、小于约730nm、小于约720nm、小于约710nm、小于约700nm、小于约690nm、小于约680nm、小于约670nm、小于约660nm、小于约650nm、小于约640nm、小于约630nm、小于约620nm、小于约610nm、小于约600nm、小于约590nm、小于约580nm、小于约570nm、小于约560nm、小于约550nm、小于约540nm、小于约530nm、小于约520證、小于约510nm、小于约500nm、小于约490nm、小于约480nm、小于约470nm、小于约460nm、小于约450nm、小于约440nm、小于约430nm、小于约420nm、小于约410nm、小于约400nm、小于约390nm、小于约380nm、小于约370nm、小于约360nm、小于约350nm、小于约3衡m、小于约330nm、小于约320nm、小于约310nm、小于约300nm、小于约290nm、小于约280nm、小于约270nm、小于约260nm、小于约250nm、小于约240nm、小于约230nm、小于约220nm、小于约210nm、小于约200nm、小于约190nm、小于约180nm、小于约170nm、小于约160nm、小于约150nm、小于约140nm、小于约130nm、小于约120nm、小于约110nm、小于约100nm、小于约75nm和小于约50nm;(b)组合物在生物相关介质中再分散，使得LS104颗粒具有选自下列的有效平均粒径小于约2微米，小于约1900nm、小于约1800nm、小于约nOOnm、小于约1600nm、小于约1500nm、小于约1400nm、小于约1300nm、小于约1200nm、小于约1100nm、小于约1000nm、小于约990nm、小于约980nm、小于约970nm、小于约960nm、小于约950亂小于约940nm、小于约930nm、小于约920nm、小于约910nm、小于约卯Onm、小于约890nm、小于约880nm、小于约870nm、小于约860nm、小于约850nm、小于约840nm、小于约830nm、小于约820亂小于约810nm、小于约800nm、小于约790nm、小于约780nm、小于约770nm、小于约760nm、小于约750nm、小于约740nm、小于约730nm、小于约720nm、小于约710mn、小于约700nm、小于约690nm、小于约680nm、小于约670nm、小于约660nm、小于约650nm、小于约640nm、小于约630nm、小于约620nm、小于约610nm、小于约600nm、小于约5卯nm、小于约580nm、小于约570nm、小于约560nm、小于约550nm、小于约540證、小于约530nm、小于约520nm、小于约510nm、小于约500nm、小于约490nm、小于约480nm、小于约470nm、小于约460nm、小于约450nm、小于约440nm、小于约430nm、小于约420nm、小于约410nm、小于约400nm、小于约390nm、小于约380nm、小于约370nm、小于约360nm、小于约350nm、小于约340nm、小于约330nm、小于约320nm、小于约310nm、小于约300nm、小于约2衡m、小于约280nm、小于约270nm、小于约260nm、小于约250nm、小于约240nm、小于约230nm、小于约220nm、小于约210nm、小于约200nm、小于约190nm、小于约180nm、小于约170nm、小于约160nm、小于约150nm、小于约140nm、小于约130nm、小于约120nm、小于约110nm、小于约100nm、小于约75nm和小于约50nm;或者(c)(a)和(b)的组合。13.权利要求12的组合物，其中所述生物相关介质选自水、含水电解质溶液、盐的含水溶液、酸的含水溶液、碱的含水溶液及其组合。14.权利要求1至13中任一项的组合物，其中(a)经检验在给药后哺乳动物受试者的血浆中纳米颗粒LS104组合物的Tmax小于以相同剂量给药的相同LS104的非纳米颗粒组合物的Tmax，(b)经检验在给药后哺乳动物受试者的血浆中纳米颗粒LS104组合物的Cmax大于以相同剂量给药的相同LS104的非纳米颗粒组合物的(c)经检验在给药后哺乳动物受试者的血浆中纳米颗粒LS104组合物的AUC大于以相同剂量给药的相同LS104的非纳米颗粒组合物的AUC;或者(d)(a)、(b)和(c)的任何组合。15.权利要求14的组合物，其中(a)所述T咖x选自不大于以相同剂量给药的相同LS104的非纳米颗粒组合物显示的Tmax的约90%、不大于约80%、不大于约70%、不大于约60%、不大于约50%、不大于约30%、不大于约25%、不大于约20%、不大于约15%、不大于约10%和不大于约5%;(b)所述Cn^选自大于以相同剂量给药的相同LS104的非纳米颗粒组合物显示的Qnax至少约50%、至少约100%、至少约200%、至少约300%、至少约400%、至少约500%、至少约600%、至少约700%、至少约800%、至少约900%、至少约1000%、至少约1100%、至少约1200%、至少约1300%、至少约1400%、至少约1500%、至少约1600%、至少约1700%、至少约1800%或至少约1900%;(c)所述AUC选自大于以相同剂量给药的相同LS104的非纳米颗粒制剂显示的AUC至少约25%、至少约50%、至少约75%、至少约100%、至少约125%、至少约150%、至少约175%、至少约200%、至少约225%、至少约250%、至少约275%、至少约300%、至少约350%、至少约400%、至少约450%、至少约500%、至少约550%、至少约600%、至少约750%、至少约700%、至少约750%、至少约800%、至少约850%、至少约900%、至少约950%、至少约1000%、至少约1050%、至少约1100%、至少约1150%或至少约1200%;或(d)(a)、(b)和(c)的任何组合。16.权利要求1至15中任一项的组合物，所述组合物在进食下给药时不产生与禁食条件比较显著不同的吸收水平。17.权利要求16的组合物，其中本发明的活性剂组合物在进食状态与禁食状态给药时的吸收差异选自小于约100%、小于约90%、小于约80%、小于约70%、小于约60%、小于约50%、小于约40%、小于约30%、小于约25%、小于约20%、小于约15%、小于约10%、小于约5%和小于约3%。18.权利要求1至17中任一项的组合物，其中所述组合物在禁食状态对人给药生物等效于所述组合物在进食状态对受试者给药。19.权利要求18的组合物，其中"生物等效性"通过下列确定(a)C謹和AUC两者的90。/。置信区间在0.80和1.25之间；或者(b)AUC的90%置信区间在0.80和1.25之间，并且C謹的90%置信区间在0.70至1.43之间。20.权利要求1至19中任一项的组合物用于制备药物的用途。21.权利要求20的用途，其中所述药物用于治疗白血病、骨髓增生性疾病及相关的疾病或紊乱。22.—种制备纳米颗粒LS104或其盐或衍生物组合物的方法，所述方法包括使LS104的颗粒与至少一种表面稳定剂在足以提供具有小于约2000nm的有效平均粒径的纳米颗粒LS104组合物的时间和条件下接触。23.权利要求22的方法，其中所述接触包括研磨、湿磨、均化、沉淀、冷冻、超临界流体颗粒产生技术、乳液技术、纳米电喷雾技术或其任何组合。全文摘要本发明涉及包含至少一种纳米颗粒激酶抑制剂(如LS104或其盐或衍生物)的组合物，所述组合物具有改善的溶出度，从而使药物利用率开始较快。纳米颗粒激酶抑制剂颗粒(如LS104)具有小于约2000nm的有效平均粒径，并用于治疗癌症(如白血病)、骨髓增生性疾病及相关疾病。文档编号A61K9/20GK101500540SQ200780029884公开日2009年8月5日申请日期2007年6月12日优先权日2006年6月13日发明者E·利弗西奇,G·凯里,J·凯勒,N·赖德,W·H·博世申请人:伊兰制药国际有限公司