作为金属蛋白酶抑制剂的氮杂螺烷衍生物的制作方法

专利名称：作为金属蛋白酶抑制剂的氮杂螺烷衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗与金属蛋白酶活性包括sheddases和蛇毒蛋白酶(ADAMs)活 性有关的疾病、病理状态和障碍的氮杂螺烷化合物。
背景技术：
许多组织存在于高调节性动态平衡中，其中新的组织形成以及现有的组织退化和 消除。胞外基质(ECM)，包括结缔组织和基膜的退化，受金属蛋白酶的影响，所述金属蛋白酶 由结缔组织和侵入的炎性细胞释放。这些酶的过度的未调节的活性可以导致不希望有的组 织破坏并且在转录水平，通过控制潜在酶原的激活以及，翻译后，通过胞内特异性抑制因子 例如TIMP( “金属蛋白酶的组织抑制剂”)或通过更常见的蛋白酶抑制剂如α 2-巨球蛋白 调节它们的活性。已知一些结构相关的金属蛋白酶(MPs)在结构蛋白的破坏方面起着重要的作用。 这些金属蛋白酶通常作用于细胞间基质上，并因此涉及组织的破坏和重建。这些蛋白一直 被称为金属蛋白酶或MPs。经序列同源性分类，有几个不同家族的MPs。在本领域公开了一 些已知的MPs家族，以及其实例。这些MPs包括基质-金属蛋白酶[MMPs]、锌金属蛋白酶、许多膜结合的金属蛋白 酶、TNF转化酶、血管紧张肽转化酶(ACEs)、解联蛋白包括ADAMs (参见Wolfsberg等，131 J. Cell Bio. 275-78，1995年10月25日)以及脑啡肽酶。MPs的实例包括人皮肤成纤维细 胞胶原酶、人皮肤成纤维细胞明胶酶、人唾液胶原酶、可聚蛋白聚糖和明胶酶，以及人溶基 质蛋白酶。已经公认胶原酶、溶基质蛋白酶、可聚蛋白聚糖和有关的酶在一些疾病症状学的 介导方面是重要的。根据它们催化部位的一级结构，锌蛋白酶可以再细分并包括gluzincin、 metzincin、inuzincin、羧肽酶和 DD 羧肽酶亚型(Hooper NM, 1994，FEBS Lett, 354 :1_6)。 metzincin亚型可以再细分为serralysins、龙虾肽酶类、基质蛋白酶类和蛇毒蛋白酶类 (Stocker W 和 Bode W, 1995, Curr Opin Struct Biol，5 :383_390)。基质蛋白酶类包括基质金属蛋白酶，或MMPs。MMPs组成一个结构相似的含有锌的 金属蛋白酶类的家族，其涉及胞外基质蛋白的结构重建和降解，两者是正常生理过程和病 理状态的部分。作为述评参考Bode，W等，1996，Adv Exp Med Biol, 389 =I-Il0结缔组织， 胞外基质成分和基膜是提供韧性、分化、附着位点，以及在一些情况下，用于生物系统弹性 的生物物质。结缔组织成分包括例如胶原蛋白、弹性蛋白、蛋白聚糖类、纤连蛋白和层粘连 蛋白，它们形成所有人组织的支架。在正常情况下，结缔组织的更新和/或修复过程被控制 和处于平衡中。失去了所述平衡，无论什么理由，将导致一些疾病。决定失去平衡的酶的抑制作用提供了对于所述组织分解的控制机制，并因此治疗这些疾病。由金属蛋白酶产生的 结缔组织非控制的分解是许多疾病的特征。除了调节胞外基质的作用，也有资料表明MMPs介导炎性细胞迁移进入组织中 (Moscatelli D 和 Rifkin DB，1988，Biochim BiophysActa，948 :67_85)。一些报道也证实 许多MMPs可以激活一些重要的非基质蛋白质，包括细胞因子类、趋化因子类、整联蛋白类 和抗微生物肽类(参见Parks WC, 2002, J. Clin Invest，110 :613_4)。许多人MMPs在人肿 瘤中过度表达并与围肿瘤组织退化和转移形成有关。通过从它们的蛋白酶结构域中分解出 前域，一些MMPs的其它重要功能是激活许多酶，包括其它MMPs。因此，一些MMPs作用于调 节其它MMPs的活性，如此一种MMP的过度产生可以通过其它MMP导致胞外基质的过度蛋白 酶解。也已经有报道，MMPs可以分解并因此减除其它蛋白酶例如弹性蛋白酶的内源性抑制 剂的活性(Winyard PG等，1991，FEBS Letts, 279 :91_94)。因此，通过调节它们的内源性抑 制剂的水平，MMPs抑制剂可以影响其它分解蛋白酶的活性。另外，增加或保持内源性或给 予的丝氨酸蛋白酶抑制剂的水平，支持疾病的治疗和预防例如肺气肿、肺疾病、炎性疾病和 老化性疾病例如皮肤或器官伸展性和弹性丧失。因此，不仅仅认为MMPs作为ECM分解代谢 的蛋白酶，而且更是作为胞外底物结合酶涉及调节细胞_细胞和细胞-ECM信号转变。蛇毒蛋白酶包括r印rolysins、蛇毒金属蛋白酶和ADAMs。所述ADAMs (解联蛋白 和金属蛋白酶结构域)是1型跨膜糖蛋白的家族，所述糖蛋白在多种生物过程例如细胞粘 连和细胞表面受体的蛋白水解释放中是重要的。已经从哺乳动物和非哺乳动物源包括非州 蟾蜍属(Xenopus)、果蠅属(Drosophila)和 Caenorhabditis elegans 中确定出了 ADAM 家 族的成员。所述家族的成员具有以金属蛋白酶存在和整联蛋白受体结合活性为特征的模块 设计，以及胞质域，其在许多家族成员中表示用于多种信号-转导蛋白的结合部位。已经 将ADAMs家族交结进膜融合的控制、细胞因子、生长因子和生长因子受体释放和细胞迁移 以及例如肌肉发育、受精、神经发生和细胞结局过程的测定中。调节的丧失可以导致疾病和 病理状态。病理学例如不育、炎症和癌症已经显示出涉及ADAMs家族成员。对于评述参考 Wolfsberg TG和White JM，1998，ADAM金属蛋白酶类。参考蛋白水解酶手册(BarrettAJ， Rawlings ND 和 Woessner JF 编著)第 1310-1313 页，Academic 出版，London 以及 Seals DF 禾口 Courtneidge SA,2003，Genes 禾口 Development，17 :7_30。重要的ADAM金属蛋白酶类的一些特殊的实例包括TNF α -转化酶、TACE或 ADAM17，其是目前重要的用于抗炎药物的靶目标(MossML等，2001，Drug Discov Today, 6 417-426 和 Black RA, 2002 Int JBiochem Cell Biol，34 :1_5)。所述家族的其它成员也 是良好的治疗靶子。已经报道ADAM8几乎唯一地表达在免疫系统细胞中，特别是B-细胞、 单核细胞、嗜酸性粒细胞和粒细胞中。因此，ADAM8代表了用于人基于免疫疾病的治疗靶 标。ADAM15在人主动脉平滑肌和培养的脐静脉内皮细胞中形成。同时ADAM15不在正常血 管中表达，其在发育的动脉粥样硬化病灶中已经被检测出(Herren B等，1997，FASEB J,11 173-180)，并且也已经在骨关节炎与正常人软骨的关系曲线中显示是增量调节的(Bohm BB 等，1999，Arthritis Rheum, 42 1946-1950)。因此，ADAMl5可以在动脉粥样硬化和软骨退 化性疾病中起重要作用。ADAM28的淋巴细胞-特殊表达提示其可能具有重要的免疫功能。相信IgE的过量产生是变应反应的主要介质。⑶23，对于IgE的低亲合性受体，是 可溶性胞外染色体片断的ADAM型金属蛋白酶-依赖性蛋白水解释放的对象，已经显示出可以引起IgE产生的增量调节和炎性细胞因子的感应(参见Novak N等，2001，Curr Opin Immunol，13 :721-726 和 Mayer RJ 等，2002，InfIamm Res, 51 :85_90)。已经在变应性哮喘、 慢性B-淋巴细胞白血病和类风湿性关节炎中观察到可溶性CD23的水平增加。导致CD23加 工酶的抑制作用可以提供治疗许多免疫基础疾病的方法。ADAM金属蛋白酶也显示出对于以 下物质的释放或释出的反应性可溶性受体(例如CD30和对于TNF的受体)、粘附分子(例 如L-选择蛋白、ICAM-I、纤连蛋白)、生长因子和细胞因子(例如Fas配体、TGF-α、EGF、 HB-EGF、SCF IL-6、IL-1、TSH和M-CSF)，以及生长因了受体(例如ECFR家族成员如Her_2 和Her-4)，其与不同类型癌症的发病机理有关(Yarden Y和SliwkowskiMX，2001，Nature Reviews 2 127-137)。例如，在25-30 %人乳腺癌中Her_2过量表达并与增加复发和死亡 的危险有关(Slamon DJ 等，1987，Science，235 177-182)。最近证明 ADAM17 对于 Her_4 的 规律性释放是关键的(Rio C 等，2000，J Biol Chem, 275 10379-10387)。导致 Her_2 卵裂 的蛋白酶，称作Her-2sheddases，是未知的MMP，其也是ADAM家族的成员(Codony-Servat J等，1999，Cancer Res 59:1196-1201)。因此这种活性的调节可以在人类疾病的转变方 面有重要的作用。对于ADAMs的sheddase活性的评述参见Moss ML和Lambert ΜΗ, 2002, Essays Biochem, 38 141—153。已经确定ADAM-TS蛋白酶为ADAM家族成员。这些蛋白质是新的，除了一些其它 ADAM家族成员的结构保守域外，在其中它们含有单一血小板反应蛋白(TS)I型基序。由于 它们缺乏丰富的半胱氨酸、类-EGF、跨膜的和胞质域，也可以将所述ADAMTSs从ADAMs中 区分开。也已证明ADAM-TS蛋白质与一些病理的或人类疾病状况有关。例如，ADAMTS-I 是表达在克隆肿瘤细胞中的肿瘤选择性基因并也是炎症相关的蛋白质。最近已经证明，人 ADAMTS-I的直向同源物，已知为METH-1，以及相关的蛋白质METH-2具有抗血管发生活性， 这些或其它ADAMTS家族成员在调节血管发育方面起重要的作用。ADAMTS-2与正常皮肤发 育有关。长期以来认为所述酶为前胶原N-蛋白酶，一种在I型和II型前胶原类形成为胶 原时蛋白水解除去氨基肽类的蛋白酶，并证明在具有遗传结缔组织疾病VIIC型埃当综合 征的个体皮肤中缺乏所述蛋白酶。已知ADAMTS-4和ADAMTS-11为可聚蛋白聚糖_1和_2， 由于它们能够在聚集蛋白聚糖中分解特殊的位点，蛋白聚糖保留着软骨的结构特性。聚集 蛋白聚糖的进行性退化和减少与退化性关节疾病例如骨关节炎和炎性关节疾病例如类风 湿关节炎有关。对于ADAM-TS金属蛋白酶的评述参见Tang BL, 2001, Int J Biochem Cell Biol，33 :33-44 和 Kaushal GP 和 SVShah，2000，J Clin Invest 105:1335-1337。金属蛋白酶是一种较早的分类蛋白酶并在细菌、真菌以及较高级生物体中发现。 许多酶含有序列HEXXH，其提供两种对于锌的组氨酸配体，而第三种配体是谷氨酸(嗜热菌 蛋白酶、中性溶酥、丙氨酰氨肽酶)或者组氨酸(龙虾肽酶)。其它家族显示锌原子结合的 独特方式。因此已经从一些原核和真核来源中分离出金属蛋白酶。已经从宽带状铜头和响 尾蛇毒液中分离出酸性金属蛋白酶。自然的金属蛋白酶，特别是那些在自然PH下具有最优 活性的金属蛋白酶例如已经从sojae曲霉中分离出。碱性金属蛋白酶，例如已经从绿脓杆 菌和昆虫病原菌Xenorhabdus luminescens中分离出。微生物金属蛋白酶的抑制作用可以 导致生长抑制并显示出抗菌性。与蛇毒液或昆虫毒性有关的金属蛋白酶的抑制作用也可以 导致产生新的治疗方法。已经在文献中公开了 MP抑制剂的潜在治疗适应症。参见例如美国专利号6, 500, 847(Bayer Corporation)、美国专利号 6，268，379(DuPontPharmaceuticals Company)、美国专利号 5，968，795 (Bayer Corporation)、美国专利号 5，892，112 (Glycomed Incorporated and The University ofFlorida)禾口 美国专利号 5,872,152 (British Biotech PharmaceuticalsLimited)。对金属蛋白酶活性抑制作用有益的一些实例可以包 括a)骨关节炎，b)风湿性疾病或病症例如自身免疫疾病、类风湿性关节炎，c)败血病性 关节炎，d)癌症包括肿瘤生长、肿瘤转移和血管发生，e)牙周疾病，f)角膜、表皮或胃溃疡 (可以在角膜内形成溃疡性疾病，为强碱灼伤的结果或者是由绿脓杆菌、棘阿米巴属、单纯 疱疹和牛痘病毒感染的结果)，g)蛋白尿，h)许多心血管病和肺部疾病例如动脉粥样硬化、 血栓形成、动脉粥样化、血液动力性休克、不稳定性心绞痛、再狭窄、心力衰竭，i)动脉瘤疾 病包括主动脉、心脏或脑瘤，j)生育节制，k)营养不良性大泡性表皮松解，1)创伤性关节损 伤后的变性软骨缺失，m)骨质减少(osteopenias)和包括骨质疏松的其它非正常骨缺失疾 病，rOtempero下颂关节疾病，ο)肺部疾病例如慢性阻塞性肺疾病，ρ)神经系统的脱髓鞘疾 病例如多发性硬化，q)代谢性疾病包括糖尿病(伴有增强的胶原降解)和由胰岛素抵抗引 起的肥胖，黄斑变性和由血管生成引起的糖尿病性视网膜病，恶病质、早产儿皮肤老化，r) 损伤伤口的愈合包括烧伤。s)褥疮性溃疡，t)急性和慢性神经变性性疾病包括休克、脊髓 和创伤性脑损伤，肌萎缩性侧索硬化、大脑淀粉样变血管病，AIDS中的CNS损伤，帕金森氏 病，早老性痴呆，亨廷顿舞蹈病、蛋白病毒病、重症肌无力和假肥大性肌营养不良，u)疼痛， ν)自身免疫性脑心肌炎和w)由TNF α产生和/或信号有关的疾病例如多种炎症和/或免 疫调节性疾病包括急性风湿热、类风湿性关节炎、多发性硬化、变态反应、牙周病、肝炎、骨 吸收、脓毒症、革兰氏阴性菌脓毒症、败血症性休克、内毒素性休克、毒素性休克综合征、全 身炎性反应综合征、炎性肠疾病包括局限性回肠炎和溃疡性结肠炎、雅里希-赫克斯海默 反应、哮喘、成人呼吸窘迫综合征、急性肺纤维化病、肺肉样瘤病、变应性呼吸疾病、矽肺、煤 矿工人的尘肺、肺泡损伤、肝衰竭、急性炎症期间的肝病、重度酒精肝炎、疟疾包括恶性疟原 虫(Plasmodium falciparum)疟和脑型疟、充血性心力衰竭、伴随心脏疾病的损伤、动脉硬 化包括动脉粥样硬化、早老性痴呆、急性脑炎、脑损伤、胰腺炎包括急性胰腺炎中的全身并 发症、损伤性伤口愈合和感染性炎症和癌症中的免疫反应、脊髓发育不良综合征、系统性红 斑狼疮、胆汁性肝硬变、非胰岛素依赖性糖尿病症、肠坏死、银屑病、恶病质和厌食症、放射 线损伤和给予单克隆抗体如0KT3后的中毒、宿主-抗移植物反应包括局部缺血再灌注损 伤和同种移植物排斥包括肾、肝、心和皮肤，肺同种移植物排斥包括慢性肺同种移植物排斥 (闭塞性细支气管炎)以及由于以下疾病引起的并发症全部髋关节置换、感染性疾病包括 分支杆菌感染、脑膜炎、消化道溃疡疾病期间的幽门螺菌感染、由克氏锥虫感染引起的恰加 斯病、由大肠杆菌感染引起的类-Shiga毒素的影响、由葡萄球菌感染引起的肠毒素A的影 响、脑膜炎球菌感染、burgdorferi螺体感染、梅毒螺体感染、巨细胞病毒感染、流感病毒感 染、Sendai病毒感染、Theiler' s脑脊髓炎病毒感染和人免疫缺陷病毒(HIV)感染。也发 生在缺损修复过程中。这些可以产生损伤性伤口愈合导致脆弱的修复、粘连和疤痕。后者 的缺点可以导致随着术后粘连的变形和/或永久性残疾。 基质金属蛋白酶抑制剂用于治疗由于、至少是部分由于结构蛋白的分解引起的疾 病。虽然已经制备了许多抑制剂，仍然有对于用于治疗所述疾病的有效基质金属蛋白酶抑 制剂的需要。申请人意外地发现所本发明的化合物是有效的金属蛋白酶抑制剂。

发明内容
本发明提供式I或II的化合物 或其对映异构体、非对映异构体、前体药物、溶剂合物、代谢物或其药学上可接受 的盐，其中以下提供具体的发明内容。本发明进一步提供含有式I或II的化合物和药学上可接受的载体的组合物。本发明进一步提供治疗与不需要的金属蛋白酶活性有关的疾病的方法。本发明进一步提供在哺乳动物患者中治疗由金属蛋白酶调节的疾病的方法，其中 所述疾病选自关节炎、癌症、心血管疾病、皮肤病、炎症和变应性疾病。本发明进一步提供治疗哺乳动物的癌症，包括但不限于乳腺癌的方法。本发明进一步提供抑制哺乳动物由高水平的基质金属蛋白酶介导的病理改变的 方法，该方法包括给予需要的所述哺乳动物治疗有效量的本发明的化合物。本发明进一步提供治疗与不需要的TNF-α转化酶活性有关疾病的方法。本发明进一步提供用于在哺乳动物患者中治疗与不需要的基质金属蛋白酶活性 有关疾病的方法，其中所述基质金属蛋白酶选自MMP12、MMP14、ΜΜΡ3、ΜΜΡ2和ΜΜΡ9。本发明进一步提供在哺乳动物中治疗患者与Her-2SheddaSe、生长因子 sheddases或细胞因子sheddases的不需要的活性有关疾病的方法。本发明进一步提供在哺乳动物中治疗与Herlsheddase活性有关疾病的方法。本发明进一步提供在哺乳动物患者中治疗与不需要的ADAM10、ADAMl5或ADAM17 活性有关的疾病的方法。发明详述本发明尤其提供用于治疗与金属蛋白酶活性有关的病理状态例如由MMPs，包括但 不限于MMP12和MMP13引起的胞外基质组织快速、非调节性破坏的化合物和药用组合物。 一些所述病理状态包括类风湿性关节炎、骨性关节炎、败血症性关节炎、角膜溃疡、表皮溃 疡或胃溃疡；牙周疾病、蛋白尿、与动脉粥样硬化斑块脱落有关的冠状动脉血栓形成和骨疾 病。本发明的化合物也用于治疗癌症包括例如肿瘤转移和血管形成，它们也显示与金属蛋 白酶活性有关。另外，由于组织损伤和反应的周期与所述疾病状态的恶化有关，用本发明的化合物限制金属蛋白酶引起的由于高水平的所述蛋白酶造成的组织损伤一般可以用作许 多这类导致衰弱的疾病和其它疾病的有效的治疗手段。本发明的化合物也是TNFa转化 酶和sheddases包括Her_2sheddase和HB-EGF sheddase和其它生长因子以及细胞因子 sheddases的抑制剂。本发明提供式I或II的化合物 或其对映异构体、非对映异构体、前体药物、溶剂合物、代谢物或其药学上可接受 的盐，其中A 是 CWOH、CWNHOH、CffNHOR5, N(OH) CH0、N(OH) CffR6, SH、SR7 或乙内酰脲基；B 是(CH2) n、(CH2)nC = W、(CRdRf) nNR8、NR8 (CRdRf) n、(CRdRf) n0 (CRdRf) r、(CRdRf) nS (CRdRf) r、0 (C = W) NR8, 0、N、NR8, S (0)m、S、C (0) NR8 (CRdRf)n、C (0) (CRdRf)n 或其组合；G 是(CH2) n、(CH2)nC = W、(CRdRf) nNR8、NR8 (CRdRf) n、(CRdRf) n0 (CRdRf) r、(CRdRf) nS (CRdRf) r、0 (C = W) NR8, 0、N、NR8, S (0)) m、S、C (0) NR8 (CRdRf) n、C (0) (CRdRf) n 或其组合；D是氧或硫；X是不存在、(CH2)」、由0-3个Ra取代的C1,亚烷基、由0_2个Ra取代的C2_1(1亚链烯 基、N、0、NRb、S (0) m、C = 0、NRbC (0)、NRbC (0) 0、NRbC (0) NRb、C (0) 0、OC (0)、S (0) mNRb、NRbS (0) m、NRbS (0) mNRb、(CRdRf)』NRb、NRb (CRdRf)』或其组合；Y是不存在、(CH2)」、由0-3个Ra取代的C1,亚烷基、由0_2个Ra取代的C2_1(1亚链烯 基、N、0、NRb、S (0) m、C = 0、NRbC (0)、NRbC (0) 0、NRbC (0) NRb、C (0) 0、OC (0)、S (0) mNRb、NRbS (0) m、NRbS (0) mNRb、(CRdRf)』NRb、NRb (CRdRf)』或其组合；M 是 CO 或 S (0)i;U是不存在、由0-5个Ra取代的C1,亚烷基、由0-2个Ra取代的C2_1(1亚链烯基、N、 0、NRb、NRbC (0)、NRbC (0) 0、NRbC (0) NRb、NRbS (0) m、NRbS (0) NRb 或其组合；V是不存在、H、由0-5个Re取代的C3_13碳环基或由0_5个Re取代的杂环基；U，是不存在、由0-5个Ra取代的C1,亚烷基、由0-2个Ra取代的C2_1(1亚链烯基、 N、0、NRbS(O)m, C = 0、NRbC(O)、NRbC (0)0、NRbC(O)NRb, C (0)0、OC(O)、S(O)mNRb, NRbS(O)m, NRbS (O)NRb或其组合；
V’是Η、(^8烧基、NRbR。、由0_5个Re取代的C3_13碳环基或由0_5个Re取代的杂环 基；Ra和Re每一个独立是H、T、CV8亚烷基_T、C2_8亚链烯基_T、C2_6亚链炔基_T、C(O) NRa' (CRb，Rc' )r-T、C(0)0(CRb，Rc，)r_T、S(0)p(CRb，Rc，)r_T、(CRb，Rc，)r-0_(CRb，Rc，)r_T、 OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR1Rn、COR111、COORiv、ORiv、CONR1Rn、NR1CONR1Rn、OCONR1Rn、NR1CORn、 SO2NR1R11, NR1SO2R11, NR1SO2NRiR11, OSO2NR1R11, SOpRv, C1^8 卤代烷基、C3_13 碳环基、杂环基、碳 环基烷基或杂环基烷基，其中每一个所述碳环基、杂环基、碳环基烷基和杂环基烷基任选由 一个或更多个以下基团取代=Cm烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、氨 基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、羧基烷基酯、羧基芳基酯、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷 基氨基羰基、磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基磺酰基、芳基 亚磺酰基、烷基磺酰基或芳基磺酰基；每一个Rb和R。独立是H、T、CV6亚烷基_T、C2_8亚链烯基_T、C2_6亚链炔基_T、C(O) NRa' (CRc' Rb，)r-T、C(0)0(CRb，Rc' )r_T、C(0) (CRb，Rc' )r_T、S(0)p(CRb，Rc' )r_T、(CRc，Rb，) r-0-(CR/ Rb，)r-T、C(NRa，Ra，)( = N-CN)或 C(NRa，Ra，)( = CHNO2)；每一个Rd和Rf独立是H、Cp6烷基、C2_6链烯基、C2_6炔基、Τ、C^6亚烷基_T、C2_8亚链 烯基-1\(2_6亚炔基-1\((0)殿/ (CRc' Rb，)r-T、C(0)0(CRb，Rc' )r_T、S(0)p(CRb，Rc' )r_T 或 (CRc，Rb，)r-0-(CRc，Rb，)r-T, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NR1R11, COR111, COORiv, ORiv, CONR1R11, R1NCONR1Rn、OCONR1Rn、R1NCORn、SO2NR1Rn、NR1SO2Rn、NR1SO2NR1Rn、OSO2NR1Rn、SOpRv、C1^8 卤代 烷基、碳环基、杂环基、碳环基烷基、杂环基烷基、碳环基氧基或杂碳环基氧基，其中每一个 所述碳环基、杂环基、碳环基烷基、杂环基烷基、碳环基氧基或杂碳环基氧基任选由一个或 更多个以下基团取代=CV8烷基、烷氧基、商素、商代烷基、商代烷氧基、氰基、硝基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羧基、羧基烷基酯、羧基芳基酯、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基 羰基、磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰 基、烷基磺酰基或芳基磺酰基；T是H、由0-5个Rb'取代的C1,烷基、由0_5个Rb'取代的C2_1(1链烯基、由0_5个 Rb’取代的C2,炔基、由0-3个Rb’取代的C3_13碳环基、由0-5个Rb’取代的杂环基；每一个Ra，、Rb'和 R/ 独立是 H、Cp6 烷基、C2_6 链烯基、C2_6 炔基、0!1、(1^1~、1、^ NO2、NR1Rn、CORin、COORiv、ORiv、CONR1Rn、R1NCONR1Rn、OCONR1Rn、R1NCORn、SO2NR1Rn、NR1SO2Rn、 NR1SO2NRiR11, OSO2NR1R11, S0pR\ CV8卤代烷基、碳环基、杂环基、碳环基烷基、杂环基烷基、碳 环基氧基或杂碳环基氧基，其中每一个所述碳环基、杂环基、碳环基烷基、杂环基烷基、碳环 基氧基或杂碳环基氧基任选由一个或更多个以下基团取代(；_8烷基、烷氧基、卤素、卤代烷 基、卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、羧基烷基酯、羧基芳基酯、 氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基 氨基磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基或芳基磺酰基；R1 是氢、C1^6 烷基、SR10, OR10 或 NR11R12 ；R2 是氢、C1^6 烷基、SR10、OR10 或 NR11R12 ；R3 是(i) C1,烷基、C2_8链烯基或C2_8炔基；(ii)任选由一个或更多个选自以下的取代基取代的C3_13碳环基卤素、Cp6烷基、SR13> NR11R12, OR13、杂环基、芳基、=S、= 0、CN、NO2, NR0R0 \ CORy , RyNC(O)NRyRy \ OC(O) NRyR/、C(O)ORy、C(O)NRyR/ 或 RyNC(O)O ；(iii)任选由一个或更多个选自以下的取代基取代的芳基卤素、C^6烷基、SR13、 NRnR12、0R13、杂环基、芳基、=S、= 0、CN、N02、NReRe，、C0RY、RYNC(0)NRYR/、0C(0)NRYR/、 C (0) ORy、C (O)NRyR/ 或 RyNC(O)O ；(iv)任选由一个或更多个选自以下的取代基取代的杂环基卤素、CV6烷基、SR13、 NRnR12、0R13、杂环基、芳基、=S、= 0、CN、N02、NReRe，、C0RY、RYNC(0)NRYR/、0C(0)NRYR/、 C (0) ORy、C (O)NRyR/ 和 RyNC(O)O ；(V)NR14(CH2)1NR14R15 ；或(Vi)NR16R17 ；每一个R4和R5独立是H、卤素、T、CV6亚烷基-T、C2_6亚链烯基-T、C(0) NRa' (CRc' Rb，)r-T、CO (CRb' Rc，)r_T、C (0)0 (CRb' Rc，)r_T、S (O)p (CRb' Rc，)r_T、(CR/ Rb，) r-0-(CRc，Rb，)r-T、NRnR12、SR18 或 OR18 ；R/是H、卤素、T、CV6亚烷基-τ、c2_6亚链烯基-τ、C(O)NRa'CO (CRb，Rc，-T,C (0)0 (CRb' Rc' )r-T、S(0)p(CRb，Rc，)r_T 或(CRc，Rb，)r-0-NR11R12、SR18 或 OR18
R5'是H、卤素、T、CV6亚烷基-τ、c2_6亚链烯基-τ、C(O)NRa'CO (CRb，Rc，-T,C (0)0 (CRb' Rc' )r-T、S(0)p(CRb，Rc，)r_T 或(CRc，V )r-0_NR11R12、SR18 或 OR18
或R4’和R5'与它们所连接的原子一起形成选自C3_13碳环和3-14
W是氧或硫；
每一-个R6和R7独立是氢、C1^6烷基、C2_E链烯基或c2_8炔基；
R8 是 H，C!-10亚烷基-T，C2_10亚链烯基-■τ和C2_1(1亚炔基-τ,
(CRb，Rc)r0(CRb，Rc，)r-T，
(CRb，Rc)风，(CRb，Rc，)r-T,
(CRb，Rc)rC(0) (CRb，Rc，)r-T，
(CRb，Rc)rC(0)0(CRb，Rc，)r-T，
(CRb，Rc)r0C(0) (CRb，Rc，)r-T，
(CRb，Rc),C(O)NRa' (CRb，Rc，)r-T，
(CRb，Rc)风，C(O) (CRb，Rc，)r-T，
(CRb，Rc)r0C(0)0 (CRb' Rc，)r-T，
(CRb，Rc)r0C(0)NRa，(CRb，Rc，)r-T,
(CRb，Rc)风，C (0)0 (CRb，Rc，)r-T,
(CRb，Rc)rNRa，C(O) NRa' (CRb，Rc，)r_T，
(CRb，Rc)rS (O)p (CRb，Rc，)r-T，
(CRb，Rc),SO2NRa' (CRb，Rc，)r-T,
(CRb，Rc)风，SO2 (CRb，Rc，)r-T，或
(CRb，Rc),SO2NRa' SO2 (CRb，Rc，)r-T ；
Rltl是H或Cp6烷基；
每一个R11和R12独立是卤素或C"烷基，或R11和R12与它们所连接的N原子一起 形成3-14元杂环；R13是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3_13碳环基、碳环基烷基、杂环基、杂环基烷基， 其每一个任选由一个或更多个以下基团取代商素、Cy烷基、Cy烷氧基、Cy卤代烷基、CV4 卤代烷氧基、CN、NO2、OH、C00H、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；每一个R14和R15独立是氢、C1,烷基、由一个或更多个杂环基取代的C3_13碳环基， 或R14和R15与它们所连接的N原子一起形成3-14元杂环系统；每一个R16和R17独立是氢、C1-C10烷基、C3-C13碳环基、芳基、C3-C13碳环基烷基或 芳基烷基，其中所述C1-Cltl烷基、C3-C13碳环基、芳基、C3-C13碳环基烷基或芳基烷基每一个 任选由一个或更多个以下基团取代卤素、Ch烷基、CH卤代烷基、OR1/、SR17’、COOR1/、氨 基、烷基氨基、二烷基氨基或杂环基；或者R16和R17与它们所连接的N原子一起形成由0-5个Ra取代的3_14元杂环， 或由一个或更多个杂环基、杂环基烷基、C3-C13碳环基或碳环基烷基取代，其中所述杂环基、 杂环基烷基、C3-C13碳环基或碳环基烷基每一个任选由一个或更多个Ra取代；R1/是H、CV4烷基、CV4卤代烷基、C3_13碳环基、碳环基烷基、杂环基或杂环基烷基， 其中所述c3_13碳环基、碳环基烷基、杂环基或杂环基烷基每一个任选由商素或Ci_4烷基取 代；R18 是 Cp6 烷基；Ra是卤素、Cp6烷基、C2_8烷氧基烷基、CV6卤代烷基^‘力！^‘^！！川！？^仏㈩碳 环基、杂环基、芳基、=S、= 0、CN、N02、NR0 R0，、CORy、NR0 C (0) NR0 R0，、OC (0) NR0 R0，、C (0) NR0R0，、C(O) ORy、NR0C(O)ORy或NR0C(0) Ry，或两个Ra与它们所连接的碳原子一起形成
C3-I3碳环；R0、R0，、Ry和Ry，每一个独立是H、C1^4烷基、苯基或苄基；R1和Rn每一个独立是H、CV6烷基或C3_13碳环基；Rm和Riv每一个独立是Η、(^6烷基、卤代烷基、碳环基、杂环基、碳环基烷基或杂环 基烷基，其中所述碳环基、杂环基、碳环基烷基或杂环基烷基每一个任选由一个或更多个卤 素、C1^4烷基或CV4烷氧基取代；Rv是Cp6烷基、卤代烷基、碳环基或杂环基；j = l、2、3 或 4;i = 0、l 或 2;1 = 2、3、4、5、6、7 或 8 ；η = 0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11 或 12 ；m = 0、l 或 2;p=l或2;禾口r = 0、1、2、3、4 或 5。优选螺环是稳定的化学实体。在一些实施方案中，NR8和NRb没有N-N或N-0键。在一些实施方案中，A是 CWNHOH、CffNHOR5^N(OH) CHO 或 N(OH) CWR6。在一些实施方案中，A是CWNHOH或CWNHOR5。
在一些实施方案中，A是C(0)NH0H。在一些实施方案中，B是(CH2) n、(CH2) nC = W、(CRdRf) nNR8、NR8 (CRdRf) n、(CRdRf) n0 (CRdRf) r、(CRdRf) nS (CRdRf) r、0 (C = W) NR8、0、NR8、S (0) m、S、C (0) NR8 (CRdRf) n 或 C (0) (CRdRf)
n°在一些实施方案中，B是(CH2)n、(CH2)nC = W、(CRdRf)nNR8, NR8(CRdRf)n、0(C = ff) NR8> 0、NR8, S (0) m、S、C (0) NR8 (CRdRf) n 或 C (0) (CRdRf) n。在一些实施方案中，B是(CH2)n、(CH2)nC = W、(CRdRf)nNR8, NR8(CRdRf)n、0(C = ff) NR8、C (0) NR8 (CRdRf) n 或 C (0) (CRdRf) n。在一些实施方案中，B是(CH2)n、(CH2)nC = W、(CRdRf)nNR8 或 NR8 (CRdRf)n。在一些实施方案中，B是(CH2)n。在一些实施方案中，B是CH2。在一些实施方案中，G是(CH2)n、(CH2)nC = W、(CRdRf)nNR8、NR8(CRdRf)n、(CRdRf) n0 (CRdRf) r、(CRdRf) nS (CRdRf) r、0 (C = W) NR8、0、NR8、S (0) m、S、C (0) NR8 (CRdRf) n 或 C (0) (CRdRf)
n°在一些实施方案中，G是(CH2)n、(CH2)nC = W、(CRdRf)nNR8, NR8(CRdRf)n、0(C = ff) NR8> 0、NR8, S (0) m、S、C (0) NR8 (CRdRf) n 或 C (0) (CRdRf) n。在一些实施方案中，G是(CH2) n、(CH2) nC = W、(CRdRf) nNR8、NR8 (CRdRf) n、0 (C = W) NR8、C (0) NR8 (CRdRf) n 或 C (0) (CRdRf) n。在一些实施方案中，G是(CH2) n、(CH2) nC = W、(CRdRf) nNR8、NR8 (CRdRf) n。在一些实施方案中，G是(CH2)n。在一些实施方案中，G是CH2。在一些实施方案中，B和G都是CH2。在一些实施方案中，D是氧。在一些实施方案中，X是(CH2)」、由0-3个Ra取代的Chq亚烷基、NRb、S(O)m、C = 0、NRbC (0)、NRbC (0) 0、NRbC (0) NRb、C(O)O, OC (0)、S (0) mNRb、NRbS (0) m、NRbS (0) NRb 或(CRdRf) jNRb, NRb (CRdRf) JO在一些实施方案中，X是(CH2)」、NRb, (CRdRf)」NRb 或 NRb (CRdRf) JO在一些实施方案中，X是(CH2)」、(CRdRf)」NRb 或 NRb (CRdRf) JO在一些实施方案中，X是 CH2NRb、CH2CH2 或 NRbCH2CH2。在一些实施方案中，X是CH2NRb。在一些实施方案中，Y是不存在、(CH2)」、由0-3个Ra取代的C1,亚烷基、NRb、S(0) m、C = 0、NRbC (0)、NRbC (0) 0、NRbC (0) NRb、C (0) 0、OC (0)、S (0) mNRb、NRbS (0) m、NRbS (0) NRb 或 (CRdRf)jNRpNRb(CRdRf)jtl在一些实施方案中，Y是不存在、(CH2) ρ NRb、(CRdRf)jNRb 或 NRb(CRdRf)jtl在一些实施方案中，Y是不存在、(CH2)」、(CRdRf)」NRb或NRb (CRdRf) JO在一些实施方案中，Y是不存在、CH2, CH2NRb, CH2CH2 或 NRbCH2CH2。在一些实施方案中，Y是不存在或CH2。在一些实施方案中，Y是CH2。在一些实施方案中，R1是H。
在一些实施方案中，R2是H。在一些实施方案中，R4是H。在一些实施方案中，R4'是H。在一些实施方案中，R5，是H。在一些实施方案中，R3是NR16R1715在一些实施方案中，M是CO。在一些实施方案中，U是不存在。在一些实施方案中，V是由0-5个Re取代的杂环基。在一些实施方案中，V是氮杂环丁烷-1-基、2，5-二氢-IH-吡咯-1-基、哌 啶-1-基、哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、异喹啉-2-基、吡啶-1-基、3，6- 二氢吡啶-1-基、 2，3_ 二氢吲哚-1-基、1，3，4，9_四氢咔啉-2-基、噻吩并[2,3, -c]吡啶-6-基、3，4，10， IOa-四氢-IH-吡嗪并[l，2-a]吲哚_2_基、1，2，4，4a，5，6_六氢-吡嗪并[l，2_a]喹 啉-3-基、吡嗪并[l，2-a]喹啉-3-基、二氮杂环庚烷-1-基、1，4，5，6-四氢-2H-苯并[f]异 喹啉-3-基、1，4，4a，5，6，IOb-六氢-2H-苯并[f]异喹啉-3-基、3，3a，8，8a_ 四氢-1H-2-氮 杂环戊二烯并[a]茚-2-基或2，3，4，7-四氢-IH-氮杂罩-1-基、氮杂环庚烷基。在一些实施方案中，U’是不存在、0或由0-5个Ra取代的C1,亚烷基。在一些实施方案中，U’是不存在。在一些实施方案中，V’是由0-5个Re取代的C3_13碳环基或由0-5个Re取代的杂
环基、在一些实施方案中，V’是由0_5个民取代的(3_13碳环基。在一些实施方案中，V’是由0-5个Re取代的苯基。在一些实施方案中，V’是由 0-5 个 TX1^8 亚烷基-T、(CRb，Rc，)r_0-(CRb，Rc，)r_T、 OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2, 0RIV、CONR1Rn 或 NR1CORn 取代的苯基。在一些实施方案中，V’是苯基。在一些实施方案中，V’是由0-5个Re取代的杂环基。在一些实施方案中，V’是噻唑基、苯并噻唑基、噻吩基、喹啉基、吡啶基、吡嗪基、苯 并嘧唑基、吲唑基、3，6- 二氢吡啶基、哌啶基或2，3- 二氢苯并呋喃-5-基。在一些实施方案中，U’是0或C1,亚烷基和V’是由0-5个Re取代的C3_13碳环基 或由0-5个Re取代的杂环基。在一些实施方案中，M是CO，U是不存在，V是由0-5个民取代的杂环基，U，是不 存在，和V’是由0-5个Re取代的C3_13碳环基或由0-5个Re取代的杂环基。在一些实施方案中，M是CO，U是不存在，V是不存在，U’是不存在和V’是NRbR。。在一些实施方案中，Rb和Rc每一个独立是H、C1^6亚烷基-T、C(O)NRa' (CRc，Rb，) r-T、C(0)0(CRb，Rc' )r-T、C(0) (CRb，Rc' )r_T、S(0)p(CRb，Rc' )r_T、(CRc，Rb，)r-0_(CRc，Rb，) r-T、C(NRa，Ra，)( = N-CN)或 C(NRa，Ra，)( = CHNO2)。在一些实施方案中，Rb和Rc每一个独立是H、CV4烷基、C (0) NRa' (CRc ’ Rb ’)r_T、C (0) 0(CRb，Rc' )r-T、S (O)p (CRb' Rc' )r_T、(CR/ Rb，)r-0_(CRc，Rb，)r_T、C(NRa，Ra，)( = N-CN) 或 C(NRa’ Ra’)( = CHNO2)。在一些实施方案中，Rb是 H、Ch 烷基、C (0) (CRb，Rc，)r_T、C (0) 0 (CRb，Rc，)r_T、S (0)
43P (CRb' Rc' )r-T 或(CRc，Rb，)r-0-(CRc，Rb，)r_T。在一些实施方案中，Rb是H。在一些实施方案中，Rb是Ch烷基。在一些实施方案中，Rb是 C(O) (CRb，Rc，)r_T。在一些实施方案中，Rb是 C (0)0 (CRb’ R。’)r_T。在一些实施方案中，Rb是 S (O)p (CRb ’ Rc’)r_T。在一些实施方案中，Rb是(CRc，Rb，)r-0-(CRc，Rb，)r_T。在一些实施方案中，R。是H或CV4烷基。在一些实施方案中，Re是 H、T、CV8 亚烷基-T、C (O)NRa，(CRb，Rc，)r_T、(CRb，Rc，) r-0-(CRb，Rc' )r-T, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO2, ORiv, NR1R11, CONR1R11, NR1COR11, SO2NR1R11, C1^8 卤 代烷基、C3_13碳环基、杂环基、碳环基烷基或杂环基烷基，其中每一个所述碳环基、杂环基、 碳环基烷基和杂环基烷基任选由一个或更多个以下基团取代=CV8烷基、烷氧基、卤素、卤 代烷基、商代烷氧基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、羧基烷基酯、羧基芳基 酯、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷 基氨基磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基或芳基磺酰基；在一些实施方案中，其中Re是H、Cp6烷基、0H、Cl、F、Br、I、CN、NO2、甲氧基、乙氧 基、正-丙氧基、异丙氧基、苯氧基、苄氧基、氨基、((V4烷基)氨基、(c2_8) 二烷基氨基、C(O) 0((V4烷基)、⑶NH2、CONH ((V4烷基)、CON (Cp4烷基)2、C1^卤代烷基、苯基、环丙基、环丁基、 环戊基、环己基、环庚基、苄基或苯乙基。在-一些实施方案中，R/是C(O)NRa'(CRc，Rb，)r-T、C (0)0 (CRb' Rc' )r--T 或 S(O)p(CRb，Rc，)r-T。
在-一些实施方案中，R5’是C(O)NRa'(CRc，Rb，)r-T、C (0)0 (CRb' Rc' )r--τ 或 S(O)p(CRb，Rc，)r-T。
在-一些实施方案中，r是0、1或2。
在-一些实施方案中，η是0、1或2。
在-一些实施方案中，j是1或2。
在-一些实施方案中，所述化合物具有式II。
在-一些实施方案中，所述化合物具有式II，其中
A 是 CWNH0H，
B 是(CH2) n、(CH2)nC = W、(CRdRf) nNR8、NR8 (CRdRf) n、(CRdRf)nO(CRdRf)r、(CRdRf)
ns (CRdRf) r、OC (0) NR8、0、NR8、S (0) m、S、C (0) NR8 (CRdRf) n 或 C (0) (CRdRf) n ；G 是(CH2) n、(CH2)nC = W、(CRdRf) nNR8、NR8 (CRdRf) n、(CRdRf) n0 (CRdRf) r、(CRdRf) nS (CRdRf) r、OC (0) NR8、0、NR8、S (0) m、S、C (0) NR8 (CRdRf) n 或 C (0) (CRdRf) n ；X 是不存在、(CH2)p 由 0-3 个 Ra 取代的 C1,亚烷基、0、NRb, S(0)m、C = 0、 NRbC (0)、NRbC (0) 0、NRbC (0) NRb、C(O)O, OC (0)、S (0) mNRb、NRbS (0) m、NRbS (0) NRb、(CRdRf) jNRb 或
NRb(CRdRf)j ；Y是不存在、(CH2)」、由0-3个Ra取代的C1,亚烷基、0、NRb, S(O)m, C = 0、 NRbC (0)、NRbC (0) 0、NRbC (0) NRb、C(O)O, OC (0)、S (0) mNRb、NRbS (0) m、NRbS (0) NRb、(CRdRf) jNRb 或
NRb(CRdRf)j ；
M 是 CO ；U是不存在、由0-5个Ra取代的C1,亚烷基⑷力礼工⑴^丄=0、NRbC(0)、NRbC(0) 0、NRbC (0) NRb、C(O)O, OC (0)、S (0) mNRb、NRbS (0) m 或 NRbS (0) NRb ；V是不存在、由0-5个Re取代的C3_13碳环基或由0-5个Re取代的杂环基；U，是不存在、由 0-5 个 Ra 取代的 CV10 亚烷基、0、NRbS(O) m、C = 0、NRbC(O)、NRbC(O) 0、NRbC (0) NRb、C(O)O, OC (0)、S (0) mNRb、NRbS (0) m 或 NRbS (0) NRb ；V’是H8烷基、NRbR。、由0-5个Re取代的C3_13碳环基或由0_5个Re取代的杂环 基；R1 是氢；R2 是氢；R3 是 NR16R17;R4'是 H、C(0)NRa，(CRc，Rb，)r_T、C (0) 0 (CRb，Rc，)r_T 或 S (0) p (CRb，Rc，)r_T ；R5'是 H、C(0)NRa，(CRc，Rb，)r_T、C (0) 0 (CRb，Rc，)r_T 或 S (0) p (CRb，Rc，)r_T ；禾口W 是氧。在一些实施方案中，所述化合物具有式II，其中A 是 C(O)NHOH;B 是(CH2) n、(CH2)nC = W、(CRdRf) nNR8、NR8 (CRdRf) n、(CRdRf) n0 (CRdRf) r、(CRdRf) nS (CRdRf) r、OC (0) NR8、0、NR8、S (0) m、S、C (0) NR8 (CRdRf) n 或 C (0) (CRdRf) n ；G 是(CH2) n、(CH2)nC = W、(CRdRf) nNR8、NR8 (CRdRf) n、(CRdRf) n0 (CRdRf) r、(CRdRf) nS (CRdRf) r、OC (0) NR8、0、NR8、S (0) m、S、C (0) NR8 (CRdRf) n 或 C (0) (CRdRf) n ；X 是不存在、(CH2) j、NRb、(CRdRf) jNRb 或 NRb (CRdRf) j ；Y 是不存在、(CH2) j、NRb、(CRdRf) jNRb 或 NRb (CRdRf) j ；M 是 CO;U是不存在；V是不存在、由0-5个Re取代的C3_13碳环基或由0-5个Re取代的杂环基；U，是不存在、由 0-5 个 Ra 取代的 CV10 亚烷基、0、NRbS(O) m、C = 0、NRbC(O)、NRbC(O) 0、NRbC (0) NRb、C(O)O, OC (0)、S (0) mNRb、NRbS (0) m 或 NRbS (0) NRb ；V’是H8烷基、NRbR。、由0-5个Re取代的C3_13碳环基或由0_5个Re取代的杂环 基；Rb 和 Rc 每一个独立是 H、C (0)0 (CRb，Rc' )r_T 或 S(0)p(CRb，Rc，)r_T ；
Rd和R1每一个独立是H或Cp6烷基；R1 是氢；R2 是氢；R3 是 NR16R17 ；R4'是 H、C(0)NRa，(CRc，Rb，)r_T、C (0) 0 (CRb，Rc，)r_T 或 S (0) p (CRb，Rc，)r_T ；禾口R5'是 H、C(0)NRa，(CRc，Rb，)r_T、C (0) 0 (CRb，Rc，)r_T 或 S (0) p (CRb，Rc，)r_T ；在一些实施方案中，所述化合物具有式II，其中A 是 C (0) NHOH ；B 是(CH2) n、(CH2)nC = W、(CRdRf) nNR8、NR8 (CRdRf) n、(CRdRf) n0 (CRdRf) r、(CRdRf)
45．S(CRdRf)r＼OC(0)NRs、0、NRs、S(0)IIl、S、C(0)NRs(CRdRf)．或C(0)(CRdRf)．。
G是(CH)．、(CH)．C—W、(CRdRf)．NRs、NRs(CRdRf)．、(CRdRf)．0(CRdRf)，、(CRdRf)．S(CRdRf)r＼OC(0)NRs、0、NRs、S(0)IIl、S、C(0)NRs(CRdRf)．或C(0)(CRdRf)．。
X是不存在、(CH，)j、N民、(CRdR)jN民或N民(CRdL)j；
Y是不存在、(CH，)j、N民、(CRdR)jN民或N民(CRdL)j；
M是C。；
U是不存在；
V是不存在、由。一5个R。取代的C，一13碳环基或由。一5个R。取代的杂环基；
U’是不存在、由。一5个R。取代的C1—1。亚烷基、0、NI~bS(0)IIl、C一。、NI~bC(0)、NI~bC(0)0、NI~bC(0)N民、C(0)0、OC(0)、S(0)IIlN民、NI~bS(0)IIl或NI~bS(0)N民；
V’是H、C1—8烷基、N民R。、由。一5个R。取代的C，一13碳环基或由。一5个R。取代的杂环基
民和R。每一个独立是H、C(0)0(ClUb’R。’)，一T或S(0)。(ClUb’R。’)，一T；C(0)(ClUb’R。’)，一T、(CR。’民’)，一0一(CR。’民’)，一T、C(0)NR。’(CR。’民’)，一T、C(NR。’R。’)(一N—CN)或C(NR。’R。’)(一CHNO)；
R一和L每一个独立是H或C1—6烷基；
R。’是氢或C1—6烷基；
民’和R。’每一个独立是H、C1—6烷基、。H、Cl、F、Br、工、CN、N。、NR’R“、。R”或卤代烷基；
R、是氢；
已是氢；
R+’是H、C(0)NR。’(CR。’民’)，一T、C(0)0(ClUb’R。’)，一T或S(0)。(ClUb’R。’)，一T；
Rs’是H、C(0)NR。’(CR。’民’)，一T、C(0)0(ClUb’R。’)，一T或S(0)。(ClUb’R。’)，一T；
j—l或2；
l一2、3或4；
n一0、l、2、3或4；和
r一0、l或2。
在一些实施方案中，所述化合物具有式II，其中
A是CONHOH；
B是(CH)．、(CH)．C—W、(CRdRf)．NRs、NRs(CRdRf)．、(CRdRf)．0(CRdRf)，、(CRdRf)．S(CRdRf)r＼OC(0)NRs、0、NRs、S(0)IIl、S、C(0)NRs(CRdRf)．或C(0)(CRdRf)．；
G是(CH)．、(CH)．C—W、(CRdRf)．NRs、NRs(CRdRf)．、(CRdRf)．0(CRdRf)，、(CRdRf)．S(CRdRf)r＼OC(0)NRs、0、NRs、S(0)IIl、S、C(0)NRs(CRdRf)．或C(0)(CRdRf)．，
X是不存在、(CH)j、CHN民或NI~bCHCH；
Y是不存在、(CH)j、CHN民或NI~bCHCH；
M是C。；
U是不存在；
V是由。一5个R。取代的杂环基；
U’是不存在、由。一5个R。取代的C1—1。亚烷基或0；
V’是Η、(^8烧基、NRbR。、由0_5个Re取代的C3_13碳环基或由0_5个Re取代的杂环 基；Rb 是 H、C (0)0 (CRb，Rc' )r_T 或 S(0)p(CRb，Rc，)r_T ；C(O) (CRb，Rc，)r_T、(CRc，Rb，) r-0-(CRc' Rb^r-TX(O)NRa' (CRc' Rb，)r_T、C (NRa，Ra，)( = N-CN)或 C(NRa，Ra，)( = CHNO2)；R。是H、Τ、C1^6亚烷基-Τ、C2_8亚链烯基_T或C2_6亚炔基-T ；Rd和Rf每一个独立是H或Cp6烷基；Ra'是氢或Cp6烷基；Rb，和 Rc，每一个独立是 H、CV6 烷基、0H、Cl、F、Br、I、CN、NO2, NR1R11, ORiv 或卤代 烧基；R1 是氢；R2 是氢；R/ 是H;R5，是H;j = 1 或 2 ；1 = 2、3 或 4;η = 0、1、2、3 或 4 ；和r = 0、l 或 2。在一些实施方案中，所述化合物具有式II，其中A 是 CONHOH ；B 是(CH2) n、(CH2) nC = W、(CRdRf) nNR8 或 NR8 (CRdRf)；G 是(CH2) n、(CH2) nC = W、(CRdRf) nNR8 或 NR8 (CRdRf) n ；X 是不存在、(CH2) j、CH2NRb 或 NRbCH2CH2 ；Y 是不存在、(CH2) j、CH2NRb 或 NRbCH2CH2 ；M 是 CO ；U是不存在；V是由0-5个Re取代的杂环基；U ’是不存在、由0-5个Ra取代的C1,亚烷基或0 ；V’是H8烷基、NRbR。、由0_5个Re取代的C3_13碳环基或由0_5个Re取代的杂环 基；Rb 是 H、C (0)0 (CRb，Rc' )r_T 或 S(0)p(CRb，Rc，)r_T ；C(O) (CRb，Rc，)r_T、(CRc，Rb，) r-0-(CRc' Rb^r-TX(O)NRa' (CRc' Rb，)r_T、C (NRa，Ra，)( = N-CN)或 C(NRa，Ra，)( = CHNO2)；R。是H、Τ、C1^6亚烷基-Τ、C2_8亚链烯基_T或C2_6亚炔基-T ；Rd和Rf每一个独立是H或Cp6烷基；Ra'是氢或Cp6烷基；Rb，和 Rc，每一个独立是 H、CV6 烷基、0H、Cl、F、Br、I、CN、NO2, NR1R11, ORiv 或卤代 烧基；R1 是氢；R2 是氢；R/ 是H;
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R5，是H;j = 1 或 2 ；1 = 2、3 或 4;η = 0、1、2、3 或 4 ；和r = 0、l 或 2。在一些实施方案中，所述化合物具有式II，其中A 是 CONHOH ；B 是(CH2)n ；G 是(CH2)n ；X 是不存在、(CH2) j、CH2NRb 或 NRbCH2CH2 ；Y 是不存在、(CH2) j、CH2NRb 或 NRbCH2CH2 ；M 是 CO ；U是不存在；V是由0-5个Re取代的杂环基；U ’是不存在、由0-5个Ra取代的C1,亚烷基或0 ；V’是H8烷基、NRbR。、由0_5个Re取代的C3_13碳环基或由0_5个Re取代的杂环 基；Rb 是 H、C (0)0 (CRb，Rc' )r_T 或 S(0)p(CRb，Rc，)r_T ；C(O) (CRb，Rc，)r_T、(CRc，Rb，) r-0-(CRc' Rb^r-TX(O)NRa' (CRc' Rb，)r_T、C (NRa，Ra，)( = N-CN)或 C(NRa，Ra，)( = CHNO2)；R。是H、Τ、C1^6亚烷基-Τ、C2_8亚链烯基-T或C2_6亚炔基-T ；Ra，是 H 或 Cp6 烷基；Rb，和 Rc，每一个独立是 H、CV6 烷基、0H、Cl、F、Br、I、CN、NO2, NR1R11, ORiv 或卤代 烧基；R1 是氢；R2 是氢；R/ 是H;R5，是H;j = 1 或 2 ；1 = 2、3 或 4;η = 0、1、2、3 或 4 ；和r = 0、l 或 2。在一些实施方案中，所述化合物具有式II，其中A 是 CONHOH ；B 是 CH2 ；G 是 CH2 ；X 是 CH2NRb ；Y 是(CH2) j ；M 是 CO ；U是不存在；
V是氮杂环丁烷-1-基、2，5- 二氢-IH-吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡咯 烷-1-基、异喹啉-2-基、吡啶-1-基、3，6- 二氢吡啶-1-基、2，3- 二氢吲哚-1-基、1，3，4， 9-四氢咔啉-2-基、噻吩并[2,3,-c]吡啶-6-基、3，4，10，IOa-四氢-IH-吡嗪并[1,2-a]吲 哚-2-基、1，2，4，4a，5，6-六氢-吡嗪并[l，2_a]喹啉_3_基、吡嗪并[l，2_a]喹啉-3-基、 二氮杂环庚烷-1-基、1，4，5，6-四氢-2H-苯并[f]异喹啉-3-基、l，4，4a，5，6，10b-六 氢-2H-苯并[f]异喹啉-3-基、3，3a，8，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并(cyclopenta) [a]茚-2-基或2，3，4，7-四氢-IH-氮杂蕈-1-基、氮杂环庚烷基；U’是不存在；V’是由0-5个Re取代的C3_13碳环基；Rb 是 H、C (0)0 (CRb，Rc，)r_T 或 C(O) (CRb，Rc，)r_T ；Ra’是 H 或 Cp6 烷基；Rb，禾口 Rc，都是 H;R1 是氢；R2 是氢；R/ 是H;R5，是H;j = l或2;禾口r = 0、l 或 2。在一些实施方案中，所述化合物具有式II，其中A 是 CONHOH ；B 是 CH2 ；G 是 CH2 ；X 是 CH2NRb ；Y 是(CH2) j ；M 是 CO ；U是不存在；V是哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、吡啶-1-基或3，6- 二氢吡啶基；U，是不存在；V’是由0_5个民取代的C3_13芳基;Rb 是 H、C (0) 0 (CRb，Rc，)r_T 或 C (0) (CRb，Rc，) r_T ；Rb，禾口 Rc，都是 H;R1 是氢；R2 是氢；R/ 是H;R5，是H;j = 1 或 2 ；和r = 0、l 或 2。在一些实施方案中，所述化合物具有式II，其中A 是 CONHOH ；
B 是 CH2 ；G 是 CH2 ；X 是 CH2NRb ；Y 是(CH2) j ；M 是 CO ；U是不存在；V是哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、吡啶-1-基或3，6- 二氢吡啶基；U，是不存在；V’是由0-3个Re取代的苯基；Rb 是 H、C (0)0 (CRb，Rc，)r_T 或 C(O) (CRb，Rc，)r_T ；Rb，禾口 Rc，都是 H;R1 是氢；R2 是氢；R/ 是H;R5，是H;j = 1 或 2 ；和r = 0、l 或 2。在本发明说明书的不同地方，本发明化合物的取代基以不同的组或者以不同的范 围来公开。特别是本发明欲包括所述组和范围中每个成员的每一个独立的亚组。例如，术 语“Cu烷基”特别欲独立地公开甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。对于本发明化合物而言，其中出现一次以上的变量，每个变量可以是选自定义该 变量的马库什基团的不同部分。例如，当所述结构具有两个同时出现在相同的化合物中的 R1基团时；两个R基团可以代表选自定义R的马库什基团的不同部分。可以进一步理解，本发明的一些特征，为了清楚起见，它们在本文的不同的方案中 被描述，也可以在单一方案中综合提供。相反，本发明的一些不同的特征，为了简便起见，在 本文的单一方案中被描述，也可以分别或以任何合适的亚组来提供。如本文所使用的，术语“烷基”指的是直链或支链的饱和烃基团。烷基的实例包括 甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正-丙基和异丙基)、丁基(例如正-丁基、异丁基、叔-丁 基)、戊基(例如正-戊基、异-戊基、新-戊基)等。一个烷基可以含有1-大约20个、2-大 约20个、1-大约10个、1-大约8个、1-大约6个、1-大约4个或1-大约3个碳原子。如本文所使用的，“链烯基”指的是具有一个或更多个碳_碳双键的烷基。链烯基 的实例包括乙烯基、丙烯基、环己烯基等。如本文所使用的，“炔基”表示具有一个或更多个碳_碳三键的烷基。炔基的实例 包括乙炔基、丙炔基等。如本文所使用的，“卤代烷基”表示具有一个或更多个卤素取代基的烷基。卤代烷 基的实例包括CF3、C2F5, CHF2, CC13、CHCl2, C2Cl5等。其中所有氢原子由卤素代替的烷基可 以称作“全卤代烷基”。如本文所使用的，“亚烷基”表示二价烷基。亚烷基的实例是亚甲基或亚乙基。如本文所使用的，“亚链烯基”表示二价链烯基。
如本文所使用的，“碳环基”是饱和的(即不含有双或三键)或不饱和的(即含有 一个或更多个双或三键)环烃部分。碳环基可以是单-或多环(例如有2、3或4个稠合 环)或螺环。碳环基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、1，3_环 戊二烯基、环己烯基、降冰片基(norbornyl)、降菔基(norpinyl)、降蒈基(norcarnyl)、金 刚烷基、苯基等。碳环基可以是芳族的(例如“芳基”)或非芳族的(例如“环烷基”)。在 一些实施方案中，碳环基可以具有从大约3到大约30个碳原子，大约3到大约20个、大约 3到大约10个或大约3到大约7个碳原子。如本文所使用的，“芳基”表示芳族碳环包括单环或多环(例如具有2、3或4个稠 环)芳族烃例如苯基、萘基、蒽基、菲基、2，3_二氢化茚基、茚基等。在一些实施方案中，芳基 具有从6到大约20个碳原子。如本文所使用的，“环烷基”表示非芳族碳环基包括环化的烷基、烯基和炔基。环烷 基可以包括二 -或多环(例如具有2、3或4个稠合环)环系统以及螺环系统。环烷基的实 例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三 烯基、降冰片基、降菔基、降蒈基、金刚烷基等。也包括在环烷基定义中的是具有一个或更多 个芳族环稠合(即具有共同的键)到环烷基环的部分，例如戊烷、戊烯、己烷的苯并衍生物寸。如本文所使用的，“杂烷基”或“杂环”表示饱和或不饱和碳环，其中一个或更多个 碳环基的形成环的碳原子由杂原子例如0、S或N代替。杂环基可以是芳族(例如“杂芳 基”)或非芳族(例如“杂环烷基”)。杂环也可以相当于氢化的和部分氢化的杂芳基。杂 环基可以以具有3-14个形成环的原子为特征。在一些实施方案中，杂环基可以含有，除至 少一个杂原子外，从大约1到大约20个、大约2到大约10个或大约2到大约7个碳原子并 可以通过碳原子或杂原子连结。在其它方案中，所述杂原子可以被氧化(例如具有氧代或 硫代取代基)或氮原子可以被季胺化。杂环基的实例包括吗啉代、硫代吗啉代、哌嗪基、四 氢呋喃基、四氢噻吩基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯、苯并-1，4-二噁 烷、哌啶基、吡咯烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基 等，以及任何所列“杂芳基”和“杂环烷基”的下列基团。杂环基的其它实例包括嘧啶基、菲 啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩氧硫杂环己二烯基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、二 氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、3，6- 二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、1，2，5,6-四氢吡啶基、 哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、批唑烷基、批唑啉基、批唑 基、哒嗪基、批啶并噁唑、批啶并咪唑、吡啶并噻唑、批啶基、吡啶基、嘧啶基、批咯烷基、吡咯 啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1，2，5-噻 二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、 噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑 基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、咕吨基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2， 3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑 烷基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、吖啶基、吖辛因基(azocinyl)、 苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并-硫代苯基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯 并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、亚甲基二氧基苯基、吗 啉基、1，5-二氮杂萘基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3_b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咔唑基、4aH_咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、咪 唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、IH-吲唑基、亚吲哚基(indolenyl)、二氢吲哚基、中氮茚基、吲 哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、 异喹啉基、异噻唑基和异噁唑基。杂环的其它实例包括氮杂环丁烷-1-基、2，5-二氢-IH-吡 咯-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、异喹啉-2-基、吡啶-1-基、3，6- 二氢吡 啶-1-基、2，3- 二氢吲哚-1-基、1，3，4，9-四氢咔啉-2-基、噻吩并[2，3-c]吡啶-6-基、 3,4,10,10a-四氢-IH-吡嗪并[l，2_a]吲哚 _2_ 基、1，2，4，4a，5，6-六氢-吡嗪并[l，2_a] 喹啉-3-基、吡嗪并[l，2-a]喹啉-3-基、二氮杂环庚烷-1-基、1，4，5，6-四氢-2H-苯 并[f]异喹啉-3-基、1，4，4a，5，6，IOb-六氢-2H-苯并[f]异喹啉-3-基、3，3a，8，8a-四 氢-1Η_2_氮杂革-环戊二烯并[a]茚-2-基和2，3，4，7-四氢-IH-氮杂罩-1-基、氮杂环 庚烷-ι-基。也包括稠合环和含有例如以上所述杂环的螺化合物。如本文所使用的，“杂芳基”是芳族杂环基并包括单环和多环(例如具有2、3或4 个稠环)芳族烃，其具有至少一个杂原子环成员例如硫、氧或氮。杂芳基包括，但不限于吡 啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、 吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、 四唑基、吲唑基、1，2，4_噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二 氢吲哚基等。在一些实施方案中，所述杂环具有从1到20个碳原子，并在其它方案中具有 从大约3到20个碳原子。在一些实施方案中，杂芳基含有3到大约14、3到大约7或5到6 个形成环的原子。在一些实施方案中，杂芳基具有1到大约4、1到大约3或1到2个杂原 子。如本文所使用的，“杂环烷基”表示非-芳族杂环基包括环化烷基、烯基和炔基，其 中一个或更多个形成环的碳原子由杂原子例如0、N或S原子代替。“杂环烷基”的实例包括 吗啉代、硫代吗啉代、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2，3- 二氢苯并呋喃基、1，3-苯并间 二氧杂环戊烯、苯并-1，4-二噁烷、哌啶基、吡咯烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、 噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基等。也包括在杂环烷基定义中的是具有一个或更多个芳族环 稠合(即具有共同的键)到非芳族杂环的部分，例如苯二甲酰亚氨基、萘苯二甲酰亚氨基 (naphthalimidyl)，以及杂环例如亚吲哚基和异亚吲哚的苯并衍生物。在一些实施方案中。 杂环烷基具有从1到大约20个碳原子，在其它方案中具有从3到大约20的碳原子。在一 些实施方案中，杂环烷基含有3到大约14、3到大约7或5-6个形成环的原子。在一些实施 方案中，所述杂环烷基具有1到大约4、1到大约3或1到2个杂原子。在一些实施方案中， 所述杂环烷基含有0-3个双键。在一些实施方案中，所述杂环烷基含有0-2个三键。如本文所使用的，“卤”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。如本文所使用的，“烷氧基”表示-0-烷基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙 氧基(例如正_丙氧基和异丙氧基)、叔_ 丁氧基等。如本文所使用的，“芳氧基”表示-0-芳基。芳氧基的实例是苯氧基。如本文所使用的，“卤代烷氧基”表示-0-卤代烷基。卤代烷氧基的实例是0CF3。如本文所使用的，“碳环烷基”表示由碳环基取代的烷基部分。碳环烷基的实例包 括“芳烷基”(由芳基取代的烷基(“芳烷基”))和“环烷基烷基”(由环烷基取代的烷基)。 在一些实施方案中，碳环烷基具有从4到24个碳原子。
如本文所使用的，“杂环烷基”表示由杂环基取代的烷基部分。杂碳环烷基的实例 包括“杂芳基烷基”(由杂芳基取代的烷基)和“杂环烷基烷基”(由杂环烷基取代的烷基)。 在一些实施方案中，除至少一个形成环的杂原子外，杂环烷基具有从3-24个碳原子。如本文所使用的，“氨基”表示NH2基团。“烷基氨基”表示由烷基取代的氨基和“二 烷基氨基”表示由两个烷基取代的氨基。 如本文所使用的，“氨基羰基”表示CONH2。如本文所使用的，“烷基氨基羰基”表示CONH (烷基)。如本文所使用的，“烷基氨基羰基”表示CON(烷基)2。如本文所使用的，“羧”或“羧基”表示C00H。如本文所使用的，“羧基烷基酯”表示COO-烷基。如本文所使用的，“羧基芳基酯”表示COO-芳基。如本文所使用的，“羟基”表示0H。如本文所使用的，“巯基”表示SH。如本文所使用的，“亚硫酰基”表示SO。如本文所使用的，“磺酰基”表示SO2。如本文所使用的，“氨基磺酰基”表示S02NH2。如本文所使用的，“烷基氨基磺酰基”表示SO2NH (烷基)。如本文所使用的，“二烷基氨基磺酰基”表示SO2N(烷基)2。如本文所使用的，“芳基磺酰基”表示SO2-芳基。如本文所使用的，“芳基亚硫酰基”表示SO-芳基。如本文所使用的，“烷基磺酰基”表示SO2-烷基。如本文所使用的，“烷基亚硫酰基”表示SO-烷基。如本文所使用的，“其组合”表示所述给予的可变基团的两个或更多个部分的结 合。例如，“CH2、NH、C0和其组合”应该包括CH2NH、CH2C0、C0NH、CH2NHCO和其它稳定的组合。除另外说明外，在以上式中所提供的化合物表示包括其药学上可接受的盐、前体 药物、对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物、结晶形、非_结晶形、非晶形、水合物和溶 剂合物。术语“药学上可接受的盐”表示所述活性化合物的盐，其用相对非毒性的酸或碱， 根据基于本文所述化合物的特殊取代基制备。当本发明的化合物含有相对酸性官能团时， 可以通过使所述化合物的自然形式与足够量的所需碱，纯的或在合适惰性溶剂中接触得到 碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨盐或镁盐， 或类似的盐。当本发明的化合物含有相对碱性官能团时，可以通过使所述化合物的自然形 式与足够量的所需酸，纯的或在合适惰性溶剂中接触得到酸加成盐。药学上可接受的酸加 成盐的实例包括从以下无机酸中衍生的酸加成盐盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、磷酸、部分天 然的(neutralized)磷酸、硫酸、部分天然的硫酸、氢碘酸或亚磷酸等，以及衍生自以下相 对无毒有机酸的盐乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、 扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。也包括氨基酸的盐 例如精氨酸盐等，以及有机酸例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐。本发明一些特殊的化合 物可以含有碱和酸官能团，它们可以使所述化合物转变为碱或酸加成盐。
可以通过使所述盐与碱或酸接触并用常规方法分离母体化合物再生为本发明化 合物的天然形式。化合物的母体形式在一些物理特性方面例如在极性溶剂中的溶解度不同 于各种盐形式，但是其它方面所述盐等同于用于本发明目的的化合物的母体形式。如以上所述，一些本发明的化合物具有手性或不对称碳原子(光学中心)或双键； 外消旋物、非对映异构体、几何异构体和独特的光学异构体都包括在本发明范围内。本发明的化合物也可以包括所有存在于中间体或最终化合物中的原子的同位素。 同位素包括那些具有相同原子数但不同质子数的原子。例如氢的同位素包括氚和氘。本发明的化合物也可以包括互变形式，例如酮-烯醇互变体。互变形式可以是平 衡状态或通过合适的取代空间固定在一种形式上。本发明的一些化合物可以以非溶剂以及溶剂形式、包括水合形式存在。通常，溶剂 形式相当于非溶剂形式并包括在本发明范围内。本发明的一些化合物可以以多晶体或非晶 体形式存在。通常，所有物理形式对于想要通过本发明的使用是相同的并包括在本发明范 围内。除了盐形式外，本发明提供的化合物可以是前体药物形式。本文所述化合物的前 体药物是那些在生理条件下容易进行化学变化提供本发明化合物的化合物。另外，前体药 物可以通过化学或生物方法在体外环境下转变为本发明的化合物。例如，当放在具有合适 的酶或化学试剂的透皮贴剂储库中时，前体药物可以缓慢转变为本发明的化合物。在一些实施方案中，本发明提供选自以下的化合物1) N-羟基-5-甲基-6- {[4- (3-甲基苯基)哌嗪基]羰基} _5_氮杂螺[2. 5] 辛烷-7-甲酰胺；2) N-羟基-5-甲基-6-[(4-苯基哌嗪-1-基)羰基]_5_氮杂螺[2.5]辛烷_7_甲 酰胺；3) N-羟基-5-甲基-6-({4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪基}羰基)_5_氮杂 螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；4) N-羟基-5-甲基-6-{[4-(2-甲基苯基)哌嗪基]羰基} _5_氮杂螺[2.5] 辛烷-7-甲酰胺；5) 6-{[4-(4-氯代苯基)哌嗪基]羰基} _N_羟基_5_甲基_5_氮杂螺[2.5] 辛烷-7-甲酰胺；6) N-羟基-5-甲基-6-{[4-(2-甲基-4-硝基苯基)哌嗪基]羰基} _5_氮杂 螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；7) N-羟基-5-甲基-6-[(4-苯基哌啶-1-基)羰基]_5_氮杂螺[2.5]辛烷_7_甲 酰胺；8) N-羟基-6-[(4-羟基_4_苯基哌啶基)羰基]_5_甲基_5_氮杂螺[2. 5] 辛烷-7-甲酰胺；9)N_羟基-5-甲基-6-[(4_苯基-3，6_ 二氢吡啶-1(2H)_基)羰基]_5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺；10) N-羟基-5-甲基-6-[(4-喹啉-2-基哌嗪-1-基)羰基]_5_氮杂螺[2.5]辛 焼-7-甲酰胺；11) 6-{[4-(2，3-二氯代苯基)哌嗪基]羰基} _N_羟基_5_甲基_5_氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；12) N-羟基-5-甲基-6-[(4-喹啉-4-基哌嗪-1-基)羰基]_5_氮杂螺[2.5]辛 焼-7-甲酰胺；13) N-羟基-5-甲基-6- {[4- (2-甲基喹啉_4_基)哌嗪基]羰基} _5_氮杂 螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；14) N-羟基-5-甲基-6-{[4-(2-苯基乙基)哌嗪基]羰基} _5_氮杂螺[2. 5] 辛烷-7-甲酰胺；15) N-羟基-5-甲基_6_[ (4_吡啶_4_基哌啶基)羰基]_5_氮杂螺[2. 5]辛 焼-7-甲酰胺；16) N-羟基-5-甲基_6_ {[4- (4-硝基苯基)哌嗪基]羰基} _5_氮杂螺[2. 5] 辛烷-7-甲酰胺；17)N-羟基-6-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]羰基} _5_甲基_5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺；18)N_羟基-5-甲基_6_[ (4_苯氧基哌啶基)羰基]_5_氮杂螺[2.5]辛 焼-7-甲酰胺；19) 6-(3，4-二氢异喹啉-2 (IH)-基羰基)-N-羟基-5-甲基_5_氮杂螺[2.5]辛 焼-7-甲酰胺；20) 6-(4，7-二氢噻吩并[2，3_c]吡啶_6 (5H)-基羰基)_N_羟基_5_甲基_5_氮 杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；21)6-[(3_苄基吡咯烷-1-基)羰基]_N_羟基_5_甲基_5_氮杂螺[2.5]辛 烷-7-甲酰胺；22) N-羟基-5-甲基_6_[ (4_吡啶_2_基哌嗪基)羰基]_5_氮杂螺[2. 5]辛 焼-7-甲酰胺；23) N-羟基-5-甲基-6-{[4-(2-吡啶-4-基乙基)哌啶基]羰基} _5_氮杂 螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；24)N-羟基-5-甲基_6-({4-[5_(三氟甲基)吡啶_2_基]哌嗪基}羰 基)-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；25)N-羟基-5-甲基_6-({4-[3_(三氟甲基)吡啶_2_基]哌嗪基}羰 基)-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；26) 6-(1，4’-联哌啶-1’-基羰基)-N-羟基-5-甲基-5-氮杂螺[2.5]辛烷_7_甲 酰胺；27) N-羟基-5-甲基_6-{[4_(吡啶_2_基甲基)哌嗪基]羰基}_5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺；28) N-羟基-5-甲基_6-{[4_(吡啶_4_基甲基)哌嗪基]羰基}_5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺；29) N-羟基-5-甲基-6-{[4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪基]羰基} _5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺；30)N_羟基-5-甲基-6-{[4_ (2_甲基苯基)_3，6_ 二氢吡啶_1 (2H)-基]羰 基} -5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；
31)N-羟基-6-{[4-(3-甲基苯基)哌嗪基]羰基}_5_氮杂螺[2.5]辛 焼-7-甲酰胺；32)N_羟基-5-甲基-6-(1，3，4，9_四氢_2Η_ β -咔啉_2_基羰基)_5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺；33)Ν_ 羟基-5-甲基 _6_[(9-甲基 _1，3，4，9_ 四氢 _2Η_β -咔啉 _2_ 基)羰 基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；34)6-{[4-(2_ 氟代苯基)-3，6_ 二氢吡啶 _1(2Η)_ 基]羰基}_Ν_ 羟基 _5_ 甲 基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；35)6-{[4-(2_ 氯代苯基)-3，6_ 二氢吡啶 _1(2Η)_ 基]羰基}_Ν_ 羟基 _5_ 甲 基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；36) 6- {[4- (4-硝基苯基)-3，6_ 二氢吡啶 _1 (2Η)-基]羰基} -N-羟基 _5_ 甲 基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；37) 6- {[4-苯基_3，6_ 二氢吡啶_1 (2Η)-基]羰基} -N-羟基_5_甲基_5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺；38) 6- {[4- (2_ 甲基-4-硝基苯基)_3，6_ 二氢吡啶 _1 (2Η)-基]羰基} -N-羟 基-5-甲基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；39) N (7)-羟基-N (6)，5-二甲基-N (6)-(3-苯基丙基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷 _6， 7_ 二甲酰胺；40) N(7)-羟基-N(6)-异丁基-5-甲基-5-氮杂螺[2.5]辛烷_6，7_ 二甲酰胺；41) N-羟基-5-甲基_6_ {[4- (2-硝基苯基)哌嗪基]羰基} _5_氮杂螺[2. 5] 辛烷-7-甲酰胺；42) N (7)-羟基-N (6)-异丁基-N (6)，5-二甲基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷 _6，7_ 二甲 酰胺；43) N(7)-羟基-5-甲基-N(6)-(2-苯氧基乙基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷_6，7_ 二 甲酰胺；44) N(7)-羟基-N(6)-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]_5_甲基_5_氮杂螺[2. 5]辛 烷-6，7-二甲酰胺；45) N (7)-羟基-5-甲基-N (6)-(4-苯基丁基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷 _6，7_ 二甲 酰胺；46) N(7)-羟基-5-甲基_Ν(6)-[3-(2_氧代吡咯烷基)丙基]_5_氮杂螺[2. 5] 辛烷_6，7-二甲酰胺；47) N-羟基-5-甲基_6_[ (IOa) -3,4,10, IOa-四氢吡嗪并[1，2_a]吲哚_2 (IH)-基 羰基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；48) (5,6-反式)-N-羟基_5_ {[4- (2-甲基_4_硝基苯基)哌嗪基]羰基}螺 [2. 5]辛烷-6-甲酰胺；49) (5，6-反式)-N-羟基-6-{[4-(3-甲基苯基)哌嗪基]羰基}螺[2.5]辛 烷-5-甲酰胺；50) (5，6_ 反式)-N_ 羟基-5_[(4-苯基-3，6-二氢吡啶-1(2H)_ 基)羰基]螺 [2. 5]辛烷-6-甲酰胺；
51) (5，6-反式)-N-羟基-5-{[4-(3-甲基苯基)哌嗪基]羰基}螺[2.5]辛 烷-6-甲酰胺；52) (5，6_ 反式)-N_ 羟基-6_[(4-苯基-3，6-二氢吡啶-1(2H)_ 基)羰基]螺 [2. 5]辛烷-5-甲酰胺；53) N-羟基-6-(3，4，10，IOa-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚 _2 (IH)-基羰基)_5_ 氮杂 螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺； 54) 6- (1，2，4，4a，5，6-六氢 _3H_ 吡嗪并[1，2_a]喹啉 _3_基羰基)-N-羟基 _5_ 甲 基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；55) 7-[(羟基氨基)羰基]-6- [ (4_苯基_3，6_ 二氢吡啶_1 (2H)-基)羰基]_5_氮 杂螺[2. 5]辛烷-5-甲酸甲酯；56) 7-[(羟基氨基)羰基]-6- [ (4_苯基_3，6_ 二氢吡啶_1 (2H)-基)羰基]_5_氮 杂螺[2. 5]辛烷-5-甲酸苄酯；57)N_羟基_5-(甲基磺酰基)_6_[ (4_苯基_3，6-二氢吡啶_1(2Η)_基)羰 基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；58)N-羟基-6-{[3-(3-甲氧基苯基)哌啶基]羰基} _5_甲基_5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺；59)N-羟基-5-甲基-6-{[3-(2-苯基乙基)吡咯烷基]羰基}_5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺；60)N-羟基-6-{[4-(3-甲氧基苯基)哌啶基]羰基} _5_甲基_5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺；61)6-{[4-[3_(氨基羰基)苯基]_3，6_ 二氢吡啶_1 (2Η)-基]羰基}_Ν_羟 基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；62)N-羟基-6-{[4-(2-甲氧基苯基)哌啶基]羰基} _5_甲基_5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺；63) 6- {[4- (3-氟代_2_甲基苯基)哌嗪基]羰基} -N-羟基_5_氮杂螺[2. 5] 辛烷-7-甲酰胺；64) N-羟基-6-{[4-(2-甲基-3-硝基苯基)哌嗪基]羰基} _5_氮杂螺[2.5] 辛烷-7-甲酰胺；65) 6- (3 ’，6 ’ - 二氢-3，4’ -联吡啶 _1’(2 ’ H)-基羰基)_Ν_ 羟基 _5_ 氮杂螺[2. 5] 辛烷-7-甲酰胺；66)Ν(7)_羟基-Ν(6)_(4-甲氧基苯基)-Ν(6)_甲基-5-氮杂螺[2.5]辛烷_6， 7_ 二甲酰胺；67)N-羟基-6-{[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基]羰基} _5_甲基_5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺；68) 6- {[4- (3_氯代苯基)哌嗪基]羰基} -N-羟基_5_甲基_5_氮杂螺[2. 5] 辛烷-7-甲酰胺；69) N-羟基-6- [ (4_苯基_1，4_ 二氮杂环庚烷基)羰基]_5_氮杂螺[2. 5]辛 烷-7-甲酰胺；70) N-羟基-6- {[3-甲基_4_ (3-甲基苯基)哌嗪基]羰基} _5_氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；71)N-羟基-6-{[4-(3-甲氧基苯基)哌啶基]羰基}_5_氮杂螺[2.5]辛 烷-7-甲酰胺；72) N-羟基-6-[(3-苯基吡咯烷-1-基)羰基]螺[2.5]辛烷_5_甲酰胺；73) N-羟基-6- [ (4_异丁酰基哌嗪基)羰基]_5_氮杂螺[2. 5]辛烷_7_甲酰 胺；74) 6-{[4-(4-氰基-2-甲基苯基)-3，6_ 二氢吡啶 _1 (2H)-基]羰基}_N_ 羟 基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；75) N (7)-羟基_5_甲基-N (6) - {4_ [ (2-甲基喹啉_4_基)甲氧基]苯基} _5_氮 杂螺[2. 5]辛烷-6，7- 二甲酰胺；76) N (7)-羟基-N (6)-{4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]苯基} _5_氮杂螺[2. 5] 辛烷_6，7-二甲酰胺；77)6-{[4-(4_氰基苯基)哌嗪基]羰基}_N_羟基_5_氮杂螺[2.5]辛 烷-7-甲酰胺；78) N-羟基-7-[(4-苯基哌啶-1-基)羰基]_5_氮杂螺[2.5]辛烷_6_甲酰胺；79) N-羟基-6-[(4-苯基哌啶-1-基)羰基]_5_氮杂螺[2.5]辛烷_7_甲酰胺；80) N-羟基-6-[(4-苯基哌嗪-1-基)羰基]_5_氮杂螺[2.5]辛烷_7_甲酰胺；81) N-羟基-6-({4-[3-(甲氧基甲基)苯基]哌啶_1_基}羰基)_5_氮杂螺[2. 5] 辛烷-7-甲酰胺；82) 3- [ 1- ({7-[(羟基氨基)羰基]_5_氮杂螺[2. 5]辛_6_基}羰基)哌啶_4_基] 苯甲酸甲酯；83) 6- [ (3-环己基吡咯烷基)羰基]_N_羟基_5_氮杂螺[2. 5]辛烷_7_甲酰 胺；84川-羟基-6-{[4-(3-异丙基苯基)-3，6-二氢吡啶_1(2!1)-基]羰基}-5-氮杂 螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；85)N_羟基-6-{[4-(3_异丙基苯基)哌啶基]羰基}_5_氮杂螺[2.5]辛 烷-7-甲酰胺；86) N-羟基-6- {[4_ (4_丙基苯基)_3，6_ 二氢吡啶_1 (2H)-基]羰基} _5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺；87) N-羟基-6- {[4- (4-乙基苯基)_3，6_ 二氢吡啶_1 (2H)-基]羰基} _5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺；88)N-羟基-6-{[4-(4-乙基苯基)哌啶基]羰基}_5_氮杂螺[2.5]辛 焼-7-甲酰胺；89) 6- {[4- (4-氰基_2_甲基苯基)哌嗪基]羰基} -N-羟基_5_氮杂螺[2. 5] 辛烷-7-甲酰胺；90) N-羟基-6- {[4_ (3_异丙氧基苯基)-3，6_ 二氢吡啶_1 (2H)-基]羰基} _5_氮 杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；91) N-羟基-6-{[4-(3-甲基苯基)_3，6_ 二氢吡啶_1 (2H)-基]羰基} _5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺；
92)N-羟基-6-{[4-(3-甲基苯基)哌啶基]羰基}_5_氮杂螺[2.5]辛 焼-7-甲酰胺；93) 6- {[4- (4-叔-丁基苯基)哌嗪基]羰基} -N-羟基_5_氮杂螺[2. 5]辛 烷-7-甲酰胺； 94) N-羟基-6- [ (4-吡啶_4_基哌嗪基)羰基]_5_氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲 酰胺；95) 6-[(3-苄基哌啶-1-基)羰基]_N_羟基_5_氮杂螺[2.5]辛烷_7_甲酰胺；96) N-羟基-6-[(5-甲氧基-2，3-二氢-IH-吲哚-1-基)羰基]_5_氮杂螺[2.5] 辛烷-7-甲酰胺；97) N-羟基-6-({5-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]_2，3_ 二氢-IH-吲哚基} 羰基)-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；98) N-羟基-5-甲基-6-({5-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]_2，3_ 二氢-IH-吲 哚-1-基}羰基)-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；99) 6-{[5-(苄氧基)-2，3-二氢-IH-吲哚-1-基]羰基}-N-羟基_5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺；100) 6-(1，3-二氢-1’ H-螺[茚 _2，4’ -哌啶]_1’ -基羰基)-N-羟基 _5_ 氮杂 螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；101) N-羟基-6-{[4-(3-异丙氧基苯基)哌啶基]羰基}_5_氮杂螺[2.5]辛 烷-7-甲酰胺；102)4-[1-({7_[(羟基氨基)羰基]_5_ 氮杂螺[2.5]辛 _6_ 基}羰基)_1，2，3， 6_四氢吡啶-4-基]-3-甲基苯甲酸甲酯；103)N-羟基-6-{[4-(2-甲基 _4_ 硝基苯基)_3，6_ 二氢吡啶 _1(2Η)_ 基]羰 基}-5_氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；104)6-{[4-(2-乙基苯基)哌啶基]羰基}_Ν_羟基_5_氮杂螺[2.5]辛 烷-7-甲酰胺；105)4-[1-({7_[(羟基氨基)羰基]_5_氮杂螺[2.5]辛_6_基}羰基)哌 啶-4-基]-3-甲基苯甲酸甲酯；106) 6- {[4- (2，3_ 二氢 苯并呋喃-5-基)_3，6_ 二氢吡啶 _1 (2Η)-基]羰 基} -N-羟基-5-甲基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；107川-羟基-6-{[4-(3-异丙基苯基)-3，6-二氢吡啶_1(2!1)-基]羰基}-5-甲 基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；108) N-羟基-6-{[(3R)-3-苯基吡咯烷-1-基]羰基}_5_氮杂螺[2. 5]辛烷_7_甲 酰胺；109) N-羟基-6-{[(3S)-3-苯基吡咯烷-1-基]羰基}_5_氮杂螺[2. 5]辛烷_7_甲 酰胺；110)Ν_羟基_6-({3-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷_1_基}羰基)_5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺；111)6-{[3-(3_氯代苯基)吡咯烷基]羰基}_Ν_羟基_5_氮杂螺[2.5]辛 烷-7-甲酰胺；
112)6-{[3-(3_氟代苯基)吡咯烷基]羰基}_N_羟基_5_氮杂螺[2.5]辛 烷-7-甲酰胺；113)6-{[3-(4_氟代苯基)吡咯烷基]羰基}_N_羟基_5_氮杂螺[2.5]辛 烷-7-甲酰胺；114)6-{[3-(4_氯代苯基)吡咯烷基]羰基}_N_羟基_5_氮杂螺[2.5]辛 烷-7-甲酰胺；115)N_羟基-6-({3-[4_(三氟甲基)苯基]吡咯烷_1_基}羰基)_5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺；116) 6-{[3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷基]羰基} _N_羟基_5_氮杂螺[2.5]辛 烷-7-甲酰胺；117) 6-{[3-(4-苯氧基苯基)吡咯烷基]羰基} _N_羟基_5_氮杂螺[2.5]辛 烷-7-甲酰胺；118) N-羟基-6-{[4-(3-甲氧基苯基)_3，6_ 二氢吡啶_1 (2H)-基]羰基} _5_氮 杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；119) N-羟基-6-{[4-(4-氰基-3-甲基苯基)-3，6_ 二 氢吡啶 _1 (2H)-基]羰 基} -5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；120) 6- {[3- (3_甲氧基苯基)吡咯烷基]羰基} -N-羟基_5_氮杂螺[2. 5]辛 烷-7-甲酰胺；121)N-羟基-6_[(3-吡啶-4-基吡咯烷-1-基)羰基]_5_氮杂螺[2.5]辛 烷-7-甲酰胺；122) N-羟基 _6_ {[4_ (3，5_ 二甲基苯基)-3，6_ 二氢吡啶 _1 (2H)-基]羰基} _5_ 氮 杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；123) N-羟基-6- {[4- (3-三氟代甲氧基苯基)-3，6- 二氢吡啶_1 (2H)-基]羰 基} -5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；124)N_羟基_6-{[5-(甲氧基甲基)_4_苯基_3，6_ 二氢吡啶_1 (2H)-基]羰 基} -5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；125)N_羟基-6-(l，4，5，6-四氢苯并[f]异喹啉_3 (2H)-基羰基)_5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺；126)N-羟基-6-{[4-(5-甲氧基_2_甲基苯基)-3，6_ 二氢吡啶_1 (2H)-基]羰 基} -5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；127)N-羟基-6-{[4-(4-甲氧基_2_甲基苯基)-3，6_ 二氢吡啶_1 (2H)-基]羰 基} -5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；128) 6- [ (4_氰基_4_苯基哌啶-1-基)羰基]-N-羟基_5_氮杂螺[2. 5]辛 焼-7-甲酰胺；129) 7-[(羟基氨基)羰基]_6_ [ (4_苯基_3，6_ 二氢吡啶_1 (2H)-基)羰基]_5_氮 杂螺[2. 5]辛烷-5-甲酸乙酯；130) 7-[(羟基氨基)羰基]-6- [ (4_苯基_3，6_ 二氢吡啶_1 (2H)-基)羰基]_5_氮 杂螺[2. 5]辛烷-5-甲酸丙酯；131)7-[(羟基氨基)羰基]-6-[(4_苯基-3，6_二氢吡啶-1(2H)_基)羰基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-5-甲酸异丙酯；132) 7-[(羟基氨基)羰基]_6_ [ (4_苯基_3，6_ 二氢吡啶_1 (2H)-基)羰基]_5_氮 杂螺[2. 5]辛烷-5-甲酸异丁酯；和133)N_羟基-6_[(5-甲基-4-苯基-3，6_ 二氢吡啶-1(2H)_基)羰基]_5_氮杂 螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺。本发明化合物还包括1) 6-(1，4，4a，5，6，IOb-六氢苯并[f]异喹啉 _3 (2H)-基羰基)_N_ 羟基 _5_ 氮杂 螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；2) 6- {[4- (4-氟代苯基)_3_羟基哌啶基]羰基} -N-羟基_5_氮杂螺[2. 5] 辛烷-7-甲酰胺；3) N-羟基-6-(3，3a，8，8a_四氢茚并[l，2_c]吡咯_2 (IH)-基羰基)_5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺；4) N-羟基-6-{[4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌啶基]羰基}_5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺；5) N-羟基-6- {[4- (4-叔-丁基_1，3_噻唑_2_基)哌啶基]羰基} _5_氮杂 螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；6) N-羟基-6-[(4-甲基-4-苯基哌啶-1-基)羰基]_5_氮杂螺[2.5]辛烷_7_甲 酰胺；7) N-羟基-6-{[4-(4-乙基-1，3-噻唑-2-基)哌啶基]羰基}_5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺；8) N-羟基-6- {[(反式)-3-甲基_4_苯基吡咯烷基]羰基} _5_氮杂螺[2. 5] 辛烷-7-甲酰胺；9) 6-{[4-(2-氟代苯基)哌嗪基]羰基} _N_羟基_5_氮杂螺[2. 5]辛烷_7_甲 酰胺； 10) 6- {[4- (3，5_ 二甲基苯基)-3，6_ 二氢吡啶 _1 (2H)-基]羰基} -N-羟基 _5_ 甲 基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；11) 7-((羟基氨基)羰基)-6- ((4-苯基哌嗪基)羰基)_5_氮杂螺[2. 5]辛 烷-5-甲酸四氢-2H-吡喃-4-基酯；12) 7-((羟基氨基)羰基)-6- ((4_苯基哌嗪基)羰基)_5_氮杂螺[2. 5]辛 烷-5-甲酸乙酯；13) 7-[(羟基氨基)羰基]-6-[(4-苯基哌嗪-1-基)羰基]-5-氮杂螺[2.5]辛 烷-5-甲酸甲酯；14) N-羟基-6- [ (4_吡嗪_2_基哌嗪基)羰基]_5_氮杂螺[2. 5]辛烷_7_甲 酰胺；15) N-羟基_6-[ (4-喹啉_2_基哌嗪基)羰基]_5_氮杂螺[2. 5]辛烷_7_甲 酰胺；16) N-羟基-6- {[3_ (5，6，7，8_四氢萘_2_基)吡咯烷基]羰基} _5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺；17) N-羟基-5-甲基_6_ {[ (3R) _3_苯基吡咯烷基]羰基}_5_氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；18) 7-[(羟基氨基)羰基]-6-{[(3R)-3-苯基吡咯烷-1-基]羰基}-5-氮杂螺 [2. 5]辛烷-5-甲酸甲酯；19) N-羟基-6-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]_5_氮杂螺[2. 5]辛烷_7_甲 酰胺；20) N-羟基-6-[(3-吡啶-2-基吡咯烷-1-基)羰基]_5_氮杂螺[2. 5]辛烷_7_甲 酰胺；21)N-羟基-6-[(3-甲基_3_苯基吡咯烷基)羰基]_5_氮杂螺[2.5]辛 焼-7-甲酰胺；22) N-羟基-6- [ (3_苯基氮杂环丁烷基)羰基]_5_氮杂螺[2. 5]辛烷_7_甲 酰胺；23) N-羟基-5-甲基-6-[(3-甲基-3-苯基吡咯烷-1-基)羰基]_5_氮杂螺[2.5] 辛烷-7-甲酰胺；24) N-羟基-5-甲基_6_ [ (3_苯基氮杂环丁烷基)羰基]_5_氮杂螺[2. 5]辛 烷-7-甲酰胺；25)6-(1，3，3&，4，5，％-六氢-2!1-苯并[e]异吲哚 _2_ 基羰基)_N_ 羟基 _5_ 氮杂 螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；26) N-羟基-6- {[3_ (2_萘基)吡咯烷基]羰基} _5_氮杂螺[2. 5]辛烷_7_甲 酰胺；27) N-羟基-6- {[4_ (2_噻吩基)_3，6_ 二氢吡啶_1 (2H)-基]羰基} _5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺；28)N_羟基-6-{[3-(3_噻吩基)吡咯烷基]羰基}_5_氮杂螺[2.5]辛 烷-7-甲酰胺；29)N_羟基-6-{[3-(2_噻吩基)吡咯烷基]羰基}_5_氮杂螺[2.5]辛 烷-7-甲酰胺； 30) N-羟基-6- {[4- (2_噻吩基)哌啶基]羰基} _5_氮杂螺[2. 5]辛烷_7_甲 酰胺；31)N-羟基-6-{[3-(2-甲基苯基)吡咯烷基]羰基}_5_氮杂螺[2.5]辛 烷-7-甲酰胺；32)N-羟基-6-{[3-(4-甲基苯基)吡咯烷基]羰基}_5_氮杂螺[2.5]辛 烷-7-甲酰胺；33)5-乙酰基4-羟基-6-[(4-苯基-3，6-二氢吡啶-1(2!1)-基)羰基]_5_氮杂 螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；34) N-羟基-6- {[4_ (3_噻吩基)_3，6_ 二氢吡啶_1 (2H)-基)羰基]_5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺；35) N-羟基-6-[(3-苯基哌啶-1-基)羰基]_5_氮杂螺[2.5]辛烷_7_甲酰胺；36) N-羟基-6- {[4_ (3_噻吩基)哌啶基]羰基} _5_氮杂螺[2. 5]辛烷_7_甲 酰胺；37) 6- {[4- (3，5_ 二甲基苯基)-3，6_ 二氢吡啶 _1 (2H)-基]羰基} _7_[(羟基氨基)羰基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-5-甲酸甲酯；38) 6- {[4- (3，5_ 二甲基苯基)-3，6_ 二氢吡啶 _1 (2H)-基]羰基} _N_ 羟基 _5_ (甲 基磺酰基)-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；39)6-{[4-(3，5_ 二氟代苯基)-3，6_ 二氢吡啶-1(2H)_基]羰基}_N_羟基 _5_氮 杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；40)6-{[4-(3，5_ 二氯代苯基)-3，6_ 二氢吡啶-1(2H)_基]羰基}_N_羟基 _5_氮 杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；41) 6-{[4-[3，5-二 (三氟甲基)苯基]_3，6_ 二氢吡啶 _1 (2H)-基]羰基}-N-羟 基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；42) N-羟基-5-(甲基磺酰基)_6_[ (4_苯基哌嗪基)羰基]_5_氮杂螺[2.5] 辛烷-7-甲酰胺；43) 5-甲酰基-N-羟基-6- [ (4-苯基哌嗪-1-基)羰基]_5_氮杂螺[2. 5]辛 焼-7-甲酰胺；44)6-{[4-[3，5_ 二氟代苯基)哌啶基]羰基}_N_羟基_5_氮杂螺[2.5]辛 烷-7-甲酰胺；45)6-{[4-[2，5-二甲基苯基)-3，6-二氢吡啶_1(2!1)-基]羰基}_N_羟基 _5_氮 杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；46)6-{[4-[2，4，5_ 三甲基苯基)-3，6_ 二 氢吡啶 _1 (2H)-基]羰基}_N_ 羟 基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；47) 6- [ (4-联苯_3_基哌啶基)羰基]_N_羟基_5_氮杂螺[2. 5]辛烷_7_甲 酰胺；48) 6-[(4-二苯并[b，d]呋喃_4_基哌啶基)羰基]_N_羟基_5_氮杂螺[2. 5] 辛烷-7-甲酰胺；49) 6-{[4-(2，5-二甲基苯基)哌啶基]羰基} _N_羟基_5_氮杂螺[2.5]辛 焼-7-甲酰胺；50) 6-{[4-(2，4，5-三甲基苯基)哌啶基]羰基} _N_羟基_5_氮杂螺[2.5] 辛烷-7-甲酰胺；51)3-[1-({7_[(羟基氨基)羰基]_5_ 氮杂螺[2.5]辛 _6_ 基}羰基)_1，2，3， 6_四氢吡啶-4-基]-4-甲基苯甲酸甲酯；52) 6_[ (5-苯基-2，3，4，7~四氢-IH-氮杂草基)羰基]_N_羟基_5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺；53)6-{[4-[3_( 二甲基氨基)苯基]_3，6_ 二氢吡啶 _1 (2H)-基]羰基}_N_ 羟 基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；54)3-[1-({7_[(羟基氨基)羰基]_5_氮杂螺[2.5]辛_6_基}羰基)哌 啶-4-基]-4-甲基苯甲酸甲酯；55) 6- [ (5-苯基氮杂环庚烷基)羰基]_N_羟基_5_氮杂螺[2. 5]辛烷_7_甲 酰胺；56) 6- ({4- [3_ (二甲基氨基)苯基]哌啶基}羰基)-N-羟基_5_氮杂螺[2. 5] 辛烷-7-甲酰胺；
57) 6- {[4- (2-甲基苯基)_3，6_ 二氢吡啶_1 (2H)-基]羰基} _N_羟基_5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺；58) 6-[(3-苯基-2，5-二氢-IH-吡咯-1-基)羰基]_N_ 羟基 _5_ 氮杂螺[2.5] 辛烷-7-甲酰胺；59) 6- {[4- (4-氰基_2_甲基苯基)哌啶基]羰基} -N-羟基_5_氮杂螺[2. 5] 辛烷-7-甲酰胺；60)6-[(3，3-二甲基-4-苯基-3，6-二氢吡啶-1(2!1)-基)羰基]-N-羟基 _5_氮 杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；61)6-[(3，3_ 二甲基-4-苯基哌啶-1-基)羰基]_N_羟基_5_氮杂螺[2.5]辛 焼-7-甲酰胺；62)N_羟基_5-(甲基磺酰基)_6_[ (3_苯基_2，5_ 二氢-IH-吡咯基)羰 基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；63) 7-[(羟基氨基)羰基]-6-[(3-苯基-2，5-二氢-IH-吡咯-1-基)羰基]_5_氮 杂螺[2. 5]辛烷-5-甲酸甲酯；64) N-羟基-5-甲基_6_[ (3_苯基_2，5_ 二氢-IH-吡咯基)羰基]_5_氮杂 螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；65) 6- {[4- (4-氰基_3_甲基苯基)哌啶基]羰基} _N_羟基_5_氮杂螺[2. 5] 辛烷-7-甲酰胺；66) 6- {[4- [3_ (苄氧基)苯基]-3，6_ 二氢吡啶_1 (2H)-基]羰基} -N-羟基_5_氮 杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；67) 6- {[4- [3_乙基苯基]_3，6_ 二氢吡啶_1 (2H)-基]羰基} _N_羟基_5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺；68) 6-{[4-[3-(乙氧基)苯基]_3，6_ 二氢吡啶_1 (2H)-基]羰基}-N-羟基_5_氮 杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；69)6-{[4-(3-乙基苯基)哌啶基]羰基}_N_羟基_5_氮杂螺[2.5]辛 焼-7-甲酰胺；70)6-{[4-(3_乙氧基苯基)哌啶基]羰基}_N_羟基_5_氮杂螺[2. 5]辛 焼-7-甲酰胺；71)6-{[4-(3-环丙基苯基)-3，6-二氢吡啶_1(2!1)-基]羰基}-N-羟基_5_氮杂 螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；72) 6-{[4-(4-甲氧基 _3，5_ 二 甲基苯基)-3，6_ 二 氢吡啶 _1 (2H)-基]羰 基} -N-羟基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；73) 6-{[4-(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)哌啶基]羰基} _N_羟基_5_氮杂 螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；74)6-{[4-(4-氰基-3-乙基苯基)_3，6_ 二氢吡啶 _1 (2H)-基]羰基}_N_ 羟 基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；75) 6- {[4- (4-氰基_3_乙基苯基)哌啶基]羰基} _N_羟基_5_氮杂螺[2. 5] 辛烷-7-甲酰胺；76)6-{[4-(4-氰基-3，5-二甲基苯基)-3，6-二氢吡啶_1(2!1)-基]羰基}4-羟基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；77) 6-{[4-(4-氰基-3，5-二甲基苯基)哌啶基]羰基}-N-羟基_5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺；78) 6- {[4- (1，3-苯并噻唑-6-基)_3，6_ 二氢吡啶 _1 (2H)-基]羰基} -N-羟 基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；79) N-羟基-6- {[4_ (1_ 甲基-IH-苯并咪唑 _6_ 基)_3，6_ 二氢吡啶 _1 (2H)-基] 羰基} -5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；80) N-羟基-6-{[4-(1-甲基-IH-苯并咪唑-6-基)哌啶基]羰基} _5_氮杂 螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；81) 6- {[4- (4_氰基_3_异丙基苯基)-3，6_ 二氢吡啶_1 (2H)-基]羰基} -N-羟 基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；82) 6-{[4-(4-氰基-3-异丙基苯基)哌啶-1-基]羰基}-N-羟基_5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺；83)6-{[4-(4-氰基-3-乙基苯基)_3，6_ 二氢吡啶 _1 (2H)-基]羰基}_N_ 羟 基-5-甲基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；84)6-{[4-(4-氰基-3，5-二甲基苯基)-3，6-二氢吡啶_1(2!1)-基]羰基}-^羟 基-5-甲基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；85) N-羟基-6- {[4_ (1_ 乙基-IH-苯并咪唑 _6_ 基)_3，6_ 二氢吡啶 _1 (2H)-基] 羰基} -5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；86)N-羟基-6-{[4-(1-甲基 _1Η_ 吲唑 _5_ 基)_3，6_ 二氢吡啶 _1(2Η)_ 基]羰 基} -5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；87) N-羟基-6-{[4-(1-乙基-IH-苯并咪唑-6-基)哌啶基]羰基} _5_氮杂 螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；88) N-羟基-6-{[4-(1-甲基-IH-吲唑-5-基)哌啶基]羰基}_5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺；89)N-羟基-6-{[4-(1-乙基 _1Η_ 吲唑 _5_ 基)_3，6_ 二氢吡啶 _1(2Η)_ 基]羰 基} -5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；90) 6-{[4-(1-乙基-IH-苯并咪唑-6-基)哌啶基]羰基} _7_ [(羟基氨基) 羰基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-5-甲酸四氢-2Η-吡喃-4-基酯；91)6-{[4-(1-乙基 _1Η_ 苯并咪唑 _6_ 基)_3，6_ 二 氢吡啶 _1 (2Η)-基]羰 基}-7-[(羟基氨基)羰基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-5-甲酸甲酯；92)6-{[4-(1-乙基 _1Η_ 苯并咪唑 _6_ 基)_3，6_ 二 氢吡啶 _1 (2Η)-基]羰 基} -N-羟基-5-(甲基磺酰基)-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；93) 6-{[4-(1-乙基-IH-苯并咪唑-6-基)哌啶基]羰基} _7_ [(羟基氨基) 羰基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-5-甲酸甲酯；94) 6- {[4- (1-乙基-IH-苯并咪唑_6_基)哌啶基]羰基} -N-羟基_5_ (甲 基磺酰基)-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；95) 6-{[4-(4-氰基-2-甲基苯基)哌啶基]羰基}-N-羟基_5_ (甲基磺酰 基)-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；
96)6-{[4-(4-氰基-2-甲基苯基)哌嗪基]羰基}_7_[(羟基氨基)羰 基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-5-甲酸甲酯；97) 6- {[4- (1-乙基-IH-苯并咪唑_6_基)哌嗪基]羰基} -N-羟基_5_氮杂 螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；98) 6-{[4-(1-乙基-IH-苯并咪唑-6-基)哌嗪基]羰基} _7_ [(羟基氨基) 羰基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-5-甲酸甲酯；99) 6- {[4- (1-乙基-IH-苯并咪唑_6_基)哌嗪基]羰基} -N-羟基_5_ (甲 基磺酰基)-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；100)6-{[4-(4-氰基-2-甲基苯基)哌嗪基]羰基}_7_[(羟基氨基)羰 基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-5-甲酸四氢-2H-吡喃-4-基酯；101) 6-{[4-(1-乙基-IH-苯并咪唑-6-基)哌嗪基]羰基} _7_ [(羟基氨基) 羰基]-5-氮杂螺[25]辛烷-5-甲酸四氢-2H-吡喃-4-基酯；102) N-羟基-6-[(3-甲基_4_苯基哌啶基)羰基]_5_氮杂螺[2.5]辛 焼-7-甲酰胺；103) 6- {[5-(氨基羰基)-4-苯基-3，6- 二氢吡啶_1 (2H)-基]羰基} -N-羟 基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；104) 6-{[4-(4-氰基苯基)-5-甲基 _3，6_ 二氢吡啶 _1 (2H)-基]羰基}_N_ 羟 基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；105) 6- {[4- (4_氰基苯基)_3_甲基哌啶基]羰基} -N-羟基_5_氮杂螺[2. 5] 辛烷-7-甲酰胺；106) N-羟基-6- {[5_ 甲基 _4_ (4_ 硝基苯基)-3，6_ 二氢吡啶 _1 (2H)-基]羰 基} -5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；107) N-羟基-6- {[5_ 甲基 _4_ (3_ 硝基苯基)-3，6_ 二氢吡啶 _1 (2H)-基]羰 基} -5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；108) 6-[(4-二苯并[b，d]呋喃 _2_ 基-3，6_ 二氢吡啶 _1 (2H)-基)羰基]-N-羟 基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；109)6-[(4_ 二苯并[b，d]呋喃_2_基哌啶基)羰基]_N_羟基_5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺；110)6-{[4-(3，3_ 二 甲基-2，3- 二氢 苯并呋喃 _5_ 基)_3，6_ 二 氢吡 啶-1 (2H)-基]羰基} -N-羟基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；111)6-{[4-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5_基)哌啶 基]羰 基} -N-羟基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；112)7-[(羟基氨基)羰基]-6_[ (3-苯基-2，5-二氢-IH-吡咯-1-基)羰 基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-5-甲酸异丙酯；113) 7-[(羟基氨基)羰基]_6-[ (3-苯基-2，5- 二氢-IH-吡咯基)羰 基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-5-甲酸(3S)-四氢呋喃-3-基酯；114) 7-[(羟基氨基)羰基]_6-[ (3-苯基-2，5- 二氢-IH-吡咯基)羰 基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-5-甲酸环己酯；115)7-[(羟基氨基)羰基]-6_[ (3-苯基-2，5-二氢-IH-吡咯-1-基)羰
66基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-5-甲酸四氢-2H-吡喃-4-基酯；116) N-羟基-6-((4-苯基哌嗪-1-基)羰基)螺[2.5]辛烷_5_甲酰胺；117) N-羟基-6- {[ (3R) _3_苯基吡咯烷基]羰基}螺[2. 5]辛烷_5_甲酰胺；118) N-羟基-6-{[4-(2-甲基-4-硝基苯基)哌嗪基]羰基}螺[2.5]辛 烷-5-甲酰胺；119) N-羟基-6- [ (4-苯基_3，6_ 二氢吡啶_1 (2H)-基)羰基]螺[2. 5]辛烷_5_甲 酰胺； 120) 7-[(羟基氨基)羰基]-6- [ (4_苯基哌嗪基)羰基]_5_氮杂螺[2. 5]辛 烷-5-甲酸(3S)-四氢呋喃-3-基酯；121) 7-[(羟基氨基)羰基]-6-[(4-苯基哌嗪-1-基)羰基]_5_氮杂螺[2.5]辛 烷-5-甲酸(3R)-四氢呋喃-3-基酯；122) 7-[(羟基氨基)羰基]_6_ [ (4_苯基哌嗪基)羰基]_5_氮杂螺[2. 5]辛 烷-5-甲酸2-甲氧基乙基酯；123) N-羟基-6-[(4-苯基哌嗪-1-基)羰基]_5_ (苯基磺酰基)_5_氮杂螺[2.5] 辛烷-7-甲酰胺；124) 7-[(羟基氨基)羰基]_6_ [ (4_苯基哌嗪基)羰基]_5_氮杂螺[2. 5]辛 烷-5-甲酸丙酯；125) 7-[(羟基氨基)羰基]_6_ [ (4_苯基哌嗪基)羰基]_5_氮杂螺[2. 5]辛 烷-5-甲酸异丙酯；126) 6- {[4- (3，5_ 二氟代苯基)-3，6_ 二氢吡啶 _1 (2H)-基]羰基} _7_ [(羟基氨 基)羰基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-5-甲酸甲酯；127) 6- {[4_ (3，5_ 二氟代苯基)-3，6_ 二氢吡啶 _1 (2H)-基]羰基} _7_ [(羟基氨 基)羰基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-5-甲酸甲酯；128) N-羟基-6-{[4-(4-异丙基苯基)哌嗪基]羰基}_5_氮杂螺[2.5]辛 焼-7-甲酰胺；129)6-{[4-(3，5_ 二氟代苯基)哌啶基]羰基}_N_羟基_5_(甲基磺酰 基)-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；130) 6-{[4-(4，5-二甲基-1，3-噻唑-2-基)哌啶 基]羰基}_N_ 羟基 _5_ 氮 杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺。在一些实施方案中，本发明化合物包括1)5-甲基-6-(4-间-甲苯基-哌嗪-1-羰基)-5-氮杂-螺[2.5]辛烷_7_甲酸
羟基酰胺；2)5-甲基-6-(4-苯基-哌嗪-1-羰基)-5-氮杂-螺[2.5]辛烷_7_甲酸羟基酰 胺；3)5-甲基-6-[4-(3-三氟甲基-苯基)_哌嗪-1-羰基]-5-氮杂-螺[2.5]辛 烷-7-甲酸羟基酰胺；4)5-甲基-6-(4-邻-甲苯基-哌嗪-1-羰基)-5-氮杂-螺[2.5]辛烷_7_甲酸
羟基酰胺；5) 6-[4- (4-氯代-苯基)_哌嗪羰基]_5_甲基_5_氮杂-螺[2. 5]辛烷_7_甲酸羟基酰胺；6)5-甲基-6-[4-(2-甲基_4_硝基-苯基)-哌嗪羰基]_5_氮杂-螺[2.5] 辛烷-7-甲酸羟基酰胺；7)5-甲基-6-(4-苯基-哌嗪-1-羰基)-5-氮杂-螺[2.5]辛烷_7_甲酸羟基酰 胺；8) 6- (4-羟基-4-苯基-哌嗪羰基)_5_甲基_5_氮杂-螺[2. 5]辛烷_7_甲 酸羟基酰胺；9)5-甲基-6-(4_苯基-3，6_ 二氢-2H-吡啶-1-羰基)-5_氮杂-螺[2.5]辛 烷-7-甲酸羟基酰胺；10) 5-甲基-6- (4-喹啉_2_基-哌嗪羰基)_5_氮杂-螺[2. 5]辛烷_7_甲
酸羟基酰胺；11)6-[4-(2，3-二氯代苯基)-哌嗪-1-羰基]-5_甲基_5_氮杂-螺[2.5]辛 烷-7-甲酸羟基酰胺；12) 5-甲基-6- (4_喹啉_4_基-哌嗪羰基)_5_氮杂-螺[2. 5]辛烷_7_甲
酸羟基酰胺；13)5-甲基-6-[4-(2-甲基-喹啉_4_基)-哌嗪羰基]_5_氮杂-螺[2.5] 辛烷-7-甲酸羟基酰胺；14)5-甲基-6-(4-苯乙基-哌嗪-1-羰基)-5-氮杂-螺[2. 5]辛烷_7_甲酸羟
基酰胺；15)5-甲基-6-(3，4，5，6-四氢 _2H_[4，4，]联吡啶基(bipyridinyl)-1-羰 基)-5-氮杂-螺[2. 5]辛烷-7-甲酸羟基酰胺；16) 5-甲基-6- [4_ (4_硝基-苯基)-哌嗪-1-羰基]_5_氮杂-螺[2. 5]辛烷_7_甲
酸羟基酰胺；17)6-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羰基]_5_甲基_5_氮杂-螺[2.5]辛 烷-7-甲酸羟基酰胺；18)5-甲基-6-(4-苯氧基-哌啶-1-羰基)-5-氮杂-螺[2. 5]辛烷_7_甲酸羟
基酰胺；19) 6-(3，4-二氢-IH-异喹啉-2-羰基)-5-甲基_5_氮杂-螺[2.5]辛烷_7_甲
酸羟基酰胺；20)6-(4，7-二氢_5!1-噻吩并[2，3_c]吡啶 _6_ 羰基)_5_ 甲基 _5_ 氮杂-螺[2.5] 辛烷-7-甲酸羟基酰胺；21) 6-(3-苄基-吡咯烷-1-羰基)-5-甲基_5_氮杂-螺[2.5]辛烷_7_甲酸羟
基酰胺；22) 5-甲基-6- (4_吡啶_2_基-哌嗪羰基)_5_氮杂-螺[2. 5]辛烷_7_甲
酸羟基酰胺；23)5-甲基-6-[4-(2-吡啶-4-基-乙基)-哌啶-1-羰基]-5-氮杂-螺[2.5] 辛烷-7-甲酸羟基酰胺；24)5-甲基-6-[4-(5-三氟甲基-吡啶_2_基)-哌嗪羰基]_5_氮杂-螺 [2. 5]辛烷-7-甲酸羟基酰胺；
25)5-甲基-6-[4-(3-三氟甲基-吡啶_2_基)_哌嗪羰基]_5_氮杂-螺 [2. 5]辛烷-7-甲酸羟基酰胺；26)6_([1，4，]联哌啶基(bipiperdinyD-l，-羰基)_5_ 甲基 _5_ 氮杂-螺[2.5] 辛烷-7-甲酸羟基酰胺；27) 5-甲基-6- (4_吡啶_2_基甲基-哌嗪羰基)_5_氮杂-螺[2. 5]辛烷_7_甲
酸羟基酰胺；28) 5-甲基-6- (4-吡啶_4_基甲基-哌嗪羰基)_5_氮杂-螺[2. 5]辛烷_7_甲
酸羟基酰胺； 29) 5-甲基-6- (4-吡啶_3_基甲基-哌嗪羰基)_5_氮杂-螺[2. 5]辛烷_7_甲
酸羟基酰胺；30) 5-甲基-6- (4-邻-甲苯基-3,6- 二氢_2H_吡啶羰基)_5_氮杂-螺[2. 5] 辛烷-7-甲酸羟基酰胺；31) 6-(4-间-甲苯基-哌嗪-1-羰基)-5-氮杂-螺[2.5]辛烷_7_甲酸羟基酰 胺；32) 6-(1，3，4，9-四氢-b-咔啉-2-羰基)-5-氮杂-螺[2.5]辛烷_7_甲酸羟基 酰胺；33) 6-(9-甲基-1，3，4，9-四氢-b-咔啉-2-羰基)-5-氮杂-螺[2.5]辛烷_7_甲
酸羟基酰胺；34) 6-[4-(2-氟代-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羰基]-5-氮杂-螺[2.5]辛 烷-7-甲酸羟基酰胺；35) 6-[4-(2-氯代-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羰基]-5-氮杂-螺[2.5]辛 烷-7-甲酸羟基酰胺；36) 6-[4-(4-硝基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羰基]-5-氮杂-螺[2.5]辛 烷-7-甲酸羟基酰胺；37) 6-(4-苯基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羰基)-5-氮杂-螺[2.5]辛烷_7_甲酸
羟基酰胺；38) 6- [4- (2-甲基_4_硝基-苯基)-哌嗪-1-羰基]_5_氮杂-螺[2. 5]辛烷_7_甲
酸羟基酰胺；39)5-甲基-5-氮杂-螺[2.5]辛烷_6，7_ 二羧酸7_羟基酰胺6_[甲基_(3_苯 基-丙基)_酰胺]；40)5-甲基-5-氮杂-螺[2.5]辛烷_6，7_ 二羧酸7_羟基酰胺6_ (异丁基-酰 胺)；41) 5-甲基-6- [4- (2_硝基-苯基)-哌嗪-1-羰基]_5_氮杂-螺[2. 5]辛烷_7_甲
酸羟基酰胺；42) 5-甲基-5-氮杂-螺[2. 5]辛烷-6，7_ 二羧酸7_羟基酰胺6_ (异丁基甲基-酰 胺)；43) 5-甲基-5-氮杂-螺[2. 5]辛烷_6，7_ 二羧酸7_羟基酰胺6_[(-苯氧基-乙 基)_酰胺]；44)5-甲基-5-氮杂-螺[2.5]辛烷_6，7_ 二羧酸7_羟基酰胺6_ {[2_ (4-甲氧基-苯基)_乙基]酰胺}；45)5-甲基-5-氮杂-螺[2.5]辛烷_6，7_ 二羧酸7_羟基酰胺6_[ (4_苯基丁 基)_酰胺]；46) 5-甲基-5-氮杂-螺[2. 5]辛烷_6，7_ 二羧酸7_羟基酰胺6_ {[3_ (2_氧代-吡 咯烷-1-基)_丙基]-酰胺}；47) 6-(3，4，10，IOa-四氢-IH-吡嗪并[l，2_a]吲哚 _2_ 羰基)_5_ 氮杂-螺[2.5] 辛烷-7-甲酸羟基酰胺；48)5-[4-(2_甲基-4-硝基-苯基)_哌嗪-1-羰基]-螺[2. 5]辛烷_6_甲酸羟
基酰胺；49)6-(4-间-甲苯基-哌嗪羰基)_螺[2. 5]辛烷_5_甲酸羟基酰胺；50) 5-(4-苯基_3，6_ 二氢_2H_吡啶羰基)_螺[2. 5]辛烷_6_甲酸羟基酰 胺；51) 5- (4-间-甲苯基-哌嗪羰基)-螺[2. 5]辛烷_6_甲酸羟基酰胺；52)6-(4-苯基_3，6_ 二氢_2H_吡啶羰基)_螺[2. 5]辛烷_5_甲酸羟基酰 胺；53) 6-(3，4，10，IOa-四氢-IH-吡嗪并[l，2_a]吲哚 _2_ 羰基)_5_ 氮杂-螺[2.5] 辛烷-7-甲酸羟基酰胺；54) 6- (1，2，4，4a，5，6-六氢-吡嗪并[1，2_a]喹啉 _3_ 羰基)_5_ 甲基 _5_ 氮杂-螺 [2. 5]辛烷-7-甲酸羟基酰胺；55) 7-羟基氨基甲酰基-6- (4_苯基_3，6_ 二氢_2H_吡啶羰基)_5_氮杂-螺 [2. 5]辛烷-5-甲酸甲酯；56) 7-羟基氨基甲酰基-6- (4_苯基_3，6_ 二氢_2H_吡啶羰基)_5_氮杂-螺 [2. 5]辛烷-5-甲酸苄基酯;57) 5-甲基磺酰基-6- (4_苯基_3，6_ 二氢_2H_吡啶羰基)_5_氮杂-螺[2. 5] 辛烷-7-甲酸羟基酰胺；58)6-[3-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]_5_甲基_5_氮杂-螺[2.5]辛 烷-7-甲酸羟基酰胺；59)5-甲基-6-(3_苯乙基-吡咯烷-1-羰基)-5_氮杂-螺[2.5]辛烷_7_甲酸
羟基酰胺；60)6-[4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]_5_甲基_5_氮杂-螺[2.5]辛 烷-7-甲酸羟基酰胺；61) 6-[4- (3_氨基甲酰基-苯基)_3，6_ 二氢_2H_吡啶羰基]_5_氮杂-螺 [2. 5]辛烷-7-甲酸羟基酰胺；62) 6- [4- (2_甲氧基-苯基)-3，6_ 二氢_2H_吡啶羰基]_5_甲基_5_氮杂-螺 [2.5]辛烷-7-甲酸羟基酰胺；63) 6- [4- (3_氟代_2_甲基-苯基)-哌嗪羰基]_5_氮杂-螺[2. 5]辛烷_7_甲
酸羟基酰胺；64) 6- [4- (2-甲基_3_硝基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-5-氮杂-螺[2. 5]辛烷_7_甲
酸羟基酰胺；
65)6_(3’，6’ - 二氢-2’ H_[3，4，]联吡啶基 _1’ -羰基)_5_ 氮杂-螺[2.5]辛 烷-7-甲酸羟基酰胺；66) 5-氮杂-螺[2. 5]辛烷_6，7_ 二羧酸7_羟基酰胺6_ [ (4_甲氧基-苯基)-甲 基_酰胺]；67)6-[4-(3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羰基]_5_甲基_5_氮杂-螺[2.5]辛 烷-7-甲酸羟基酰胺；68) 6- [4- (3_氯代-苯基)_哌嗪羰基]_5_甲基_5_氮杂-螺[2. 5]辛烷_7_甲
酸羟基酰胺；69)6-(4_苯基-[1，4]) 二氮杂环庚烷羰基]_5_氮杂-螺[2.5]辛烷_7_甲
酸羟基酰胺；70) 6-(3-甲基_4_间-甲苯基-哌嗪羰基)_5_氮杂-螺[2. 5]辛烷_7_甲
酸羟基酰胺；71)6-[4-(3-甲氧基-苯基)_哌啶羰基]_5_氮杂-螺[2.5]辛烷_7_甲酸
羟基酰胺；72) 6- (3-苯基-吡咯烷羰基)-螺[2. 5]辛烷_5_甲酸羟基酰胺；73) 6- (4-异丁基-哌嗪羰基)_5_氮杂-螺[2. 5]辛烷_7_甲酸羟基酰胺；74) 6-[4- (4_氰基_2_甲基-苯基)-3,6- 二氢_2H_吡啶羰基]_5_氮杂-螺 [2. 5]辛烷-7-甲酸羟基酰胺；75) 5-甲基-5-氮杂-螺[2. 5]辛烷_6，7_ 二羧酸7_羟基酰胺6_ {[4_ (2_甲基-喹 啉-4-基甲氧基)-苯基]-酰胺}；76) 5-氮杂-螺[2. 5]辛烷_6，7_ 二羧酸7_羟基酰胺6_ {[4_ (2_甲基-喹啉_4_基 甲氧基)-苯基]-酰胺}；77) 6-[4-(4-氰基-苯基)_哌嗪-1-羰基]-5-氮杂-螺[2.5]辛烷_7_甲酸羟
基酰胺；78) 7- (4-苯基-哌嗪羰基)_5_氮杂-螺[2. 5]辛烷_6_甲酸羟基酰胺；
79) 6- (4-苯基-哌啶羰基)_5_氮杂-螺[2. 5]辛烷_7_甲酸羟基酰胺；80) 6- (4-苯基-哌嗪羰基)_5_氮杂-螺[2. 5]辛烷_7_甲酸羟基酰胺；81) 6- [4- (3_甲氧基甲基-苯基)-哌啶羰基]_5_氮杂-螺[2. 5]辛烷_7_甲
酸羟基酰胺；82)3-[1-(7-羟基氨基甲酰基_5_氮杂-螺[2. 5]辛烷_6_羰基)-哌 啶-4-基]-苯甲酸甲酯；83) 6- (3-环己基-吡咯烷羰基)_5_氮杂-螺[2. 5]辛烷_7_甲酸羟基酰胺；84) 6-[4-(3-异丙基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羰基]-5-氮杂-螺[2.5] 辛烷-7-甲酸羟基酰胺；85) 6-[4-(3-异丙基-苯基)_哌啶-1-羰基]-5-氮杂-螺[2.5]辛烷_7_甲酸
羟基酰胺；86) 6-[4-(4-丙基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羰基]-5-氮杂-螺[2.5]辛 烷-7-甲酸羟基酰胺；87) 6-[4-(4-乙基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羰基]-5-氮杂-螺[2.5]辛
71烷-7-甲酸羟基酰胺； 88) 6-[4-(4-乙基-苯基)_哌啶-1-羰基]-5-氮杂-螺[2.5]辛烷_7_甲酸羟
基酰胺； 89) 6-[4- (4_氰基-2-甲基-苯基)-哌嗪羰基]_5_氮杂-螺[2. 5]辛烷_7_甲
酸羟基酰胺；90) 6- [4- (3_异丙氧基-苯基)_3，6_ 二氢_2H_吡啶羰基]_5_氮杂-螺[2. 5] 辛烷-7-甲酸羟基酰胺；91)6-(4-间-甲苯基_3，6_ 二氢_2H_吡啶羰基)_5_氮杂-螺[2.5]辛 烷-7-甲酸羟基酰胺；92) 6- [4- (4_叔-丁基-苯基)-哌嗪-1-羰基]_5_氮杂-螺[2. 5]辛烷_7_甲
酸羟基酰胺；93) 6- (4-吡啶_4_基-哌嗪羰基)_5_氮杂-螺[2. 5]辛烷_7_甲酸羟基酰 胺；94) 6- (3-苄基-哌啶羰基)_5_氟杂-螺[2. 5]辛烷_7_甲酸羟基酰胺；95) 6-(5-甲氧基_2，3_ 二氢-吲哚羰基)_5_氮杂-螺[2.5]辛烷_7_甲酸
羟基酰胺；96) 6- [5- (2-甲基-喹啉_4_基甲氧基)_2，3_ 二氢-吲哚羰基]_5_氮杂-螺 [2. 5]辛烷-7-甲酸羟基酰胺；97)5-甲基-6-[5_(2-甲基-喹啉_4_基甲氧基)_2，3_ 二氢-吲哚羰 基]-5-氮杂-螺[2. 5]辛烷-7-甲酸羟基酰胺；98) 6-(5-苄氧基-2，3-二氢-吲哚-1-羰基)-5-氮杂-螺[2.5]辛烷_7_甲酸
羟基酰胺；99)6-[4-(2，2_螺茚满哌啶-1-羰基)]-5_氮杂-螺[2.5]辛烷_7_甲酸羟基酰 胺；100) 6- [4- (3_异丙氧基-苯基)哌啶羰基]_5_氮杂-螺[2. 5]辛烷_7_甲
酸羟基酰胺；101) 4-[1- (7-羟基氨基甲酰基_5_氮杂-螺[2. 5]辛烷_6_羰基)_1，2，3，6_四 氢_吡啶-4-基]-3-甲基苯甲酸甲酯；102) 6- [4- (2-甲基_4_硝基-苯基)-3，6_ 二氢_2H_吡啶羰基]_5_氮杂-螺 [2. 5]辛烷-7-甲酸羟基酰胺；103) 6- [4- (2_乙基-苯基)-哌啶-1-羰基]_5_氮杂-螺[2. 5]辛烷_7_甲酸羟
基酰胺；104)4-[1-(7-羟基氨基甲酰基_5_氮杂-螺[2. 5]辛烷_6_羰基)-哌 啶-4-基]-3-甲基苯甲酸甲酯；105) 6- [4- (2，3_ 二氢-苯并呋喃 _5_ 基)_3，6_ 二氢 _2H_ 吡啶 羰基]_5_ 甲 基-5-氮杂-螺[2. 5]辛烷-7-甲酸羟基酰胺；106) 6-[4- (3-异丙基-苯基)-3，6- 二氢 _2H_ 吡啶 羰基]_5_ 甲基 _5_ 氮 杂-螺[2. 5]辛烷-7-甲酸羟基酰胺；107) 6-(3-苯基-吡咯烷-1-羰基)-5-氮杂-螺[2.5]辛烷_7_甲酸羟基酰胺；
108) 6-(3-苯基-吡咯烷-1-羰基)-5-氮杂-螺[2.5]辛烷_7_甲酸羟基酰胺；
109) 6-[3- (3_三氟甲基-苯基)-吡咯烷羰基]_5_氮杂-螺[2. 5]辛烷_7_甲
酸羟基酰胺；110)6-[3-(3_氯代-苯基)_吡咯烷羰基]_5_氮杂-螺[2. 5]辛烷_7_甲酸
羟基酰胺；111) 6- [3- (3_氟代-苯基)_吡咯烷羰基]_5_氮杂-螺[2. 5]辛烷_7_甲酸
羟基酰胺；112)6-[3-(4_氟代-苯基)_吡咯烷羰基]_5_氮杂-螺[2. 5]辛烷_7_甲酸
羟基酰胺；113)6-[3-(4_氯代-苯基)_吡咯烷羰基]_5_氮杂-螺[2. 5]辛烷_7_甲酸
羟基酰胺；114)6-[3- (4_三氟甲基-苯基)-吡咯烷羰基]_5_氮杂-螺[2. 5]辛烷_7_甲
酸羟基酰胺；115)6-[3-(4_甲氧基-苯基)-吡咯烷-1-羰基]_5_氮杂-螺[2. 5]辛烷_7_甲
酸羟基酰胺；116)6-[3-(4_苯氧基-苯基)_吡咯烷羰基]_5_氮杂-螺[2. 5]辛烷_7_甲
酸羟基酰胺；117)6-[4-(3_ 甲氧基-苯基)-3，6_ 二氢 _2H_ 吡啶 羰基]_5_氮杂-螺[2. 5] 辛烷-7-甲酸羟基酰胺；118) 6-[4- (4_氰基-3-甲基-苯基)-3,6- 二氢_2H_吡啶羰基]_5_氮杂-螺 [2. 5]辛烷-7-甲酸羟基酰胺； 119)6-(3-吡啶_4_基-吡咯烷羰基)_5_氮杂-螺[2. 5]辛烷_7_甲酸羟基 酰胺；120) 6-[4- (3，5- 二甲基-苯基)-3，6- 二氢 _2H_ 吡啶 羰基]_5_ 氮杂-螺 [2. 5]辛烷-7-甲酸羟基酰胺；121)6-[4-(3_三氟代甲氧基-苯基)-3，6_二氢_2H_吡啶羰基]_5_氮杂-螺 [2. 5]辛烷-7-甲酸羟基酰胺；122) 6-(5-甲氧基甲基-4-苯基_3，6_ 二氢_2H_吡啶羰基)_5_氮杂-螺 [2. 5]辛烷-7-甲酸羟基酰胺；123)6-(1，4，5，6-四氢 _2H_ 苯并[f]异喹啉 _3_ 羰基)_5_ 氮杂-螺[2.5]辛 烷-7-甲酸羟基酰胺；124) 6- (4_间-甲苯基-哌啶羰基)_5_氮杂-螺[2. 5]辛烷_7_甲酸羟基酰 胺；125)6-[4-(5-甲氧基 _2_ 甲基-苯基)_3，6_ 二氢 _2H_ 吡啶 羰基]_5_ 氮 杂-螺[2. 5]辛烷-7-甲酸羟基酰胺；126)6-[4-(4-甲氧基 _2_ 甲基-苯基)_3，6_ 二氢 _2H_ 吡啶 羰基]_5_ 氮 杂-螺[2. 5]辛烷-7-甲酸羟基酰胺；127) 6- (4_氰基_4_苯基-哌啶羰基)_5_氮杂-螺[2. 5]辛烷_7_甲酸羟基 酰胺；
73
128) 7-羟基氨基甲酰基-6- (4-苯基_3，6_ 二氢_2H_吡啶羰基)_5_氮杂-螺 [2. 5]辛烷-5-甲酸乙酯； 129) 7-羟基氨基甲酰基-6- (4-苯基_3，6_ 二氢-2H-吡啶羰基)_5_氮杂-螺 [2. 5]辛烷-5-甲酸丙酯；130) 7-羟基氨基甲酰基-6- (4-苯基_3，6_ 二氢_2H_吡啶羰基)_5_氮杂-螺 [2. 5]辛烷-5-甲酸异丙酯;131)7-羟基氨基甲酰基-6- (4-苯基_3，6_ 二氢_2H_吡啶羰基)_5_氮杂-螺 [2. 5]辛烷-5-甲酸异丁酯；和132) 6-(5-甲基-4-苯基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羰基)-5-氮杂-螺[2. 5]辛 烷-5-甲酸羟基酰胺；合成可以以各种有机合成领域的技术人员已知的方法来制备本发明的新的化合物。可 以使用如下所述方法，与本领域技术人员已知的合成有机化学领域已知的合成方法或其变 更的方法一起合成本发明的化合物。可以使用以下常规方法和步骤，从容易得到的原料制备本发明的化合物。可以理 解，本文给出典型的或较好的工艺条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力 等)，除另外说明外可以使用其它工艺条件。最佳反应条件可以根据所使用的具体的反应物 或溶剂而改变，但是这些条件可以由本领域技术人员根据常规优化方法来确定。本文中所述方法可以根据任何合适的本领域已知的方法监测。例如，可以通过光 谱方法，例如核磁共振谱(例如，屯或13c)、红外光谱、分光光度法(例如UV-可见光)或质 谱，或通过层析例如高效液相色谱(HPLC)或薄层析色谱监测产物形成。化合物的制备可能涉及各种化学基团的保护和脱保护。可以由本领域技术人员 容易地确定对于保护和脱保护的需要以及选择合适的保护基团。例如，可以在Green等， Protective Groups in OrganicSynthesis，第二版，Wiley & Sons，1991 中找到保护基团 的化学性质，其全部内容结合在本文中作为参考。本文所述方法的反应可以在合适的溶剂中进行，所述溶剂可以由有机合成领域的 技术人员容易地选出。合适的溶剂可以是在反应进行的温度下(所述温度可以是从溶剂的 冻结温度到溶剂的沸点温度)基本上对原料(反应物)、中间体或产物惰性的。某一反应可 以在一种溶剂或一种以上溶剂的混合物中进行。根据具体的反应步骤，可以选择对于具体 的反应步骤的合适溶剂。可以使用以下所述反应途径和技术制备本发明的新的化合物。通过在方案1(其中式10-12的队和&和以及式11-12的R3和R4相当于可以得 到本发明化合物的合适的取代基)中所示的方法制备一系列式12的化合物。用苄基溴和 DBU在甲苯中处理H-Asp(0t 丁基)-OH得到化合物2，使其与3反应得到4。然后用Nal在 丙酮中处理N-烷基化产物得到相应的碘化物，将其用LiHMDS在THF中环化得到所需的产 物6。将苄基保护基团转变为Cbz得到化合物7。经用重氮甲烷和Pd(0Ac)2#理完成7的 环丙烷化得到所需的产物8。经氢化除去8的Cbz和Bn基团得到酸9。使用标准酰胺键形 成条件，使得到的酸与胺偶联得到10。将10用醛或酮还原性胺化得到化合物11。经在二 氯甲烷中用TFA处理除去叔-丁基，随后经与羟基胺直接偶合得到最终化合物12。
方案1 也可以另外经使用在方案2中所示方法完成式7化合物的合成。将H-Asp(0t 丁 基)-0H的氨基和羧基都由苄基保护得到三苄基保护的氨基酸13。然后，将得到的化合物 用KHMDS处理，随后经烷基化得到偶联产物14。使14 二羟基化得到1，2-二醇15。然后， 将伯醇转变为相应的甲磺酸酯，随后经氢化得到相应的环化产物17。用Cbz和苄基分别将 17的氨基和羧基重保护。将ISSwern氧化得到酮19。使用Wittig反应，将化合物19转变 为烯烃7。方案2 在方案3 (其中式20和27的队和R2相当于可以得到本发明化合物的合适的取代 基)中列出了通用结构20化合物的合成。使21与22进行Diels-Alder反应得到23。将 TMS醚水解成相应的酮24。然后将该酮转变为烯烃25。使用与在方案1中所述相似的方法 环丙烷化得到主要的中间体26。将乙酯直接转变为酰胺27。除去27的叔-丁基得到酸。 使用标准合成条件将得的酸转变为终产物20。方案3
O(t-Bu) OH
Os04 _0, THF-H20
Pd/C
乙醇
0(t-Bu) OH
BnBr/DBU
曱笨
Bn2N'
'O(t-Bu) 'OBn
Lb, --~
KHW1DS THF
O(t-Bu) OBn
0
1
彻n o B
o o
0
OH
HO'
15
76 或者，如在方案4(其中式28和29的队和R2相当于可以得到本发明化合物的合 适的取代基)中所示，首先将化合物26的叔-丁基除去，随后经常规偶联得到酰胺28。在 回流条件下将28碱水解得到酸，然后使用标准偶联方法将所述酸转变为最终化合物29。方案4 可以使用在方案5 (其中式30和32的礼和R2相当于可以得到本发明化合物的合 适的取代基)中所示的方法，制备通用结构30的化合物。将酮24转变为相应的二硫醇缩 酮(dithi0ketal)31。将其乙酯基水解为酸，随后与胺偶联得到酰胺32。以与在方案3中 所述相似的方法，将化合物32转变为最终化合物30。方案5 按照方案6 (其中式33和34的队和R2相当于可以得到本发明化合物的合适的取 代基)中所示的合成法，可以制备式33和34的一系列化合物。将酮24用烯丙基三甲基硅 烷在TiCl4#在下处理得到35。硼氢化后氧化得到伯醇36。将所述伯醇活化并环化成相应 的四氢呋喃37。通过如前所述的相同方法，将37转变为酰胺和最终的异羟肟酸33或34。方案6 按照方案7(其中式38和39的礼和R2相当于可以得到本发明化合物的合适的 取代基)中所示的反应顺序，制备式38或39的一系列化合物。将伯醇36氧化并转变为烯 烃。硼氢化和氧化得到二醇40。环化后通过如上所述相似的顺序得到38或39。方案7 按照方案8 (其中式41的礼和R2相当于可以得到本发明化合物的合适的取代基) 中所示的合成方案，制备式41的一系列化合物。将烯烃用MCPBA处理得到环氧化物42。将 所述环氧化物用胺处理得到开环产物43。然后，将氨基醇环化成螺氨基甲酸酯44。通过与 如上所述相同的方法将44转变为酰胺和最终的异羟肟酸41。方案8 按照方案9可以制备一系列式45的4-芳基-1，2，3，6-四氢-吡啶和式46的 4-芳基-哌啶化合物。例如，使用标准方法(例如Y. Deng, L. Gong, A Mi，H. Liu, Y. Jiang, Synthesis, 2003，337-339)的4-三氟代甲磺酰氧基-3,6- 二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔-丁 基酯47与芳基硼酸的钯催化的Suzuki偶联，可以得到式48的化合物。可以通过用TFA或 HC1处理相应的胺除去Boc保护基。使用标准氢化方法，可以将4-芳基-1，2，3，6-四氢-吡 啶转变为相应的4-芳基-哌啶。方案9
具体实施例方式通过以下实施例说明本发明，其不受任何方式的限制。实施例 以下所使用的试剂和溶剂可以从商业来源例如Aldrich ChemicalCo. (Milwaukee, Wis, USA)得到。以质量/电荷比、随后通过每一种离子(在括号中)的相对 丰度记录质谱结果。在表中，对于含有最常见原子同位素的M+H(或如注明的，M-H)离子报 告为单一 m/e值。同位素形式相当于在所有情况下所预期的分子式。实施例1(6S，7S) -N-羟基_5_甲基_6_ {[4- (3-甲基苯基)哌嗪基]羰基} _5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺步骤la. BnNH-L-Asp (Ot 丁基)-OBn 的制备向!1-1^-六8口((^丁基)-0!1(228，106讓01)和节基溴(35g, 205mmol)的甲苯(600ml) 混合物中加入DBU(33g，217mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜并过滤。浓缩滤液。将残余 物经Combiflash (己烷和乙酸乙酯:0_10%梯度在12分钟内)纯化，得到12. Ig(30. 9% ) 的所需产物 BnNH-L-Asp (Ot 丁基)-OBn0 MS (ESI) 370. 3 (M+H+)。步骤lb. (2S) -2- {苄基[2-(氯代甲基)丙_2_烯基]氨基}琥珀酸1_苄基 酯4-叔-丁基酯的制备将来自步骤Ia 的 BnNH-L-Asp (Ot 丁基)-Obn (12. Ig, 32. 6mmol)、K2CO3 (14g, 3 当 量)、NaI(3. 0g,20mmol)和 1_ 氯代 _2_ 氯代甲基-1-丙烯(5. Ig, 40. 8mmol)的 MeCN(150mL) 混合物在81°C下搅拌16小时。冷却后，将混合物过滤。浓缩滤液并经Combiflash (己烷和 乙酸乙酯0-8%梯度在12分钟内)纯化，得到(8. 7g)的(2S)-2-{苄基[2_(氯代甲基) 丙-2-烯-1-基]氨基}琥珀酸 1-苄基 4-叔-丁基酯，MS (ESI) 458. 3/460. 3 (M+H.)。步骤lc. (2S) -2- {苄基[2_ (碘代甲基)丙_2_烯基]氨基}琥珀酸1_苄基 酯4-叔-丁基酯的制备将来自步骤Ib的(2S)-2_{苄基[2-(氯代甲基)丙_2_烯基]氨基}琥珀 酸1-苄基酯4-叔-丁基酯(8. 7g)和NaI (8. Og)的丙酮(IOOmL)混合物在室温下搅拌过 夜。滤出固体并浓缩滤液。将残余物用二氯甲烷处理并通过硅胶垫过滤，得到(2S)-2-{苄 基[2_(碘代甲基)丙-2-烯-1-基]氨基}琥珀酸1-苄基酯4-叔-丁基酯(9. 2g)。 MS(ESI) 550. 2 (M+H+)。步骤Id. (25，35)-1-苄基-5-亚甲基哌啶-2，3-二羧酸2-苄基酯3_叔-丁基酯 的制备
在-78°C下用30分钟时间，向冷却(_78°C)的来自步骤Ic的(2S)_2_{苄基 [2_(碘代甲基)丙-2-烯-1-基]氨基}琥珀酸1-苄基酯4-叔-丁基酯(9.2g)的 THF (50mL)溶液中滴加入LiHMDS (1. OM溶于THF中，20. 2mL)。于-78°C，将该混合物搅拌1 小时，然后用3小时将其温热至-30°C。将反应混合物用10%柠檬酸(IOmL)猝灭并用盐 水(IOOmL)稀释。用乙酸乙酯(4x75mL)萃取混合物。经MgSO4干燥合并的有机层并在减 压下浓缩。将残余物经Combiflash (己烷和乙酸乙酯0_5%梯度在12分钟内)纯化，得到 所需的(23，3幻-1-苄基-5-亚甲基哌啶-2，3-二羧酸2-苄基酯3-叔-丁基酯(3. 45g)。 MS(ESI) :422.3_+)。步骤le. (2S，3S)-5-亚甲基哌啶-1，2，3-三羧酸1，2-二苄基酯3-叔-丁基酯的 制备将来自步骤Id的(2S，3S)-1_苄基-5-亚甲基哌啶-2，3_ 二羧酸2-苄基酯 3_叔-丁基酯(2.3g)和氯甲酸苄基酯(3mL)混合物在65°C下搅拌28小时。在减压下除 去过量的氯甲酸苄基酯。将残余物经Combiflash(己烷和乙酸乙酯0_10%梯度在12分 钟内)纯化，得到所需的化合物(2S，3S)-5-亚甲基哌啶-1，2，3-三羧酸1，2_ 二苄基酯 3-叔-丁基酯(1. 40g)。MS(ESI) 488. 1 (M+Na+) ；366. 1 (M+H+-C00 (t_Bu))。步骤lf(6S，7S)-5_氮杂螺[2.5]辛烷_5，6，7_三羧酸5，6_ 二苄基酯7_叔-丁 基酯的制备在60°C下，将 Diazald(5. Og)的乙醚(50mL)溶液滴加入到 K0H(2. 65g)、二(亚乙 基)乙醚(5mL)、水(4mL)和乙醚(5mL)的混合物中。在_20°C下，将所形成的重氮甲烷直接 蒸馏到含有来自步骤Ie的(2S，3S) -5-亚甲基哌啶_1，2，3-三羧酸1，2- 二苄基酯3-叔-丁 基酯(4. Og)和乙酸钯(II) (50mg)的乙醚(30mL)混合物的反应瓶中。将反应混合物加温至 室温并搅拌3小时。将混合物过滤并浓缩。将残余物经Combiflash纯化，得到化合物(6S， 7S)-5-氮杂螺[2.5]辛烷 _5，6，7-三羧酸 5，6-二苄基酯 7-叔-丁基酯(3. 86g)。MS (ESI) 502. 3 (M+Na+) ；380. 3 (M+H+-C00 (t_Bu))。步骤lg. (6S，7S) _7_ (叔-丁氧基羰基)_5_氮杂螺[2. 5]辛烷_6_甲酸的制备在氢气氛(氢-气囊)、室温下，用5%Pd-BaS04(750mg)在甲醇(IOOmL)中将(6S， 7S) -5-氮杂螺[2. 5]辛烷-5，6，7-三羧酸5,6- 二苄基酯7-叔-丁基酯(2. Og)氢化。经 过滤除去催化剂。浓缩滤液。将残余物在减压下干燥，得到(6S，7S)-7-(叔-丁氧基羰 基)-5_ 氮杂螺[2. 5]辛烷-6-甲酸(1. 06g)。MS(ESI) 256. 1 (M+H+) ；200. 1 (M+H+_t_Bu)。步骤lh. Bn2N-L-Asp (Ot 丁基)-OBn 的制备向 L-天冬氨酸 β _ 叔-丁基，酉旨(12. 5g,66mmol)的 DMF(IOOml)和 DMSO (25mL) 悬浮液中加入苄基溴(39. 5mL,236mmol)，随后加入K2CO3(27. 5g，198mmol)。将混合物在 50°C下搅拌过夜。冷却至室温后，将盐滤出并在减压下蒸发将滤液减少至小容量。用水 (200mL)稀释残余物并用EtOAc萃取得到的溶液三次。用盐水洗涤合并的有机溶液三次，经 MgSO4干燥并浓缩。将残余物在硅胶上使用10% EtOAc/己烷作为洗脱剂纯化，得到25. Ig 的 Bn2N-L-Asp (Ot 丁基)-OBn (83% ) MS (ESI) 460. 1 (M+H) +。步骤li. (3S)-2-烯丙基-3-( 二苄基氨基)琥珀酸4_苄基酯1_叔-丁基酯的制 备在-78°C下，向来自步骤Ih 的 Bn2N-L-Asp-(Ot 丁基)-Obn (9. 7g，21. Immo 1)的无水THF(IOOmL)溶液中加入0. 5M的KHMDS的甲苯溶液(50. 7mmol)。在_78°C下搅拌1小时后， 加入烯丙基碘(2.9mL，31.7mm0l)。将温度增加至_30°C并在此温度下继续搅拌约4小时。 用10%柠檬酸溶液猝灭反应物，随后用少量盐水稀释。用AcOEt将得到的溶液萃取三次。 用盐水洗涤合并的溶液三次，经MgSO4干燥并浓缩。将残余物在硅胶上使用20% EtOAc/己 烷作为洗脱剂纯化，得到(3S)-2-烯丙基-3-( 二苄基氨基)琥珀酸4-苄基酯1-叔-丁基 酯的顺式和反式产物的混合物(8. lg，77% )。MS(ESI) :500· 1_+)。步骤lj. (2S，3S)-2_( 二苄基氨基)-3-(2，3_ 二羟基丙基)琥珀酸1_苄基酯 4_叔-丁基酯的制备在0°C下，向来自步骤Ii的(3S)-2-烯丙基-3-( 二苄基氨基)琥珀酸4_苄基酯 1-叔-丁基酯的顺式和反式产物的混合物(3g, 6. Olmmol)的丙酮和水(10mL，1 lv/v)悬 浮液中加入匪0(0. 774g，6. 61mmol)。将悬浮液在0°C下搅拌1小时，然后加入OsO4 (4% )的 水(0. 15mL)溶液。将悬浮液在室温下搅拌过夜。向反应悬浮液中加入亚硫酸氢钠(90mg) 并搅拌约1小时。将反应悬浮液通过硅藻土过滤。用EtOAc萃取滤液三次并将合并的有机 溶液用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将残余物在硅胶上使用50% EtOAc/己烷作为洗脱 剂纯化，得到(23，3幻-2-(二苄基氨基)-3-(2，3-二羟基丙基)琥珀酸1_苄基酯4-叔-丁 基酯(1. 78g,56% ) ο MS(ESI) :534· 2 (M+H.)。步骤让(25，3幻-2-(二苄基氨基)-3-{2-羟基-3-[(甲基磺酰基)氧基]丙基} 琥珀酸1-苄基酯4-叔-丁基酯的制备将来自步骤Ij的(2S，3S)-2_( 二苄基氨基)-3-(2，3_ 二羟基丙基)琥珀酸 1-苄基酯4-叔-丁基酯(2917g，5. 47mmol)溶于吡啶(IOmL)中，冷却至O °C并加入 MsCl(0.444mL，5. 74mmol)。将该溶液在0°C下搅拌4小时并用10%柠檬酸稀释。将反应 混合物用EtOAc萃取三次。用10%柠檬酸洗涤合并的有机溶液三次，然后用盐水洗涤，经 MgSO4干燥并浓缩，将残余物在硅胶上使用50% EtOAc/己烷作为洗脱剂纯化，得到(2S， 3S)-2-( 二苄基氨基)-3-{2_羟基-3-[(甲基磺酰基)氧基]丙基}琥珀酸1-苄基酯 4-叔-丁基酯(2. 696g,81% )。MS (ESI) 612. 1. 1 (M+H+)。步骤11. (2S，3S)-3_(叔-丁氧基羰基)_5_羟基哌啶_2_甲酸的制备向来自步骤Ik的(25，3幻-2-(二苄基氨基)-3-{2-羟基-3-[(甲基磺酰基)氧 基]丙基}琥珀酸1-苄基酯4-叔-丁基酯(5. 02g, 8. 2mmol)的甲醇(40mL)溶液中加入 Pd-Black和IM HCl (4mL)。将混合物在50psi的H2下氢化过夜。滤出催化剂并将溶液浓缩 至干燥。将残余物溶于乙醇中并加入三乙胺(2mL)。将溶液回流3小时，然后浓缩至干燥， 得到粗制化合物(2S，3S)-3-(叔-丁氧基羰基)-5_羟基哌啶-2-甲酸，该化合物直接用于 下一步骤中。MS(ESI) 189. 9(M+H+-t-Bu) ；246. O (M+H+) ；268. O (M+Na+)。步骤lm. (2S，3S) _5_羟基哌啶_1，2，3_三羧酸1，2_ 二苄基酯3_叔-丁基酯的制 备向来自以上步骤11的(2S，3S) -3-(叔-丁氧基羰基)-5-羟基哌啶-2-甲酸 (2.02g，粗制)的DMF溶液中加入N-(苄氧基羰基氧基)-琥珀酰亚胺(3. 08g, 12. 36mmol), 随后加入NMM(2. 71mL，24. 7mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。用IM HCl将溶液酸化 至PH为1，用EtOAc萃取并用盐水洗涤有机层三次，以MgSO4干燥并浓缩。将残余物在硅 胶上使用10% MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂纯化，得到粗制混合物(2. 17g,70% )。MS(ESI)
82280. 0 (M+H+-C00 (t-Bu)) ；402. 0 (M+Na+)。向以上物质(1. 28g，3. 38mmol)的苯(15mL)溶液中加入苄基溴(0. 68mL， 5. 75mm0l)，随后加入DBU(1.01mL，6. 76mm0l)。将该混合物于室温搅拌过夜。然后加入 EtOAc0用10%柠檬酸洗涤该溶液三次，然后用盐水洗涤，经MgSO4干燥，然后浓缩。将残余 物在硅胶上使用40% EtOAc/己烷作为洗脱剂纯化，得到(2S，3S)-5-羟基哌啶_1，2，3_三 羧酸 1，2-二苄基酯 3-叔-丁基酯(0. 96g,61 % ) ο MS(ESI) :370· 0 (M+H+-C00(t_Bu))； 492. 0 (M+Na+)。步骤In. (2S，3S) _5_氧代哌啶-1,2,3-三羧酸1,2- 二苄基酯3_叔-丁基酯的制 备在-78 °C下，向冷却的草酰氯(315mg)的二氯甲烷(2. 5mL)溶液中滴加入 DMSO (0. 30mL)的二氯甲烷(3. OmL)溶液。将该混合物在_78°C搅拌30分钟，滴加入来自步 骤Im的(2S，3S) -5-羟基哌啶-1,2, 3~三羧酸1,2- 二苄基酯3-叔-丁基酯(900mg)的二 氯甲烷(4mL)溶液。将混合物在_78°C到-60°C下搅拌1小时。加入三乙胺(620mg)的二 氯甲烷(2.5mL)溶液。用2小时将混合物加温至室温。将混合物用乙酸乙酯(75mL)稀释 并用盐水(2x25mL)洗涤。经Na2SO4干燥有机层并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上快 速层析，得到(2S，3S) -5-氧代哌啶-1,2,3-三羧酸1,2- 二苄基酯3-叔-丁基酯(570mg)。 MS(ESI) 490. 3 (M+Na+) ；368. 2 (M+H+-C00 (t_Bu))。步骤lo. (2S，3S)-5-亚甲基哌啶-1，2，3-三羧酸1，2-二苄基酯3-叔-丁基酯的 制备在-10°C下，向来自步骤In的(2S，3S) _5_氧代哌啶_1，2，3_三羧酸1，2_二苄基酯 3-叔-丁基酯(850mg)的甲苯(IOmL)溶液中滴加入Ph3P = CH2 (0. 25M甲苯/THF (3 1) 中的溶液，9. lmL)。将该混合物搅拌并在2小时内加温至室温。将混合物用乙酸乙酯(75mL) 稀释并用盐水(3x25mL)洗涤。经Na2SO4干燥有机层并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱 上快速层析，得到(2S，3S) -5-亚甲基哌啶-1，2，3-三羧酸1，2- 二苄基酯3-叔-丁基酯 (546mg)。MS(ESI) :488· 1 (M+Na+) ；366. 1 (M+H+-C00 (t_Bu))。步骤lp. (6S，7S) _5_甲基_6_ {[4_ (3-甲基苯基)哌嗪基]羰基} _5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酸叔-丁基酯的制备将来自步骤Ig的(6S，7S)-7_(叔-丁氧基羰基)-5_氮杂螺[2.5]辛烷_6_甲 酸(25mg)、BOP (45mg)、1- (3-甲基苯基)哌嗪(176mg)和二 -异丙基乙胺(70 μ L)的 DMF(500yL)的混合物在室温下搅拌过夜。将甲醛溶液(0. 5M THF/MeCN(l 1)溶 液，600 μ L)加入到该混合物中，随后加入NaBH(OAc)3(0.25M THF/MeCN(l 1)溶液， 1000 μ L)。将得到的混合物搅拌过夜。在减压下除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(5mL) 中。用NaHCO3(7.5%，3xlmL)洗涤该溶液。经MgSO4干燥有机层并过滤、浓缩。残余物没有 进一步纯化直接用于下一步反应中。步骤lq. (6S，7S) -N-羟基_5_甲基_6_ {[4_ (3-甲基苯基)哌嗪基]羰 基}-5_氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺的制备将来自步骤Ip的粗制产物溶于二氯甲烷(3mL)中。向该溶液中加入TFA (3mL)， 随后加入水(0. 15mL)。将混合物在室温下搅拌过夜并在减压下浓缩。将残余物溶于 DMF(200 μ L)中。向该溶液中加入B0P(45mg)和羟基胺(21mg)。用二-异丙基乙胺( 80 μ L)将混合物调至PH 9，并在室温下搅拌过夜，直接RP-HPLC纯化，得到终产物(6S， 7S)-N-羟基-5-甲基-6-{[4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基]羰基}_5_氮杂螺[2.5]辛 烷-7-甲酰胺。MS(ESI) :_)+ = 387. 1。实施例2(6S，7S)-N_羟基-5-甲基_6_[ (4_苯基哌嗪基)羰基]_5_氮杂螺[2.5]辛 焼-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。MS(ESI) (M+H)+ = 373. 2。实施例3(6S，7S)-N_羟基-5-甲基_6_ ({4_ [3_ (三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}羰 基)-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。MS (ESI) (M+H) + = 441。实施例4(6S，7S) -N-羟基_5_甲基_6_ {[4- (2-甲基苯基)哌嗪基]羰基} _5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。MS (ESI) (M+H) + = 387. 1。实施例5(6S，7S) -6- {[4- (4-氯代苯基)哌嗪基]羰基} -N-羟基_5_甲基_5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。MS (ESI) (M+H) + = 407. 1。实施例6(6S，7S) -N-羟基-5-甲基_6_ {[4- (2-甲基-4-硝基苯基)哌嗪基]羰 基} -5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。MS(ESI) (M+H)+ = 432. 0。实施例7(6S，7S)-N_羟基-5-甲基_6_[ (4_苯基哌啶基)羰基]_5_氮杂螺[2.5]辛 焼-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。MS(ESI) (M+H)+ = 372. 2。实施例8(65，7幻4-羟基-6-[(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)羰基]_5_甲基_5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。MS(ESI) (M+H)+ = 388。实施例9 (6S，7S) -N-羟基-5-甲基 _6_ [ (4_ 苯基 _3，6_ 二氢吡啶 _1 (2H)-基)羰基]_5_ 氮 杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。MS(ESI) (M+H)+ = 370. 0。实施例11(6S，7S)-N_羟基-5-甲基-6-[(4_喹啉-2-基哌嗪-1-基)羰基]_5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。MS (ESI) (M+H) + = 424. 3。0906]实施例12
0907](65，7幻-6-{[4-(2，3_二氯代苯基)哌嗪基]羰基}-N-羟基_5_甲基_5_氮 杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺
0908]使用与实施例1相似的方法制备该化合物。MS (ESI) (M+H) + = 441。
0909]实施例13
0910](6S，7S)-N_羟基-5-甲基-6-[(4_喹啉-4-基哌嗪-1-基)羰基]_5_氮杂螺 2. 5]辛烷-7-甲酰胺
0911]使用与实施例1相似的方法制备该化合物。MS(ESI) (M+H)+ = 424. 3。
0912]实施例14
0913](6S，7S) -N-羟基_5_甲基_6_ {[4- (2-甲基喹啉_4_基)哌嗪基]羰基} _5_氮 杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺
0914]使用与实施例1相似的方法制备该化合物。MS(ESI) (M+H)+ = 438. 4。
0915]实施例15
0916](65，7幻4-羟基-5-甲基-6-{[4-(2-苯基乙基)哌嗪基]羰基} _5_氮杂螺 2. 5]辛烷-7-甲酰胺
0917]使用与实施例1相似的方法制备该化合物。MS(ESI) _)+ = 401. 3。
0918]实施例16
0919](6S，7S)-N_羟基-5-甲基-6-[(4_吡啶-4-基哌啶-1-基)羰基]_5_氮杂螺 2. 5]辛烷-7-甲酰胺
0920]使用与实施例1相似的方法制备该化合物。MS(ESI) (M+H)+ = 373. 3。
0921]实施例17
0922](6S，7S) -N-羟基_5_甲基_6_ {[4- (4-硝基苯基)哌嗪基]羰基} _5_氮杂螺 2. 5]辛烷-7-甲酰胺
0923]使用与实施例1相似的方法制备该化合物。MS(ESI) (M+H)+ = 418. 3。
0924]实施例18
0925](6S，7S) -N-羟基_6_ {[4- (2-甲氧基苯基)哌嗪基]羰基} _5_甲基_5_氮杂 累[2. 5]辛烷-7-甲酰胺
0926]使用与实施例1相似的方法制备该化合物。MS(ESI) (M+H)+ = 403。
0927]实施例19
0928](6S，7S)-N_羟基-5-甲基_6_[ (4_苯氧基哌啶基)羰基]_5_氮杂螺[2.5] 辛烷-7-甲酰胺
0929]使用与实施例1相似的方法制备该化合物。MS(ESI) (M+H)+ = 388. 3。
0930]实施例20
0931 ] (6S，7S) -6- (3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基羰基)-N-羟基-5-甲基_5_氮杂螺 2. 5]辛烷-7-甲酰胺
0932]使用与实施例1相似的方法制备该化合物。MS (ESI) (M+H) + = 344. 3。
0933]实施例21
0934](6S，7S)-6_(4，7-二氢噻吩并[2，3_c]吡啶 _6 (5H)-基羰基)-N-羟基 _5_ 甲 基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺
使用与实施例1相似的方法制备该化合物。MS(ESI) (M+H)+ = 350. 2。实施例22(65，7幻-6-[(3-苄基吡咯烷-1_基)羰基]_N_羟基_5_甲基_5_氮杂螺[2.5] 辛烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。MS(ESI) (M+H)+ = 372. 3。实施例23(6S，7S)-N_羟基-5-甲基-6-[(4_吡啶-2-基哌嗪-1-基)羰基]_5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。MS(ESI) (M+H)+ = 374. 2。实施例24(6S，7S)-N-羟基-5-甲基-6-{[4-(2-哌啶-4-基乙基)哌啶基]羰基} _5_氮 杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。MS(ESI) (M+H)+ = 401. 3。实施例25(65，7幻4-羟基-5-甲基-6-({4-[5-(三氟甲基)吡啶_2_基]哌嗪_1_基}羰 基)-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。MS(ESI) (M+H)+ = 442. 3。实施例26(65，7幻4-羟基-5-甲基-6-({4-[3-(三氟甲基)吡啶_2_基]哌嗪_1_基}羰 基)-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。MS (ESI) (M+H) + = 442. 3。实施例27(6S，7S)-6_(1，4’ -联哌啶-1’ -基羰基)-N_羟基-5-甲基-5-氮杂螺[2. 5]辛 焼-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。MS(ESI) (M+H)+ = 379. 3。实施例28(65，75)4-羟基-5-甲基-6-{[4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪基]羰基} _5_氮 杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。MS(ESI) (M+H)+ = 388. 3。实施例29(65，75)4-羟基-5-甲基-6-{[4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪基]羰基} _5_氮 杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。MS(ESI) (M+H)+ = 388. 3。实施例30(65，75)4-羟基-5-甲基-6-{[4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪基]羰基} _5_氮 杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。MS(ESI) (M+H)+ = 388. 3。实施例31(6S，7S) -N-羟基 _5_ 甲基 _6_ {[4_ (2_ 甲基苯基)_3，6_ 二氢吡啶 _1 (2H)-基]羰基} "5"氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺步骤1.4-(2-甲基苯基)-1，2，3，6_四氢吡啶的制备向4_{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，6_ 二氢吡啶-1(2H)_甲酸叔-丁基酯 (500mg, 1. 51mmol)、Na2CO3 (2. lmL，2. 0M)、LiCl (188mg)和 Pd (PPh3) 4 (12mg)溶液中加入 2-甲基苯基硼酸。将反应混合物回流2小时，冷却至室温。用乙酸乙酯萃取溶液并用2N Na2CO3和NH4OH溶液以及饱和盐水洗涤。经快速柱纯化粗制残余物，得到370mg纯的化合 物。将以上物质溶于4. 5mL CHCl3和0. 5mL H2O中，随后加入5mL的TFA。将混合物在 室温下搅拌50分钟。然后将混合物浓缩得到相应的物质。步骤2. (6S，7S)-N_ 羟基-5-甲基-6-{[4-(2_ 甲基苯基)-3，6_ 二氢吡 啶-1 (2H)-基]羰基}-5_氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺的制备使用与实施例1相似的方法，将4- (2-甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶偶联到(6S， 7S)-7-(叔-丁氧基羰基)-5_氮杂螺[2. 5]辛烷-6-甲酸中，得到所需的(6S，7S)-N-羟 基-5-甲基-6-{[4-(2-甲基苯基)-3，6_ 二氢吡啶-1(2H)_基]羰基}_5_氮杂螺[2. 5] 辛烷-7-甲酰胺。MS(ESI) (M+H)+ = 384. 1。实施例32(65，7幻4-羟基-6-{[4-(3-甲基苯基)哌嗪基]羰基} _5_氮杂螺[2. 5]辛 焼-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。MS (ESI) (M+H) + = 373. 1。实施例33(6S，7S) -N-羟基-5-甲基 _6_ (1，3，4，9_ 四氢 _2Η_ β -咔啉 _2_ 基羰基)_5_ 氮杂 螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺 使用与实施例1相似的方法制备该化合物。MS(ESI) (Μ+Η)+ = 383. 0。实施例34(6S，7S)-N_ 羟基-5-甲基 _6-[(9_ 甲基 _1，3，4，9_ 四氢 _2Η_ β -咔啉 _2_ 基)羰 基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺 使用与实施例1相似的方法制备该化合物。MS (ESI) (Μ+Η) + = 396. 9。实施例35(6S，7S) -6- {[4- (2-氟代苯基)_3，6_ 二氢吡啶 _1 (2Η)-基]羰基} -N-羟基 _5_ 甲基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺
0983]使用与实施例31相似的方法制备该化合物。MS(ESI) (M+H)+ = 388. 0。
0984]实施例36
0985](6S，7S) -6- {[4_ (2_ 氯代苯基)_3，6_ 二氢吡啶 _1 (2H)-基]羰基} -N-羟基 _5_ 甲 基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺
0986]使用与实施例31相似的方法制备该化合物。MS(ESI) (M+H)+ = 404. 0。
0987]实施例37
0988](6S，7S) -6- {[4_ (4_ 硝基苯基)_3，6_ 二氢吡啶 _1 (2H)-基]羰基} -N-羟基 _5_ 甲 基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺
0989]使用与实施例31相似的方法制备该化合物。MS(ESI) (M+H)+ = 415. 1。
0990]实施例38
0991](65，7幻-6-{[4-苯基-3，6-二氢吡啶-1(2!1)-基]羰基}-N-羟基_5_氮杂螺 2. 5]辛烷-7-甲酰胺
0992]使用与实施例1相似的方法制备该化合物。MS(ESI) (M+H)+ = 356。
0993]实施例39
0994](6S，7S) -6- {[4_ (2_ 甲基 _4_ 硝基苯基)_3，6_ 二氢吡啶 _1 (2H)-基]羰基} _N_ 羟 基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺
0995]使用与实施例31相似的方法制备该化合物。MS(ESI) (M+H)+ = 418. 0。
0996]实施例40
0997](6S，7S)-N (7)-羟基-N (6)，5-二甲基-N (6)-(3-苯基丙基)-5-氮杂螺[2.5]辛 烷-6，7-二甲酰胺
0998]使用与实施例1相似的方法制备该化合物。MS (ESI) (M+H) + = 360. 1。
0999]实施例41
1000](6S，7S)-N (7)-羟基-N (6)-异丁基-5-甲基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷 _6，7_ 二甲酰 胺
1001]使用与实施例1相似的方法制备该化合物。MS(ESI) (M+H)+ = 284. 0。
1002]实施例42
1003](6S，7S)-N_羟基-5-甲基-6-{[4_ (2_硝基苯基)哌嗪基]羰基} _5_氮杂螺 2. 5]辛烷-7-甲酰胺
1004]使用与实施例1相似的方法制备该化合物。MS(ESI) (M+H)+ = 418. 0。
1005]实施例43
1006](6S，7S)-N(7)-羟基-N(6)-异丁基-N(6)，5-二甲基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷 _6， -二甲酰胺
1007]使用与实施例1相似的方法制备该化合物。MS(ESI) (M+H)+ = 298. 0。
1008]实施例44
1009](6S，7S)-N(7)_羟基-5-甲基_N(6)-(2_苯氧基乙基)_5_氮杂螺[2.5]辛烷_6， -二甲酰胺
1010]使用与实施例1相似的方法制备该化合物。MS(ESI) (M+H)+ = 348. 0。
1011]实施例45[1012](65，7幻-则7)-羟基-则6)-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]_5_甲基_5_氮杂螺[2. 5] 辛烷_6，7-二甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。MS(ESI) (M+H)+ = 362. 0。实施例46(6S，7S)-N(7)_ 羟基-5-甲基-N(6)-(4-苯基丁基)-5_ 氮杂螺[2. 5]辛烷 _6， 7_ 二甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。MS(ESI) (M+H)+ = 360. 0。实施例47(6S，7S)-N (7)-羟基-5-甲基-N (6)-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]_5_氮杂 螺[2. 5]辛烷_6，7-二甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。MS(ESI) (M+H)+ = 353. 0。实施例48(6S，7S)-N-羟基-5-甲基-6-[(IOaR)-3，4，10，IOa-四氢吡嗪并[l，2_a]吲 哚-2 (IH)-基羰基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺 步骤1. {[(2R)-2，3-二氢-IH-吲哚-2-基羰基]氨基}乙酸甲酯的制备向(2R)-二氢吲哚-2-甲酸(lg，5. 64mmol)、氨基-乙酸甲酯的HCl盐(710mg, 5. 64mmol)和BOP (2. 75g, 1. 1当量)的15mL DMF溶液中加入2. 95mL hunig碱。将混合物 搅拌过夜。用饱和NaHCO3稀释混合物，用EtOAc萃取三次，并用饱和NaHCO3和盐水洗涤。经 NaSO4干燥有机溶液并浓缩，得到所需的{[(2R)-2，3-二氢-IH-吲哚-2-基羰基]氨基} 乙酸甲酯。该物质没有进一步纯化而直接用于下一步骤中。步骤2. (10aR)-l，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1,2-a]吲哚的制备将{[(2R)-2，3-二氢-IH-引哚-2-基羰基]氨基}乙酸甲酯(390mg)与IOOmg NaOMe的5mL乙醇溶液混合。将混合物回流2小时并冷却至室温。将粗制物经快速层析纯 化，得到所需的(IOaR)-2，3，10，IOa-四氢吡嗪并[l，2_a]吲哚_1，4_ 二酮。向(IOaR)-2，3，10，IOa-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚 _1，4_ 二酮(200mg,0. 99mmol) 的5mL THF溶液中加入LAH。将反应混合物回流1小时。标准后处理得到170mg纯的 (IOaR)-1，2，3，4，10，IOa-六氢吡嗪并[1,2-a]吲哚。步骤3.使用在实施例1中所述的方法，将(10aR)-l，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1,2-a] 吲哚转变为所需的(6S，7S)-N-羟基-5-甲基-6-[(IOaR)-3，4，10，IOa-四氢吡嗪并[1， 2-a]吲哚 _2 (IH)-基羰基]-5-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺。MS(ESI) (M+H)+= 385. 0。实施例49(5，6-反式)-N-羟基-5-{[4-(2-甲基_4_硝基苯基)哌嗪基]羰基}螺 [2. 5]辛烷-6-甲酰胺
89[1032] 步骤1. (1，2_反式)-4_[(三甲基甲硅烷基)氧基]环己-4-烯-1，2-二羧酸 2-叔-丁基酯1-乙基酯 在_20°C下，向0.4Μ的甲基铝二(2，6_二-叔-丁基_4_甲基苯酚盐)(MAD) (50mL, 20mmol)的甲苯溶液中缓慢搅拌着加入溶剂二氯甲烷(15mL)中。在此温度下，将富马酸 叔-丁基酯乙酯(3. 60g，ISmmol)的二氯甲烷(4mL)溶液缓慢搅拌着加入到MAD溶液中。 在-20°C下，向反应混合物中缓慢加入2-三甲基甲硅烷氧基-1，3-丁二烯(2. 56g, 18mmol) 的二氯甲烷(4mL)溶液。将反应混合物在_20°C下搅拌70小时。用饱和柠檬酸溶液猝灭反 应混合物，用二氯甲烷稀释。产生一些不溶解物并将其滤出。分离后，用二氯甲烷(x2)萃 取含水层。经Na2SO4干燥合并的萃取液。过滤后，浓缩滤液。将得到的残余物经快速层析 纯化，得到4. 12g纯的产物。将滤液经柱层析重纯化。又得到0. 56g纯的产物。回收0. 78g 原料富马酸叔-丁基酯乙酯。产率97%。步骤2. (1，2-反式)-4-氧代环己烷-1，2- 二羧酸2_叔-丁基酯1_乙基酯 将来自步骤1的化合物(1，2-反式)-4-[(三甲基甲硅烷基)氧基]环己-4-烯-1， 2_ 二羧酸2-叔-丁基酯1-乙基酯(0.72g，2. lmmol)溶于甲醇(IOml)中。向该溶液中加 入饱和的柠檬酸溶液(ImL)。将混合物在室温下搅拌4小时。TLC显示原料已经消耗。经旋 转蒸发除去甲醇。将产生的残余物吸收进乙酸乙酯中并用水(xl)、盐水(xl)洗涤，经Na2SO4 干燥。过滤后，浓缩滤液定量地得到产物。步骤3. (1，2)-4_亚甲基环己烷-1，2-二羧酸2-叔-丁基酯1-乙基酯的制备 向溴化甲基三苯基鳞(0. 87g，2. 4mmol)的甲苯(6mL)和THF(2mL)的混合物中加 入IM NaHMDS (2. 4mL, 2. 4mmol)的THF溶液。将混合物在室温下搅拌1. 5小时。将所述混合物搅拌着缓慢加入到预冷却(-10°C)的来自步骤2的化合物(1，2_反式)-4_氧代环己 烷-1，2-二羧酸2-叔-丁基酯1-乙基酯(0.57g，2. lmmol)的甲苯(SmL)溶液中。完成加 入后，将反应混合物在-10°C下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌1. 5小时。TLC显示原料消 耗。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水(xl)、盐水(x2)洗涤，经Na2SO4干燥。过滤后，浓 缩滤液。将得到的残留物经快速层析纯化。得到0.56g(l，2)-4-亚甲基环己烷-1，2-二羧 酸2-叔-丁基酯1-乙基酯。产率99%。步骤4. (5，6_反式)_螺[2.5]辛烷_5，6_ 二羧酸5_叔-丁基酯6_乙基酯的制 备 向在烧瓶A中的KOH(5g)的水溶液(8mL)、二(1，2_亚乙基二醇)乙醚(24mL)和 乙醚(25mL)的溶液中分三批加入3g diazald。加入第一批diazald后，将烧瓶放入预热 (600C )的油浴中以便蒸馏出与醚形成的CH2N2到含有来自步骤3的(1，2)-4_亚甲基环己 烷-1，2-二羧酸2-叔-丁基酯1-乙基酯(500mg) ^P Pd(OAc)2(SOmg)的乙醚(15mL)溶液 并且预冷却到约-15°C的另一烧瓶(B)中。5分钟后，将油浴从烧瓶A移去。然后加入第二 批diazald，将以上步骤重复两次。完成将带有乙醚的CH2N2蒸馏进烧瓶B后，将冷浴从烧 瓶B移去。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后通过硅胶过滤，用乙酸乙酯、然后用二 氯甲烷漂洗。浓缩滤液。根据以上所述方法将得到的残余物再处理三次。常规后处理得到 (5，6_反式)-螺[2. 5]辛烷_5，6-二羧酸5-叔-丁基酯6-乙基酯(产率80% )。步骤5. (5,6-反式)-6_(乙氧基羰基)螺[2. 5]辛烷_5_甲酸的制备 将(5，6-反式)-螺[2. 5]辛烷-5,6- 二羧酸5_叔-丁基酯6_乙基酯(150mg, 0. 53mmol)溶于二氯甲烷(2mL)-TFA (2mL)和水(0. ImL)的溶液中。将混合物在室温下搅拌 3小时。TLC显示原料消耗。将反应混合物浓缩定量地得到产物(5，6-反式)-6-(乙氧基 羰基)螺[2. 5]辛烷-5-甲酸。步骤6. (5，6-反式)-5-{[4-(2-甲基_4_硝基苯基)哌嗪基]羰基}螺[2. 5]
辛烷-6-甲酸乙酯的制备 将来自步骤5的(5，6-反式)-6-(乙氧基羰基)螺[2.5]辛烷_5_甲酸(27. 4mg， 0. 12mmol)和 1_ (2-甲基-4-硝基苯基)-哌嗪(29. 4mg，0. 13mmol)溶于 DMF (ImL)中。向得 到的溶液中加入BOP试剂(56. 3mg，0. 127mmol)。搅拌10分钟后，向混合物中加入DIEA。将 该混合物在室温下搅拌过夜，然后用饱和柠檬酸溶液猝灭。用乙酸乙酯萃取产物。将萃取液 用水(xl)、盐水(xl)洗涤，经Na2SO4干燥。过滤后，浓缩滤液得到(5，6_反式)-5-{[4-(2_甲 基-4-硝基苯基)哌嗪-1-基]羰基}螺[2. 5]辛烷-6-甲酸乙酯。步骤7.化合物(5，6-反式)-5-{[4-(2-甲基-4-硝基苯基)哌嗪基]羰基} 螺[2. 5]辛烷-6-甲酸的制备 将来自步骤6的(5，6-反式)-5- {[4_ (2_甲基_4_硝基苯基)哌嗪基]羰基} 螺[2. 5]辛烷-6-甲酸乙酯与THF(2mL)_水(0. 4mL)和LiOH. H20(200mg)混合并在回流下 加热36小时。冷却后，将反应混合物用饱和柠檬酸中和并用乙酸乙酯(x3)萃取。将合并 的萃取液用柠檬酸(xl)、盐水(xl)洗涤，经Na2SO4干燥。过滤后，浓缩滤液得到(5，6_反 式)-5-{[4-(2_甲基-4-硝基苯基)哌嗪-1-基]羰基}螺[2. 5]辛烷-6-甲酸。步骤8.化合物(5，6-反式)-N-羟基-5-{[4-(2-甲基-4-硝基苯基)哌嗪基] 羰基}螺[2. 5]辛烷-6-甲酰胺的制备 向在步骤7中得到的(5，6-反式)-5-{[4-(2-甲基-4-硝基苯基)哌嗪基] 羰基}螺[2. 5]辛烷-6-甲酸和羟基胺HCl盐(30mg，4. 3mmol)的ImLDMF溶液中加入BOP 偶联试剂(56. 3mg，0. 13mmol)。搅拌10分钟后，将DIEA加入到混合物中。将混合物在室 温下搅拌过夜并经HPLC监测。经RP-HPLC纯化最终想得到的产物，得到25. 6mg(5，6_反 式)-N-羟基-5-{[4-(2-甲基-4-硝基苯基)哌嗪-1-基]羰基}螺[2. 5]辛烷-6-甲酰 胺，三步产率为 50%。Ms(ESI) :_)+ = 417.2。实施例50(5，6_反式)-N_羟基-6-{[4-(3_甲基苯基)哌嗪基]羰基}螺[2.5]辛 烷-5-甲酰胺使用与实施例49相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 372. 2。实施例51(5，6_ 反式)-N_ 羟基-5-[(4_ 苯基-3，6_ 二氢吡啶-1(2H)_ 基)羰基]螺[2.5] 辛烷-6-甲酰胺[1062]使用与实施例49相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 355。实施例52(5，6_反式)-N_羟基-5-{[4-(3_甲基苯基)哌嗪基]羰基}螺[2.5]辛 烷-6-甲酰胺使用与实施例49相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 372. 0。实施例53(5，6_ 反式)-N_ 羟基-6-[(4_ 苯基-3，6_ 二氢吡啶-1(2H)_ 基)羰基]螺[2.5] 辛烷-5-甲酰胺使用与实施例49相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 355。实施例54(6S，7S)-N_ 羟基-6-(3，4，10，10a-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2 (IH)基羰
基)-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺 [1071] 使用与实施例48相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 371. 2。实施例55(6S，7S)-6_(l，2，4，4a，5，6-六氢-3H-吡嗪并[1,2-a]喹啉 _3_ 基羰基)-N-羟 基-5-甲基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例48相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 399. 4。实施例56(6S，7S)-7_[(羟基氨基)羰基]_6_[ (4_ 苯基 _3，6_ 二氢吡啶 _1 (2H)-基)羰 基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-5-甲酸甲酯使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 414. 0。实施例57(6S，7S) -7-[(羟基氨基)羰基]-6- [ (4-苯基-3，6- 二 氢吡啶-1 (2H)-基)羰 基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-5-甲酸苄基酯使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 490. 0。实施例58(65，7幻州-羟基-5_(甲基磺酰基)_6_[ (4_苯基_3，6_ 二氢吡啶_1 (2H)-基)羰 基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 434. 0。实施例59(65，7幻4-羟基-6-{[3-(3-甲氧基苯基)哌啶基]羰基} _5_甲基_5_氮杂 螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 402. 4。实施例60[1089](65，7幻4-羟基-5-甲基-6-{[3-(2-苯基乙基)吡咯烷基]羰基} _5_氮杂 螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 386. 0。实施例61(65，7幻4-羟基-6-{[4-(3-甲氧基苯基)哌啶基]羰基} _5_甲基_5_氮杂 螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 402. 4。实施例62(6S，7S) -6- {[4_ [3_ (氨基羰基)苯基]_3，6_ 二氢吡啶 _1 (2H)-基]羰基} _N_ 羟 基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例31相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 398. 9。实施例63(65，7幻4-羟基-6-{[4-(2-甲氧基苯基)哌啶基]羰基} _5_甲基_5_氮杂 螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例31相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 402. 4。实施例64(65，7幻-6-{[4-(3-氟代_2-甲基苯基)哌嗪基]羰基}-N-羟基_5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms(ESI) (M+H)+ = 391. 3。实施例65(65，7幻4-羟基-6-{[4-(2-甲基-3-硝基苯基)哌嗪基]羰基} _5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms(ESI) (M+H)+ = 418. 3。实施例66(6S，7S) -6- (3，，6，，- 二氢-3，4，-联吡啶 _1，(2，H)-基羰基)-N-羟基 _5_ 氮杂 螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺 使用与实施例31相似的方法制备该化合物。Ms(ESI) (M+H)+ = 357. 4。实施例67(65，7幻-则7)-羟基-则6)-(4_甲氧基苯基)_N(6)_甲基_5_氮杂螺[2.5]辛 烷-6，7-二甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms(ESI) (M+H)+ = 334。实施例68(65，7幻4-羟基-6-{[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基]羰基} _5_甲基_5_氮杂 螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺[1115]使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) _)+ = 403. 0。实施例69(6S，7S) -6- {[4- (3-氯代苯基)哌嗪基]羰基} -N-羟基_5_甲基_5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) _)+ = 407. 3。实施例70(6S，7S)-N-羟基_6-[ (4-苯基_1，4_ 二氮杂环庚烷基)羰基]_5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms(ESI) (M+H)+ = 373。实施例71(65，7幻4-羟基-6-{[3-甲基-4-(3-甲基苯基)哌嗪基]羰基} _5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 387。实施例72(65，7幻4-羟基-6-{[4-(3-甲氧基苯基)哌啶基]羰基} _5_氮杂螺[2.5] 辛烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 388. 4。实施例73(55，6幻4-羟基-6-[(3-苯基吡咯烷-1-基)羰基]螺[2.5]辛烷_5_甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 343. 3。实施例74(6S，7S)-N_羟基-6-[(4_异丁酰基哌嗪-1-基)羰基]_5_氮杂螺[2.5]辛 烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 353。实施例75(6S，7S) -6- {[4- (4-氰基 _2_ 甲基苯基)_3，6_ 二氢吡啶 _1 (2H)-基]羰基} -N-羟 基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例31相似的方法制备该化合物。Ms(ESI) (M+H)+ = 395。实施例76(6S，7S)_N(7)_ 羟基-5-甲基-N(6)-{4_[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]苯 基}-5-氮杂螺[2. 5]辛烷_6，7-二甲酰胺步骤1.4-(2_甲基喹啉-4-基甲氧基)苯基胺的制备在0 °C 下，向 2-甲基喹啉(43. 0g，0. 3mol)、铁(5. 04g，0. 09mol)、 FeSO4. 7Η20(25· 0g,0. 09mol)的甲醇(400mL)和水(200mL)混合物中加入硫酸(浓，16. OmL,
0. 3mol)，然后在0°C下缓慢加入H2O2 (160mL)。将该混合物加温至室温并搅拌过夜。用水稀 释溶液，用氢氧化铵碱化并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的萃取液，干燥并浓缩。从乙 醚/己烷中重结晶，得到(2-甲基喹啉-4-基)甲醇(12. 0g)。ESI (M+H)+173. 9。 [1141] 将(2-甲基喹啉-4-基)甲醇(7. Og)溶于氯仿(150mL)中并冷却至0°C，在该温 度下缓慢加入亚硫酰氯(15. OmL)，然后将反应混合物缓慢加温到室温同时搅拌着过夜。除
95去溶剂并将残余物用乙酸乙酯/乙醚处理，得到化合物4-氯代甲基-2-甲基喹啉，为HCl 盐(9. Og)。ESI(M+H)+191. 9。在80°C下，将4-氯代甲基-2-甲基喹啉(6.84g，30.0mmol)、(4-羟基苯基)氨基甲 酸叔-丁基酯(6. 24g, 30. Ommo 1)、Cs2CO3 (20. Og, 60. Ommo 1)和正-Bu4NI (11. Ig, 30. Ommol) 的DMS0(150mL)混合物搅拌3小时。然后将混合物冷却，倒入冷水中并用乙酸乙酯萃取。 用水、盐水洗涤合并的萃取液，干燥并浓缩。经CH2Cl2/EtOAc层析，得到[4-(2_甲基喹 啉-4-基甲氧基)苯基]-氨基甲酸叔-丁基酯(8. Og)。ESI (M+H)+365. 3。向[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯基]_氨基甲酸叔-丁基酯(1.5g)的乙酸乙 酯(5mL)溶液中加入4N HCl的二噁烷(20mL)并将混合物在室温下搅拌3小时。加入乙醚 并过滤沉淀物，用乙醚洗涤，得到4- (2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯基胺，为HCl盐(1. 3g)。 ESI (M+H) +265. 0。步骤2. (6S，7S)-6-[({4_[(2-甲基喹啉_4_基)甲氧基]苯基}氨基)羰 基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酸叔丁酯的制备将4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)苯基胺，为HCl盐(94. Omg，0. 28mmol)和 (6S，7S)-7-(叔-丁氧基羰基)-5_氮杂螺[2. 5]辛烷_6_甲酸(70. Omg,0. 27mmol)溶于 DMF(2. OmL)中。将BOP (143. Omg，0. 32mmol)加入到以上溶液中并冷却至0°C。在0°C下 将二异丙基乙胺(0. 175mL，1. Ommol)加入到以上混合物中，然后在室温下将反应物搅拌2 小时。用水稀释混合物，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤合并的萃取液，干燥并浓缩。粗制的 (6S，7S)-6-[({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]苯基}氨基)羰基]_5_氮杂螺[2.5]辛 烷-7-甲酸叔-丁基酯没有纯化用于下一步骤中。ESI (Μ+ΗΓ502. 4。步骤3. (6S，7S)-5-甲基_6_[ ({4_[ (2_甲基喹啉_4_基)甲氧基]苯基}氨基) 羰基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酸叔-丁基酯的制备向(6S，7S)-6-[({4_[(2-甲基喹啉_4_基)甲氧基]苯基}氨基)羰基]_5_氮 杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔-丁基酯(140mg，0. 27mmol)的甲醇(3. OmL)溶液中加入甲醛 (37%水溶液，0. 5mL)和三乙酰氧基氢硼化钠(0. 25g，1. 2mmol)。然后将混合物在室温下搅 拌2小时。用乙酸乙酯稀释反应物，用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤。干燥并浓缩。使用CH2Cl2/ 甲醇(10%)柱层析得到(65，7幻-5-甲基-6-[({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]苯基} 氨基)羰基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酸叔-丁基酯(105. Omg)。ESI (Μ+Η)+516· 5。步骤4. (6S，7S)-5-甲基_6_[ ({4_[ (2_甲基喹啉_4_基)甲氧基]苯基}氨基) 羰基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酸的制备将TFA (LOmL)加入到(6S，7S) _5_甲基_6_[ ({4_[ (2-甲基喹啉-4-基)甲氧基] 苯基}氨基)羰基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酸叔-丁基酯(105. Omg)的CH2Cl2 (1. OmL) 溶液中并将混合物在室温下搅拌5小时。除去溶剂得到(65，7幻-5-甲基-6-[({4-[(2-甲 基喹啉-4-基)甲氧基]苯基}氨基)羰基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酸(140mg)，为 TFA 盐。ESI(M+H)+460. 3。步骤5. (6S，7S)-N(7)_羟基-5-甲基_N(6) - {4_[ (2_甲基喹啉-4-基)甲氧基] 苯基}-5-氮杂螺[2. 5]辛烷_6，7-二甲酰胺的制备在0°C 下，将 B0P(120. 0mg，0. 24mmol)加入至Ij (6S，7S)-5-甲基 _6_[ ({4_[ (2-甲 基喹啉-4-基)甲氧基]苯基}氨基)羰基]-5-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(140mg，0. 20mmol)的DMF (1. OmL)溶液中，随后加入羟基胺盐酸盐(28. Omg, 0. 40mmol)。然后在0°C 下将4-甲基吗啉(0. 07mL,0. 70mmol)加入到以上混合物中并在该温度下搅拌2小时。经 制备性 HPLC 纯化产物(70mg)。ESI (M+H)+475. 4。实施例776S，7S)-N (7)-羟基-N (6)-{4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]苯基} _5_氮杂螺 [2. 5]辛烷_6，7-二甲酰胺使用与实施例77相似的方法制备该化合物。Ms(ESI) (M+H)+ = 461. 0。实施例78(65，7幻-6-{[4-(4_氰基苯基)哌嗪基]羰基} _N_羟基_5_氮杂螺[2. 5]辛 焼-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 384. 0。实施例79(65，7幻4-羟基-7-[(4-苯基哌啶-1-基)羰基]_5_氮杂螺[2.5]辛烷_6_甲 酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 358. 0。实施例80(65，7幻4-羟基-6-[(4-苯基哌啶-1-基)羰基]_5_氮杂螺[2.5]辛烷_7_甲 酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 358。实施例81(65，7幻4-羟基-6-[(4-苯基哌嗪-1-基)羰基]_5_氮杂螺[2.5]辛烷_7_甲 酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 359. 4。实施例82(65，7幻4-羟基-6-({4-[3-(甲氧基甲基)苯基]哌啶基}羰基)_5_氮杂 螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 402。实施例833-[l-({(6S，7S)_7-[(羟基氨基)羰基]_5_氮杂螺[2.5]辛烷_6_基}羰基)哌 啶-4-基]苯甲酸甲酯使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms(ESI) (M+H)+ = 416。实施例84(6S，7S)-6_[(3-环己基吡咯烷-1-基)羰基]_N_羟基_5_氮杂螺[2.5]辛 烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 350. 4。实施例85(6S，7S) -N-羟基 _6_ {[4_ (3_ 异丙基苯基)_3，6_ 二氢吡啶 _1 (2H)-基]羰 基} -5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例31相似的方法制备该化合物。Ms(ESI) (M+H)+ = 398. 4。[1179]实施例86(65，7幻4-羟基-6-{[4-(3-异丙基苯基)哌啶基]羰基} _5_氮杂螺[2.5] 辛烷-7-甲酰胺在1.0大气压下，在BaSO4 WMeOH中将(6S，7S) _N_羟基_6_ {[4_ (3_异丙基苯 基)-3，6_ 二氢吡啶-1 (2H)-基]羰基}-5_氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺氢化1小时，得 到所需产物，Ms (ESI) (M+H)+ = 400. 4。实施例87(6S，7S) -N-羟基 _6_ {[4- (4-丙基苯基)_3，6_ 二氢吡啶 _1 (2H)-基]羰基} _5_ 氮 杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例31相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 398。实施例88(6S，7S) -N-羟基 _6_ {[4_ (4_ 乙基苯基)_3，6_ 二氢吡啶 _1 (2H)-基]羰基} _5_ 氮 杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例31相似的方法制备该化合物。Ms(ESI) (M+H)+ = 384. 4。实施例89(65，7幻4-羟基-6-{[4-(4-乙基苯基)哌啶基]羰基} _5_氮杂螺[2. 5]辛 焼-7-甲酰胺使用与实施例86相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 386。实施例90(65，7幻-6-{[4-(4-氰基-2-甲基苯基)哌嗪基]羰基} _N_羟基_5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 398。实施例91(6S，7S) -N-羟基-6- {[4_ (3_ 异丙基苯基)_3，6_ 二氢吡啶 _1 (2H)-基]羰 基} -5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例31相似的方法制备该化合物。Ms(ESI) (M+H)+ = 414. 4。实施例92(6S，7S) -N-羟基 _6_ {[4_ (3_ 甲基苯基)_3，6_ 二氢吡啶 _1 (2H)-基]羰基} _5_ 氮 杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例31相似的方法制备该化合物。Ms(ESI) (M+H)+ = 370. 3。实施例93(65，7幻4-羟基-6-{[4-(3-甲基苯基)哌啶基]羰基} _5_氮杂螺[2. 5]辛 焼-7-甲酰胺使用与实施例86相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 372. 4。实施例94(6S，7S) -6- {[4_ (4_叔-丁基苯基)哌嗪基]羰基} -N-羟基_5_氮杂螺[2. 5] 辛烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 415. 4。实施例95[1207](6S，7S)-N_羟基-6-[(4_吡啶-4-基哌嗪-1-基)羰基]_5_氮杂螺[2.5]辛 焼-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 360。实施例96(65，7幻-6-[(3-苄基哌啶-1_基)羰基]_N_羟基_5_氮杂螺[2.5]辛烷_7_甲 酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms(ESI) (M+H)+ = 371. 9。实施例97(65，7幻4-羟基-6-[(5-甲氧基_2，3_ 二氢-IH-吲哚基)羰基]_5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例76相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 346. 3。实施例98(6S，7S)-N_ 羟基-6-({5_[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]_2，3_ 二氢-IH-吲 哚-1-基}羰基)-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例76相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 487. 4。实施例99(6S，7S)-N_ 羟基-5-甲基-6-({5_[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]_2，3_ 二 氢-IH-吲哚-1-基}羰基)-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例76相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 501. 4。实施例100(6S，7S)-6-{[5-(苄氧基)-2，3-二氢-IH-吲哚-1-基]羰基}-N-羟基-5-氮杂 螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例76相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 422. 3。实施例101(65，75)-6-(1，3_二氢-1’!1-螺[茚 _2，4’_ 哌啶]_1’_ 基羰基)_N_ 羟基 _5_ 氮
杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺 使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 384. 4。实施例102(6S，7S) -N-羟基_6_ {[4_ (3_异丙氧基苯基)哌啶基]羰基} _5_氮杂螺[2. 5] 辛烷-7-甲酰胺使用与实施例86相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 416. 4。实施例1034-[l-({(6S，7S)_7-[(羟基氨基)羰基]_5_ 氮杂螺[2. 5]辛 _6_ 基}羰基)_1，
2，3，6-四氢吡啶-4-基]-3-甲基苯甲酸甲酯[1233]使用与实施例31相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 427. 9。实施例104(65，7幻4-羟基-6-{[4-(2-甲基_4_硝基苯基)_3，6_ 二氢吡啶_1 (2H)-基]羰 基} -5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例31相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 414. 8。实施例105(65，7幻-6-{[4-(2_乙基苯基)哌啶基]羰基} _N_羟基_5_氮杂螺[2. 5]辛 焼-7-甲酰胺使用与实施例86相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 385. 9。实施例1064-[l-({(6S，7S)_7-[(羟基氨基)羰基]-5-氮杂螺[2. 5]辛_6_基}羰基)-哌 啶-4-基]-3-甲基苯甲酸甲酯使用与实施例86相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 429. 9。实施例107(6S，7S) -6- {[4_ (2，3_ 二氢 苯并呋喃 _5_ 基)_3，6_ 二氢吡啶 _1 (2H)-基]羰 基} -N-羟基-5-甲基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例31相似的方去制备该化合物。Ms(ESI) (M+H)+ = 412. 2。实施例108(6S，7S) -N-羟基 _6_ {[4_ (3_ 异丙基苯基)_3，6_ 二氢吡啶 _1 (2H)-基]羰 基} -5-甲基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例31相似的方法制备该化合物。Ms(ESI) (M+H)+ = 412. 25。实施例109(65，7幻4-羟基-6-{[(310-3-苯基吡咯烷-1-基]羰基}_5_氮杂螺[2.5]辛 焼-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 344. 1。实施例110(65，7幻4-羟基-6-{[(3幻-3-苯基吡咯烷-1-基]羰基}_5_氮杂螺[2.5]辛 焼-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 344. 1。实施例112(65，7幻4-羟基-6-({3-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷基}羰基)_5_氮杂 螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 412. 1。实施例113(65，7幻-6-{[3-(3-氯代苯基)吡咯烷基]羰基} _N_羟基_5_氮杂螺[2.5] 辛烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 378. 1。实施例114(65，7幻-6-{[3-(3_氟代苯基)吡咯烷基]羰基} _N_羟基_5_氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 362. 1。实施例115(65，7幻-6-{[3-(4_氟代苯基)吡咯烷基]羰基} _N_羟基_5_氮杂螺[2.5] 辛烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 362. 1。实施例116(65，7幻-6-{[3-(4-氯代苯基)吡咯烷基]羰基} _N_羟基_5_氮杂螺[2.5] 辛烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 378. 1。实施例117(65，7幻4-羟基-6-({3-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯烷基}羰基)_5_氮杂 螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 412. 1。实施例118(6S，7S) -6- {[3_ (4_甲氧基苯基)吡咯烷基]羰基} _N_羟基_5_氮杂螺[2. 5] 辛烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 374. 1。实施例119(6S，7S) -6- {[3_ (4_苯氧基苯基)吡咯烷基]羰基} _N_羟基_5_氮杂螺[2. 5] 辛烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 436. 2。实施例120(6S，7S)-N_ 羟基-6-{[4-(3_ 甲氧基苯基)_3，6_ 二 氢吡啶 _1 (2H)-基]羰 基} -5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例31相似的方法制备该化合物。Ms(ESI) (M+H)+ = 386. 1。实施例121(6S，7S) -N-羟基 _6_ {[4- (4-氰基 _3_ 甲基苯基)_3，6_ 二氢吡啶 _1 (2H)-基]羰 基} -5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例31相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 395. 1。实施例122(6S，7S) -6- {[3_ (3_甲氧基苯基)吡咯烷基]羰基} -N-羟基_5_氮杂螺[2. 5] 辛烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 374. 1。实施例123(65，7幻4-羟基-6-[(3-吡啶-4-基吡咯烷-1-基)羰基]_5_氮杂螺[2.5]辛 烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 345. 2。实施例124[1292](6S，7S) -N-羟基-6- {[4_ (3，5_ 二甲基苯基)_3，6_ 二氢吡啶 _1 (2H)-基]羰 基)-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例31相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 384. 2。实施例125(6S，7S)-N_羟基_6-{[4-(3-三氟代甲氧基苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2!1)-基]羰 基} -5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例31相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 440. 1。实施例126(65，7幻4-羟基-6-{[5-(甲氧基苯基)_4_苯基_3，6_ 二氢吡啶_1 (2H)-基]羰 基)-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 400。实施例127(65，75)4-羟基-6-(1，4，5，6-四氢苯并[f]异喹啉_3 (2H)-基羰基)_5_氮杂螺辛烷-7-甲酰胺 使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 381. 9。实施例129(65，75)4-羟基-6-{[4-(5_ 甲氧基 _2_ 甲基苯基)-3，6_ 二氢吡啶 _1 (2H)-基] 羰基} -5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例31相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 400. 2。实施例130(65，75)4-羟基-6-{[4-(4_ 甲氧基 _2_ 甲基苯基)-3，6_ 二氢吡啶 _1 (2H)-基] 羰基} -5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例31相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 400. 2。实施例131(65，7幻-6-[(4-氰基-4-苯基哌啶-1_基)羰基]_N_羟基_5_氮杂螺[2.5]辛 烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 383. 2。实施例132(6S，7S)-7_[(羟基氨基)羰基]_6_[ (4_ 苯基 _3，6_ 二氢吡啶 _1 (2H)-基)羰 基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-5-甲酸乙酯使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M-H)+ = 426. 1。实施例133(6S，7S)-7_[(羟基氨基)羰基]_6_[ (4_ 苯基 _3，6_ 二氢吡啶 _1 (2H)-基)羰 基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-5-甲酸丙酯[1318]使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M-H)+ = 440. 2。实施例134(6S，7S) -7-[(羟基氨基)羰基]-6- [ (4-苯基-3，6- 二 氢吡啶-1 (2H)-基)羰 基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-5-甲酸异丙酯使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M-H)+ = 440. 2。实施例135(6S，7S) -7-[(羟基氨基)羰基]-6- [ (4-苯基-3，6- 二 氢吡啶-1 (2H)-基)羰 基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-5-甲酸异丁酯使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M-H)+ = 454. 2。实施例136(6S，7S) -N-羟基 _6_[ (5_ 甲基 _4_ 苯基-3,6- 二氢吡啶 _1 (2H)-基)羰基]_5_ 氮 杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 370。实施例143(6S，7S)-6-(l，4，4a，5，6，10b-六氢苯并[f]异喹啉 _3 (2H)-基羰基)-N-羟
基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺 [1330] 使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 384. 2。实施例144(6S，7S) -6- {[4_ (4_氟代苯基)_3_羟基哌啶基]羰基} -N-羟基_5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 392. 1。实施例145(65，7幻4-羟基-6-(3，33，8，8『四氢茚并[l，2_c]吡咯 _2 (IH)-基羰基)_5_ 氮
杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺 [1337] 使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 356. 1。实施例146(65，7幻4-羟基-6-{[4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌啶基]羰基} _5_氮 杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺 使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (Μ+Η)+ = 441. 3。实施例147(6S，7S)-N_ 羟基-6-{[4-(4_ 叔-丁基 _1，3_ 噻唑 _2_ 基)哌啶 基]羰 基} -5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 421. 1。实施例148(65，7幻4-羟基-6-[(4-甲基-4-苯基哌啶-1-基)羰基]_5_氮杂螺[2.5]辛 焼-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 372. 2。实施例149(65，7幻4-羟基-6-{[4-(4-乙基-1，3-噻唑-2-基)哌啶基]羰基} _5_氮 杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms(ESI) (M+H)+ = 393. 1。实施例150(6S，7S) -N-羟基_6_ {[(反式)_3_甲基_4_苯基吡咯烷基]羰基} _5_氮杂 螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺 使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 358. 2。实施例151(65，7幻-6-{[4-(2_氟代苯基)哌嗪基]羰基} _N_羟基_5_氮杂螺[2.5]辛 烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 377. 2。实施例152(6S，7S) -6- {[4- (3，5- 二甲基苯基)-3，6- 二 氢吡啶-1 (2H)-基]羰基} -N-羟 基-5-甲基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms(ESI) (M+H)+ = 398. 1。实施例153(6S，7S)-7_((羟基氨基)羰基)_6_((4_苯基哌嗪基)羰基)_5_氮杂螺[2. 5]
辛烷-5-甲酸四氢-2H-吡喃-4-基酯 [1364] 步骤1. (65，7幻-6-((4-苯基哌嗪-1_基)羰基)_5_氮杂螺[2.5]辛烷_7_甲酸 叔-丁基酯的制备向(6S，7S)-7_(叔-丁氧基羰基)-5_氮杂螺[2.5]辛烷_6_甲酸(160mg， 0. 63mmol)的DMF (1. 5mL)溶液中加入1_苯基哌嗪(112mg，0. 69mmol)，随后加入 B0P(292mg,0. 66mmol)。搅拌10分钟后，加入DIEA(204mg, 1. 57mmol)。将混合物在室温下 搅拌3小时并用饱和KH2PO4溶液猝灭，用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤萃取液并经MgSO4 干燥。过滤后，浓缩滤液。经快速柱层析纯化粗制物，定量地得到(6S，7S)-6-((4-苯基哌 嗪-1-基)羰基)-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酸叔-丁基酯。LC-MS :m/z 400. 1 (M+H) +。 [1367]步骤2. (65，7幻-6-((4-苯基哌嗪-1_基)羰基)_5_氮杂螺[2.5]辛烷_7_甲酸 的制备将以上产物(6S，7S)-6_((4-苯基哌嗪-1-基)羰基)_5_氮杂螺[2. 5]辛烷_7_甲 酸叔-丁基酯在8mL 50% TFA的二氯甲烷溶液(ν/ν)中搅拌4小时。除去溶剂后，将残余 物在高真空下干燥过夜，得到(65，7幻-6-((4-苯基哌嗪-1-基)羰基)-5-氮杂螺[2. 5] 辛烷-7-甲酸。LC-MS :m/z 344. 1 (M+H)+。步骤3. (65，7幻4-(苄氧基)-6-((4-苯基哌嗪-1-基)羰基)_5_氮杂螺[2.5] 辛烷-7-甲酰胺的制备将以上原料(65，7幻-6-((4-苯基哌嗪-1_基)羰基)_5_氮杂螺[2.5]辛 烧-7-甲酸(330mg，0.96mmol)溶于DMF(2mL)中。向所得到的溶液中加入0-苄基羟基胺 盐酸盐(307mg, 1. 92mmol)，随后加入BOP (5IOmg, 1. 15mmol)。在0°C下搅拌5分钟后，加入 DIEA(437mg, 3. 36mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时，然后用饱和KH2PO4溶液猝灭。用 乙酸乙酯萃取产物。用水、盐水洗涤萃取液并经MgSO4干燥。过滤后，浓缩滤液以定量产率 得到所需产物。步骤4. (6S，7S)-7_(((苄氧基)氨基)羰基)_6_ ((4_苯基哌嗪基)羰 基)-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-5-甲酸四氢-2H-吡喃-4-基酯的制备将(6S，7S)-N_(苄氧基)-6-((4_苯基哌嗪-1-基)羰基)_5_氮杂螺[2.5]辛 烧-7-甲酰胺(18. 6mg,0. 041mmol)与四氢吡喃-4-基碳酸4-硝基苯基-酯(13. 3mg, 0. 050mmol)和DIEA(11. 0mg,0. 083mmol)的THF溶液混合并在室温下搅拌24小时。浓缩 后，将粗制产物经快速柱层析纯化，以定量产率得到所需产物(6. Omg)。步骤5. (6S，7S)-7_((羟基氨基)羰基)_6_((4_苯基哌嗪基)羰基)_5_氮 杂螺[2. 5]辛烷-5-甲酸四氢-2H-吡喃-4-基酯的制备将(6S，7S)-7_(((苄氧基)氨基)羰基)-6-((4_苯基哌嗪-1-基)羰基)_5_氮 杂螺[2. 5]辛烷-5-甲酸四氢-2H-吡喃-4-基酯(6. Omg, 0. 0104mmol)溶于甲醇(0. 3ml) 中并将2mg 5%的Pd/BaS04加入到所得反应混合物中。在氢气(1大气压)下将混合物搅拌1. 5小时。过滤后，将产物经制备性RP-HPLC纯化，收集所需的部分并冻干得到3. Sg固 体。LC-MS :m/z 487. 1 (M+H)+ ；509. 0 (M+Na)+。实施例154(6S，7S)-7_((羟基氨基)羰基)_6_((4_苯基哌嗪基)羰基)_5_氮杂螺[2. 5] 辛烷-5-甲酸乙酯步骤1. (6S，7S)-6-((4-苯基哌嗪-1-基)羰基)-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-5，7-二 甲酸7-叔-丁基酯5-乙酯将在实施例153中所制备的(6S，7S)-6_((4-苯基)哌嗪基)羰基)_5_氮 杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酸叔-丁基酯(40mg，0. lOmmol)、氯甲酸乙酯(13mg，0. 12mmol)和 DIEA(26mg,0. 2mmol)的乙腈(0. 20mL)混合物在室温下搅拌1小时。浓缩后，将残余物用快 速柱层析纯化。得到29mg量(65，7幻-6-((4-苯基哌嗪-1-基)羰基)_5_氮杂螺[2.5] 辛烷-5，7-二甲酸 7-叔-丁基酯 5-乙酯。产率61%。MS :m/z 472. 3 (M+H)+。步骤2. (6S，7S)-5_(乙氧基羰基)-6-((4_苯基哌嗪-1-基)羰基)_5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-二甲酸将以上产物(65，7幻-6-((4-苯基哌嗪-1_基)羰基)_5_氮杂螺[2.5]辛烷_5， 7- 二甲酸7-叔-丁基酯5-乙酯在2mL 50% TFA的DCM溶液(ν/ν)中搅拌1. 5小时。除 去溶剂后，将残余物在高真空下干燥过夜，得到定量所需的产物。LC-MS :m/z 416. 2 (M+H)+； 853. 4(2M+Na)+。步骤3. (6S，7S)-7_((羟基氨基)羰基)-6-((4_苯基哌嗪基)羰基)_5_氮 杂螺[2. 5]辛烷-5-甲酸乙酯向(6S，7S)-5_(乙氧基羰基)-6-((4_苯基哌嗪-1-基)羰基)_5_氮杂螺[2.5] 辛烷-7- 二甲酸(30mg，0. 072mmol)、羟基胺盐酸盐(15mg，0. 217mmol)和 B0P(34mg， 0. 076mmol)的DMF(0. 30mL)溶液中加入DIEA(33mg，0. 253mmol)。将混合物在室温下搅 拌2小时。将终产物经制备性HPLC纯化，得到固体(14. 5mg)。产率37 %。LC-MS :m/z 431. 2 (M+H)+ ；883. 5(2M+Na)+。实施例155(6S，7S)-7_ [(羟基氨基)羰基]_6_[ (4_苯基哌嗪基)羰基]_5_氮杂螺[2. 5] 辛烷-5-甲酸甲酯步骤1:(65，7幻-6-[(4-苯基哌嗪-1-基)羰基]_5_氮杂螺[2.5]辛烷_7_甲酸 叔丁基酯在0°C 下，将 1-苯基哌嗪(124mg，0. 76mmol)加入到(6S，7S) _7_ (叔-丁氧基 羰基)-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-6-甲酸(180mg，0. 70mmol)和 BOP (320mg, 0. 75mmol)的 DMF(4mL)混合物中。将该混合物在0°C下搅拌10分钟，然后加入N-甲基吗啉(300 μ L)。 将得到的混合物在室温下搅拌过夜，用5% NaHCO3稀释并用乙酸乙酯(3xl0mL)萃取。 用饱和盐水洗涤合并的有机层并经NaSO4干燥。将溶液过滤并浓缩，得到248.4mg(6S， 7S)-6-[(4-苯基哌嗪-1-基)羰基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酸叔丁基酯。步骤2:(65，75)-6-[(4-苯基哌嗪-1-基)羰基]_5_氮杂螺[2.5]辛烷_5，7_ 二 甲酸7-叔丁基酯5-甲酯将氯甲酸甲酯(55 UL, 700 UL)加入到(6S，7S) _6_[ (4_苯基哌嗪基)羰基]-5-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁基酯(248.4mg，0.62mmol)和二-异丙基乙基胺 (0. 70mmol,0. 125mL)的5mL乙腈溶液中。将该混合物在室温下搅拌3小时。除去溶剂得到 残余物，将该残余物溶于乙醚(15mL)中，用水(3x2mL)洗涤并用NaSO4干燥。将溶液过滤并 浓缩，得到281mg (6S，7S) -6- [ (4-苯基哌嗪基)羰基]_5_氮杂螺[2. 5]辛烷-5，7- 二 甲酸7-叔丁基酯5-甲酯。步骤3 (6S，7S) _7_ [(羟基氨基)羰基]_6_ [ (4_苯基哌嗪基)羰基]_5_氮 杂螺[2. 5]辛烷-5-甲酸甲酯将(65，75)-6-[(4-苯基哌嗪-1_基)羰基]_5_氮杂螺[2.5]辛烷_5，7_ 二甲酸 7-叔丁基酯5-甲酯(281mg)经5mL TFA的5mL 二氯甲烷和1. OmL水溶液处理。将混合物 在室温下搅拌过夜。在减压下除去溶剂。将残余物用甲醇(2x3mL)重蒸发并在高真空下干
O将以上残余物溶于DMF(4.0mL)中并用冰水浴冷却。向得到的溶液中加入 PyBOP (320mg)和羟基胺盐酸盐(125mg)和N-甲基吗啉(320 μ L)。15分钟后，除去冰水浴 并在室温下搅拌2小时。将混合物用TFA调节至ρΗ为2。将得到的溶液经HPLC纯化，得到 126mg所需产物(6S，7S) -7-[(羟基氨基)羰基]_6_ [ (4-苯基哌嗪基)羰基]_5_氮 杂螺[2.5]辛烷-5-甲酸甲酯。MS(ESI) :_)+ = 417. 1。实施例156(6S，7S)-N_羟基-6-[(4_吡嗪-2-基哌嗪-1-基)羰基]_5_氮杂螺[2.5]辛 焼-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 361. 2。实施例157(6S，7S)-N_羟基-6-[(4_喹啉-2-基哌嗪-1-基)羰基]_5_氮杂螺[2.5]辛 焼-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 410. 1。实施例158(6S，7S)-N-羟基-6-{[3-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)吡咯烷 基]羰基} _5_ 氮 杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 398. 2。实施例159(6S，7S)-N_羟基-5-甲基_6_ {[ (3R) _3_苯基吡咯烷基]羰基}_5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 358. 1。实施例160(6S，7S) -7-[(羟基氨基)羰基]_6_ {[ (3R) _3_苯基吡咯烷基]羰基} _5_氮 杂螺[2. 5]辛烷-5-甲酸甲酯使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 402. 1。实施例161(65，7幻4-羟基-6-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]_5_氮杂螺[2.5]辛 烷-7-甲酰胺[1409]使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 345. 1。实施例162(65，7幻4-羟基-6-[(3-吡啶-2-基吡咯烷-1-基)羰基]_5_氮杂螺[2.5]辛 烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 345. 1。实施例163(65，7幻4-羟基-6-[(3-甲基-3-苯基吡咯烷-1-基)羰基]_5_氮杂螺[2.5] 辛烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 358. 2。实施例164(6S，7S)-N_羟基-6-[(3_苯基氮杂环丁烷-1-基)羰基]_5_氮杂螺[2.5]辛 烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 330. 3。实施例165(6S，7S)-N-羟基-5-甲基-6-[(3-甲基-3-苯基吡咯烷-1-基)羰基]_5_氮杂 螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 372. 4。实施例166(6S，7S)-N-羟基_5_甲基_6_[ (3_苯基氮杂环丁烷基)羰基]_5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 344. 4。实施例168(65，75)-6-(1，3，3&，4，5，％-六氢-2!1-苯并[e]异吲哚 _2_ 基羰基)-N-羟 基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺 使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 370. 4。实施例169(65，7幻4-羟基-6-{[3-(2-萘基)吡咯烷基]羰基}_5_氮杂螺[2.5]辛 烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 394. 4。实施例170(6S，7S) -N-羟基 _6_ {[4_ (2_ 噻吩基)_3，6_ 二氢吡啶 _1 (2H)-基]羰基} _5_ 氮 杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 362. 1。实施例171[1436](65，7幻4-羟基-6-{[3-(3-噻吩基)吡咯烷基]羰基}_5_氮杂螺[2.5]辛 烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 350. 1。实施例172(65，7幻4-羟基-6-{[3-(2-噻吩基)吡咯烷基]羰基}_5_氮杂螺[2.5]辛 烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 350. 2。实施例173(65，7幻4-羟基-6-{[4-(2-噻吩基)哌烷基]羰基}_5_氮杂螺[2. 5]辛 焼-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 364. 1。实施例174(65，7幻4-羟基-6-{[3-(2-甲基苯基)吡咯烷基]羰基} _5_氮杂螺[2.5] 辛烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 358. 2。实施例175(65，7幻4-羟基-6-{[3-(4-甲基苯基)吡咯烷基]羰基} _5_氮杂螺[2.5] 辛烷-7-甲酰胺 使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 358. 2。实施例176(6S，7S)-5_ 乙酰基-N-羟基 _6_[ (4-苯基 _3，6-二 氢吡啶 _1(2H)_ 基)羰 基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例154相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 396. 2。实施例177(6S，7S) -N-羟基 _6_ {[4_ (3_ 噻吩基)_3，6_ 二氢吡啶 _1 (2H)-基]羰基} _5_ 氮 杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 362. 1。实施例178(65，7幻4-羟基-6-[(3-苯基哌啶-1-基)羰基]_5_氮杂螺[2.5]辛烷_7_甲 酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 358. 2。实施例179(65，7幻4-羟基-6-{[4-(3-噻吩基)哌啶基]羰基}_5_氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺
1462]使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) _)+ = 364. 1。
1463]实施例180
1464](6S，7S) -6- {[4_ (3，5_ 二甲基苯基)-3，6_ 二氢吡啶 _1 (2H)-基]羰基} _7_ [(羟 基氨基)羰基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-5-甲酸甲酯
1465]使用与实施例154相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 442. 2。
1466]实施例181
1467](6S，7S) -6- {[4- (3，5- 二甲基苯基)-3，6- 二氢吡啶 _1 (2H)-基]羰基} -N-羟 基_5-(甲基甲磺酰基)-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺
1468]使用与实施例154相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) _)+ = 462. 1。
1469]实施例182
1470](6S，7S) -6- {[4- (3，5- 二氟代苯基)-3，6- 二氢吡啶 _1 (2H)-基]羰基} -N-羟 基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺
1471]使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 392. 2。
1472]实施例183
1473](6S，7S) -6- {[4- (3，5- 二氯代苯基)-3，6- 二氢吡啶 _1 (2H)-基]羰基} -N-羟 基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺
1474]使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 424. 1。
1475]实施例184
1476](6S，7S)-6-{[4_[3，5-二 (三氟甲基)苯基]_3，6_ 二氢吡啶 _1 (2H)-基]羰 基} -N-羟基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺
1477]使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 492. 1。
1478]实施例185
1479](65，7幻4-羟基-5-(甲基磺酰基)_6_[ (4_苯基哌嗪基)羰基]_5_氮杂螺
2. 5]辛烷-7-甲酰胺
1480]使用与实施例154相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 437. 2。
1481]实施例186
1482](6S，7S)-5_甲酰基-N-羟基_6_[ (4_苯基哌嗪基)羰基]_5_氮杂螺[2.5] 辛烷-7-甲酰胺
1483]使用与实施例154相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 387. 2。
1484]实施例187
1485](6S，7S) -6- {[4_ (3，5_ 二氟代苯基)哌啶基]羰基} -N-羟基_5_氮杂螺[2.5] 辛烷-7-甲酰胺
1486]使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 394. 2。
1487]实施例188
1488](6S，7S) -6- {[4- (2，5- 二甲基苯基)-3，6- 二 氢吡啶-1 (2H)-基]羰基} -N-羟 基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺
1489]使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) _)+ = 384. 1。
1490]实施例189[1491](6S，7S) -6- {[4_ (2,4, 5_ 三甲基苯基)_3，6_ 二氢吡啶 _1 (2H)-基]羰基} _N_ 羟 基-5-氮杂螺[25]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 398. 2。实施例190(65，7幻-6-[(4-联苯-3-基吡啶-1_基)羰基]_N_羟基_5_氮杂螺[2.5]辛 焼-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 434. 2。实施例191(6S，7S)-6_[(4-二苯并[b，d]呋喃_4_基哌啶基)羰基]_N_羟基_5_氮杂 螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺
1499]使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (Μ+Η)+ = 448. 2。
1500]实施例192
1501 ] (6S，7S) -6- {[4- (2，5_ 二甲基苯基)哌啶基]羰基} -N-羟基-5-氮杂螺[2. 5] 辛烷-7-甲酰胺
1502]使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (Μ+Η)+ = 386. 2。
1503]实施例193
1504](65，7幻-6-{[4-(2，4，5_三甲基苯基)哌啶基]羰基}-N-羟基_5_氮杂螺 2. 5]辛烷-7-甲酰胺
1505]使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (Μ+Η)+ = 400. 2。
1506]实施例194
1507]3-[l-({(6S，7S)_7-[(羟基氨基)羰基]_5_ 氮杂螺[2. 5]辛 _6_ 基}羰基)_1， ，3，6-四氢吡啶-4-基]-4-甲基苯甲酸甲酯
1508]使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 428. 2。
1509]实施例195
1510](6S，7S)-6-[(5-苯基-2，3，4，7-四氢 _1Η_ 氮杂环丁烷-1-基)羰基]-N-羟 基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺
1511]使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) _)+ = 370. 2。
1512]实施例196
1513](6S，7S)-6-{[4-[3_( 二 甲基氨基)苯基]_3，6_ 二 氢吡啶 _1 (2H)-基]羰 基} -N-羟基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺
1514]使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) _)+ = 399. 2。
1515]实施例197
1516]3-[l-({(6S，7S)_7-[(羟基氨基)羰基]-5-氮杂螺[2. 5]辛_6_基}羰基)-哌啶-4-基]-4-甲基苯甲酸甲酯
1517]使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) _)+ = 430. 2。
1518]实施例198
1519](6S，7S)-6_[(5-苯基氮杂环丁烷-1-基)羰基]_N_羟基_5_氮杂螺[2.5]辛 烷-7-甲酰胺
1520]使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 372. 2。
1521]实施例199
1522](6S，7S)-6-({4-[3_( 二甲基氨基)苯基]哌啶基}羰基)_N_羟基_5_氮杂 累[2. 5]辛烷-7-甲酰胺
1523]使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) _)+ = 401. 2。
1524]实施例200
1525](6S，7S) -6- {[4- (2-甲基苯基)_3，6_ 二氢吡啶 _1 (2H)-基]羰基} _N_ 羟基 _5_ 氮 杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺
1526]使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) _)+ = 370. 2。
1527]实施例201
1528](6S，7S)-6_[(3-苯基-2，5_ 二氢-IH-吡咯-1-基)羰基]-N-羟基 _5_ 氮杂螺 2. 5]辛烷-7-甲酰胺
1529]使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) _)+ = 342. 1。
1530]实施例202
1531](65，7幻-6-{[4-(4-氰基-2-甲基苯基)哌啶基]羰基} _N_羟基_5_氮杂螺 2. 5]辛烷-7-甲酰胺
1532]使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 397. 2。
1533]实施例203
1534](6S，7S)-6_[(3，3-二甲基-4-苯基-3，6-二氢吡啶-1(2H)_ 基)羰基]-N-羟 基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺
1535]使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) _)+ = 384. 1。
1536]实施例204
1537](6S，7S)-6_[(3，3-二甲基-4-苯基哌啶-1-基)羰基]_N_羟基_5_氮杂螺[2.5] 辛烷-7-甲酰胺
1538]使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 386. 2。
1539]实施例205
1540](6S，7S) -N-羟基 _5_ (甲基磺酰基)_6_[ (3_ 苯基-2，5_ 二氢-IH-吡咯 基) 羰基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺
1541]使用与实施例154相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) _)+ = 420. 2。
1542]实施例206
1543](6S，7S)-7_[(羟基氨基)羰基]_6_[ (3_ 苯基 _2，5_ 二氢-IH-吡咯 基)羰 基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-5-甲酸甲酯
1544]使用与实施例154相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 400. 2。
1545]实施例207[1546] (6S，7S) -N-羟基 _5_ 甲基 _6_ [ (3_ 苯基 _2，5_ 二氢-IH-吡咯 基)羰基]_5_ 氮 杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 356. 2。实施例208(65，7幻-6-{[4-(4-氰基-3-甲基苯基)哌啶基]羰基} _N_羟基_5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。Ms (ESI) (M+H)+ = 397. 2。实施例209(6S，7S)-6-{[4-[3_(苄氧基)苯基]_3，6_ 二氢吡啶 _1 (2H)-基]羰基}_N_ 羟
基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺在室温下，向5，6-二氢-4-(3-羟基苯基)吡啶_1 (2H)甲酸叔-丁基酯(粗制， IOOmg)和碳酸钾(300mg)的DMF混合物中加入苄基溴(60 μ L)。将得到的混合物在80°C下 搅拌16小时。将混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，干燥并浓缩。将产物(60mg) 经combiflash使用己烷/乙酸乙酯(最大EtOAc 10% )纯化，得到4-(3-(苄氧基)苯 基)-5，6_ 二氢吡啶-1(2H)_甲酸叔_ 丁基酯，然后使用与实施例1相似的方法将以上化合 物转化为最终化合物。MS(ESI) _)+ = 462. 2。实施例210(6S，7S) -6- {[4- [3-乙基苯基]_3，6_ 二氢吡啶 _1 (2H)-基]羰基} _N_ 羟基-5-氮 杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。MS(ESI) (M+H)+ = 384. 1。实施例211(6S，7S)-6-{[4-[3_(乙氧基)苯基]_3，6_ 二氢吡啶 _1 (2H)-基]羰基}_N_ 羟 基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。MS(ESI) (M+H)+ = 400. 1。实施例212(65，7幻-6-{[4-(3_乙基苯基)哌啶基]羰基} _N_羟基_5_氮杂螺[2. 5]辛 焼-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。MS(ESI) (M+H)+ = 386. 1。实施例213(6S，7S)-6-{[4_(3-乙氧基苯基)哌啶基]羰基} _N_羟基_5_氮杂螺[2. 5] 辛烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。MS(ESI) (M+H)+ = 402. 1。实施例214(6S，7S) -6- {[4_ (3_ 环丙基苯基)_3，6_ 二氢吡啶 _1 (2H)-基]羰基} -N-羟 基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。MS(ESI) (M+H)+ = 396. 2。实施例215(6S，7S)-6-{[4_(4-甲氧基 _3，5-二甲基苯基)_3，6_ 二氢吡啶 _1 (2H)-基]羰 基} -N-羟基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺[1571]使用与实施例1相似的方法制备该化合物。MS(ESI) (M+H)+ = 414. 2。实施例216(6S，7S) -6- {[4- (3，5_ 二甲基_4_甲氧基苯基)哌啶基]羰基} _N_羟基_5_氮 杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。MS(ESI) (M+H)+ = 416. 2。实施例217(6S，7S) -6- {[4- (4-氰基 _3_ 乙基苯基)_3，6_ 二氢吡啶 _1 (2H)-基]羰基} _N_ 羟
基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺步骤1. 4-溴代-2-乙基苄腈在-78°C下，向4-溴代-2-甲基苄腈(0. 4g,2. Ommol)的干燥THF(IOmL)溶液中 缓慢加入LDA(1. 3mL, 1. 8M溶于THF中)并在该温度下搅拌30分钟。在_78°C下将甲基碘 (0. 15mL，2. 4mmol)加入到以上紫黑色溶液中并经3小时将混合物加温至室温。用水猝灭 反应物，用乙醚萃取，然后用盐水洗涤，干燥并浓缩。将4-溴代-2-乙基苄腈(0.34g)经 Combiflash 纯化。步骤2. 2-乙基-4-(l，2，3，6-四氢吡啶_4_基)苄腈使用标准Suzuki偶联，将4-溴代-2-乙基苄腈转变为2_乙基_4_ (1，2，3，6_四 氢吡啶-4-基)苄腈。步骤3. (65，7幻-6-{[4-(4-氰基-3-乙基苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2!1)-基]羰 基} -N-羟基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法，将2-乙基-4- (1，2，3，6-四氢吡啶_4_基)苄腈转 变为最终化合物(65，7幻-6-{[4-(4-氰基-3_乙基苯基)_3，6-二氢吡啶-1 (2H)-基]羰 基}-N-羟基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺，MS(ESI) _)+ = 409. 2。实施例218(65，7幻-6-{[4-(4-氰基-3_乙基苯基)哌啶基]羰基} _N_羟基_5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。MS(ESI) (M+H)+ = 411. 2。实施例219(6S，7S) -6- {[4- (4-氰基-3，5- 二甲基苯基)-3，6- 二氢吡啶 _1 (2H)-基]羰 基} -N-羟基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。MS(ESI) (M+H)+ = 409. 2。实施例220(65，7幻-6-{[4-(4-氰基-3，5-二甲基苯基)哌啶基]羰基}-N-羟基_5_氮 杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。MS(ESI) _)+ = 411. 4。实施例221(6S，7S) -6- {[4-(1,3-苯并噻唑 _6_ 基)_3，6_ 二氢吡啶 _1 (2H)-基]羰基} -N-羟 基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺在0°C下，将亚硝酸钠(0. 147g，2. lmmol)的水(1. OmL)溶液缓慢加入到6_氨基 苯并噻唑(0. 30g，2.0mmol)的HBr (48 %水溶液，3mL)悬液中，然后将混合物在室温下搅拌30分钟。然后在0°C下将形成的溶液缓慢加入到溴化铜(I) (0. 435g,3. Ommol)的HCl (浓， 5mL)溶液中。加入后，将混合物在60°C下搅拌1. 5小时。冷却，将反应混合物用过量的氨碱 化并用乙醚萃取。用水、盐水洗涤合并的萃取液并浓缩。经Combiflash处理得到6-溴代 苯并噻唑，然后使用与实施例1相似的方法转变为最终化合物，MS(ESI) (M+H)+ = 413. 1。实施例222(6S，7S)-N_ 羟基 _6-{[4-(1_ 甲基-IH-苯并咪唑-6-基)_3，6_ 二 氢吡 啶-1 (2H)-基]羰基} -5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺步骤1. 5-溴代-2-甲基苯基四氟硼酸重氮盐0_5°C下，将亚硝酸钠(0. 56g)的水(2. OmL)溶液缓慢加入到2_甲基_5_溴代苯 胺(1.50g)的四氟代硼酸(6. OmL)和水(4. OmL)的混合物中。加入后，将反应物在室温下 搅拌30分钟。将混合物冷却至0°C，过滤，用冷却的水、冷却的甲醇和乙醚洗涤。然后将混 合物干燥，得到产物5-溴代-2-甲基苯基四氟硼酸重氮盐(1. 90g)。步骤2. 6-溴代吲唑在室温下将5-溴代-2-甲基苯基四氟硼酸重氮盐(1.50g)分批加入到乙酸钾 (l.Og)和18-冠醚-6(70mg)的氯仿(50mL)混合物中，然后将反应物搅拌2小时。将得到 的混合物过滤并用氯仿洗涤。浓缩浓液，将残余物溶于乙醚中，然后用水、盐水洗涤，干燥并 除去溶剂，得到产物6-溴代吲唑(0.9g)。该产物没有进一步纯化而在下一步骤中使用。步骤3. 6-溴代-1-甲基吲唑6-溴代吲唑(400mg)溶于甲醇(IOmL)中。向该溶液中加入氢氢氧化钾(450mg)， 随后加入甲基碘(0. 50mL)并将混合物回流2. 5小时。将反应物冷却，用乙醚稀释，用水、盐 水洗涤，干燥并浓缩。经Combiflash处理将产物6-溴代-1-甲基吲唑(160mg)从其异构 体中分离。步骤4. (6S，7S)-N_ 羟基-6-{[4-(l-甲基-IH-苯并咪唑-6-基)-3，6_ 二氢吡 啶-1 (2H)-基]羰基} -5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法，将6-溴代-1-甲基吲唑转变为最终化合物， MS(ESI) (M+H)+ = 410. 2。实施例223(6S，7S)-N_羟基-6-{[4-(1_甲基-IH-苯并咪唑-6-基)哌啶基]羰 基}-5_氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物。MS(ESI) (M+H)+ = 412. 3。实施例224(6S，7S) -6- {[4_ (4_ 氰基 _3_ 异丙基苯基)_3，6_ 二氢吡啶 _1 (2H)-基]羰 基} -N-羟基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺步骤1. 4-溴代-2-异丙基苯酚向搅拌着的2-异丙基苯酚(2. Og)的乙酸(20mL)溶液中加入氢溴酸(48%， IOmL)，随后滴加入DMSO(IOmL)。将混合物再搅拌20分钟并用水稀释，用乙醚萃取。用饱 和的NaHCO3、水、盐水洗涤合并的萃取液，干燥并浓缩，得到产物4-溴代-2-异丙基苯酚 (2. 2g，HPLC 纯度 95% )。步骤2. 4- (4-羟基-3-异丙基苯基)-3，6_ 二氢吡啶_1 (2H)-甲酸叔-丁基酯[1613]在氮气氛下，向4-(4，4，5，5_四甲基-1，3，2-二噁烷硼烷-2-基)-3，6_ 二氢吡 啶-1 (2H)-甲酸叔-丁基酯(0. 36g)、4_溴代-2-异丙基苯酚(0. 3g)的DMF(8. OmL)溶液 中加入碳酸钾(0. 5g)和PdCl2dppf (60mg)。将混合物在80°C下搅拌16小时。将反应物冷 却，用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，干燥并浓缩。经Combiflash处理得到产物4_(4_羟 基-3-异丙基苯基)_3，6- 二氢吡啶-1 (2H)-甲酸叔-丁基酯。步骤3.4-(3_异丙基_4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯基)_3，6_ 二氢吡 啶-1(2H)_甲酸叔-丁基酯在0°C下，向4-(4-羟基-3-异丙基苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2 -甲酸叔-丁基 酯(O. IOg)的甲苯(3. OmL)溶液中加入三乙胺(85 μ L)，随后加入三氟乙酰酐(60 μ L)。将 反应物加温至室温并搅拌2小时。将混合物倾倒在NaHCO3W饱和溶液上并用乙醚萃取。用 水、盐水洗涤合并的萃取液并浓缩，得到产物4-(3_异丙基-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧 基}苯基)-3，6_ 二氢吡啶-1(2Η)_甲酸叔-丁基酯(0. 14g，经HPLC监测纯度为95%)。步骤4. 2-异丙基-4-(l，2，3，6-四氢吡啶_4_基)苄腈盐酸盐在100°C、氮气氛下，将4-(3_异丙基_4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯基)_3， 6-二氢吡啶-1(2H)_甲酸叔-丁基酯(0. 14g)、氰化锌(65mg)和四(三苯基磷)钯(0) (25. Omg)的DMF(3. OmL)混合物搅拌4小时。将反应物冷却，用水稀释，用乙醚萃取。用 水、盐水洗涤合并的萃取液，干燥并浓缩。经Combiflash分离出4-(4-氰基-3-异丙基苯 基)-3，6_ 二氢吡啶-1(2H)_甲酸叔-丁基酯(85mg)。将分离产物溶于最小量的乙酸乙酯 中开加入4N HCl的二噁烷(3. OmL)溶液，搅拌1小时。加入乙醚(IOmL)，过滤固体并用乙 醚洗涤，得到产物2-异丙基-4-(l，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苄腈盐酸盐(65mg)。步骤5. (65，7幻-6-{[4-(4-氰基-3-异丙基苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2!1)-基] 羰基} -N-羟基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例1所述相似的方法，将2-异丙基_4-(1，2，3，6_四氢吡啶-4-基) 苄腈盐酸盐转变为最终化合物，MS(ESI) (M+H)+ = 423. 2。实施例225(65，7幻-6-{[4-(4-氰基-3_异丙基苯基)哌啶基]羰基} _N_羟基_5_氮杂 螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺 使用与实施例1相似的方法制备该化合物，MS(ESI) (M+H)+ = 425. 2。实施例236(6S，7S) -6- {[4- (4-氰基 _3_ 乙基苯基)_3，6_ 二氢吡啶 _1 (2H)-基]羰基} _N_ 羟 基-5-甲基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺 使用与实施例1相似的方法制备该化合物，MS(ESI) (M+H)+ = 423. 2。
实施例237(6S，7S) -6- {[4- (4-氰基-3，5- 二甲基苯基)-3，6- 二氢吡啶 _1 (2H)-基]羰 基} -N-羟基-5-甲基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺 使用与实施例1相似的方法制备该化合物，MS(ESI) (M+H)+ = 423. 2。
实施例238(6S，7S)-N_ 羟基-6-{[4-(1_ 乙基-IH-苯并咪唑-6-基)_3，6_ 啶-1 (2H)-基]羰基} -5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺
氢吡 使用与实施例1相似的方法制备该化合物，MS(ESI) (M+H)+ = 424. 3。
实施例239(6S，7S) -N-羟基 _6_ {[4_ (1_ 甲基-IH-吲唑 _5_ 基)_3，6_ 二氢吡啶 _1 (2H)-基]
羰基}-5_氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺 使用与实施例1相似的方法制备该化合物，MS(ESI) (M+H)+ = 410. 2。
实施例240(6S，7S)-N_羟基-6-{[4-(1_乙基-IH-苯并咪唑-6-基)哌啶基]羰 基}-5_氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺 使用与实施例1相似的方法制备该化合物，MS(ESI) (M+H)+ = 426. 2。实施例241(6S，7S)-N_ 羟基-6-{[4-(l-甲基-IH-吲唑-5-基)哌啶 基]羰基} _5_ 氮 杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺 使用与实施例1相似的方法制备该化合物，MS(ESI) (M+H)+ = 412. 2。实施例242(6S, 7S) -N-羟基 _6_ {[4- (1-乙基-IH-吲唑 _5_ 基)-3，6_ 二氢吡啶 _1 (2H)-基] 羰基}-5_氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例1相似的方法制备该化合物，MS(ESI) (M+H)+ = 424. 2。实施例243(6S，7S)-6-{[4-(1-乙基-IH-苯并咪唑-6-基)哌啶基]羰基} _7_[(羟基 氨基)羰基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-5-甲酸四氢-2H-吡喃-4-基酯使用与实施例154相似的方法制备该化合物，MS(ESI) (M+H)+ = 554. 3。实施例244(6S，7S) -6- {[4_ (1_ 乙基-IH-苯并咪唑 _6_ 基)-3，6_ 二氢吡啶 _1 (2H)-基]羰 基}-7-[(羟基氨基)羰基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-5-甲酸甲酯使用与实施例154相似的方法制备该化合物，MS(ESI) (M+H)+ = 482. 2。实施例245(6S，7S) -6- {[4_ (1_ 乙基-IH-苯并咪唑 _6_ 基)_3，6_ 二氢吡啶 _1 (2H)-基]羰 基} -N-羟基-5-(甲基磺酰基)-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例154相似的方法制备该化合物，MS(ESI) (M+H)+ = 502. 2。实施例246(6S，7S)-6-{[4-(1-乙基-IH-苯并咪唑-6-基)哌啶基]羰基} _7_[(羟基 氨基)羰基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-5-甲酸甲酯使用与实施例154相似的方法制备该化合物，MS(ESI) (M+H)+ = 484. 2。实施例247(6S，7S)-6-{[4_(l-乙基_1Η_苯并咪唑_6_基)哌啶基]羰基}_Ν_轻 基-5-(甲基磺酰基)-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例154相似的方法制备该化合物，MS(ESI) (Μ+Η)+ = 504. 2。磺酰基)-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺
1666 1667
实施例248
(6S，7S) -6- {[4- (4-氰基-2-甲基苯基)哌啶-1-基]羰基} -N-羟基_5_ (甲基
1668
1669
1670
基]_
1671
1672
1673 基-5
1674
1675
1676
氨基
1677
1678
1679 基-5
1680 1681 1682
基]_
1683
1684
1685
氨基
1686
1687
1688 烷_7
1689
1690
1691 基-5
1692
1693
1694
使用与实施例154相似的方法制备该化合物，MS(ESI) (M+H)+ = 476. 2。
实施例249
(6S，7S) -6- {[4- (4-氰基-2-甲基苯基)哌嗪基]羰基} _7_ [(羟基氨基)羰 5-氮杂螺[2. 5]辛烷-5-甲酸甲酯
使用与实施例154相似的方法制备该化合物，MS(ESI) (M+H)+ = 456. 2。
实施例250
(6S，7S)-6-{[4-(l-乙基-IH-苯并咪唑-6-基)哌嗪-1-基]羰基}_N_羟 _氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺
使用与实施例1相似的方法制备该化合物，MS(ESI) (M+H)+ = 427. 5。
实施例251
(6S，7S) -6- {[4- (1-乙基-IH-苯并咪唑-6-基)哌嗪-1-基]羰基} _7_ [(羟基 羰基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-5-甲酸甲酯 使用与实施例154相似的方法制备该化合物，MS(ESI) (M+H)+ = 485. 3。
实施例252
(6S，7S)-6-{[4-(l-乙基-IH-苯并咪唑-6-基)哌嗪-1-基]羰基}_N_羟 -(甲基磺酰基)-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺
使用与实施例154相似的方法制备该化合物，MS(ESI) (M+H)+ = 505. 2。
实施例253
(6S，7S) -6- {[4- (4-氰基-2-甲基苯基)哌嗪基]羰基} _7_ [(羟基氨基)羰 -氮杂螺[2. 5]辛烷-5-甲酸四氢-2H-吡喃-4-基酯
使用与实施例154相似的方法制备该化合物，MS(ESI) (M+H)+ = 526. 3。
实施例254
(6S，7S) -6- {[4- (1-乙基-IH-苯并咪唑-6-基)哌嗪-1-基]羰基} _7_ [(羟基
羰基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-5-甲酸四氢-2H-吡喃-4- 日
匕
使用与实施例154相似的方法制备该化合物，MS(ESI) (M+H)+ = 455. 3。
实施例255
(65，7幻4-羟基-6-[(3-甲基-4-苯基哌啶-1-基)羰基]-5-氮杂螺[2. 5]辛 甲酰胺
使用与实施例86相似的方法制备该化合物，MS(ESI) (M+H)+ = 372. 1。
实施例256
(6S，7S) -6- {[5-(氨基羰基)-4-苯基-3，6- 二氢吡啶_1 (2H)-基]羰基} -N-羟 _氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺
使用与实施例31相似的方法制备该化合物，MS(ESI) (M+H)+ = 386. 1。
实施例257
(6S，7S) -6- {[4- (4-氰基苯基)-5-甲基_3，6- 二氢吡啶_1 (2H)-基]羰基} -N-羟
基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺[1695]使用与实施例31相似的方法制备该化合物，MS(ESI) (M+H)+ = 395. 2。实施例258(6S，7S)-6-{[4-(4-氰基苯基)-3-甲基哌啶-1-基]羰基}-N-羟基-5-氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例86相似的方法制备该化合物，MS(ESI) (M+H)+ = 397. 1。实施例259(65，7幻4-羟基-6-{[5-甲基_4_ (4_硝基苯基)_3，6_ 二氢吡啶_1 (2H)-基]羰 基} -5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例31相似的方法制备该化合物，MS(ESI) (M+H)+ = 415. 2。实施例260(65，7幻4-羟基-6-{[5-甲基_4_ (3_硝基苯基)_3，6_ 二氢吡啶_1 (2H)-基]羰 基} -5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例31相似的方法制备该化合物，MS(ESI) (M+H)+ = 415. 1。实施例262(6S，7S)-6_[(4-二苯并[b，d]呋喃 _2_ 基 _3，6-二 氢吡啶 _1(2H)_ 基)羰 基]-N-羟基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例31相似的方法制备该化合物，MS(ESI) (M+H)+ = 446. 1。实施例263(6S，7S)-6_[(4-二苯并[b，d]呋喃_2_基哌啶基)羰基]_N_羟基_5_氮杂 螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例86相似的方法制备该化合物，MS(ESI) (M+H)+ = 448. 1。实施例264(6S，7S) -6- {[4_ (3，3_ 二甲基-2，3_ 二氢 苯并呋喃-5-基)_3，6_ 二氢吡 啶-1 (2H)-基]羰基} -N-羟基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例31相似的方法制备该化合物，MS(ESI) (M+H)+ = 426. 1。实施例265(6S，7S)-6-{[4-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌啶 基]羰 基} -N-羟基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例86相似的方法制备该化合物，MS(ESI) (M+H)+ = 428. 1。实施例266(6S，7S)-7_[(羟基氨基)羰基]_6_[ (3_ 苯基 _2，5_ 二氢-IH-吡咯 基)羰 基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-5-甲酸异丙酯使用与实施例56相似的方法制备该化合物，MS(ESI) (M+H)+ = 428. 1。实施例267(6S，7S)-7_[(羟基氨基)羰基]_6_[ (3_ 苯基 _2，5_ 二氢-IH-吡咯 基)羰 基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-5-甲酸(3S)-四氢呋喃-3-基酯使用与实施例56相似的方法制备该化合物，MS(ESI) (M+H)+ = 456. 1。实施例268(6S，7S)-7_[(羟基氨基)羰基]_6_[ (3_ 苯基 _2，5_ 二氢-IH-吡咯 基)羰基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-5-甲酸环己基酯使用与实施例56相似的方去制备该化合物，MS(ESI) (M+H)+ = 468. 2。实施例269(6S，7S)-7_[(羟基氨基)羰基]_6_[ (3_ 苯基 _2，5_ 二氢-IH-吡咯 基)羰 基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-5-甲酸四氢-2H-吡喃-4-基酯使用与实施例56相似的方法制备该化合物，MS(ESI) (M+H)+ = 470. 2。实施例270(5S，6S)-N_羟基_6-((4_苯基哌嗪基)羰基]螺[2. 5]辛烷_5_甲酰胺步骤1. (lS，2S，5S)-2_(叔-丁氧基羰基)-5_羟基环己烷甲酸的制备将(lS，2S，5S)-7_氧代-6-氧杂二环(3，2，1)辛烷_2_甲酸叔-丁基酯溶于 THF-H2O中。在0°C下，加入LiOH(3当量)并将得到的混合物在0°C下搅拌2小时。TLC显 示原料消耗。然后将混合物酸化至PH大约为2。用EtOAc (x3)萃取产物。将合并的萃取液 用盐水(xl)洗涤；经MgSO4干燥。过滤后，浓缩滤液，得到(lS，2S，5S)-2-(叔-丁氧基羰 基)-5-羟基环己烷羧酸(定量)。步骤2. (lS，2S，4S)-4_羟基环己烷-1，2-二甲酸2-苄基酯1-叔-丁基酯的制备将(13，25，55)-2-(叔-丁氧基羰基)-5_羟基环己烷羧酸(1.07g,4. 38mmol)溶 于苯(20mL)中。在室温下向该溶液中加入苄基溴，随后加入DBU。将混合物在室温下搅拌 3小时。将得到的混合物用IN HCl溶液猝灭并用EtOAc (x2)萃取。将合并的萃取液用10% 柠檬酸(xl)、盐水(xl)洗涤，并经MgSO4干燥。过滤后，浓缩滤液得到(lS，2S，4S)-4-羟基 环己烷-1，2- 二甲酸2-苄基酯1-叔-丁基酯。步骤3. (lS，2S)-4_氧代环己烷-1，2-二甲酸2-苄基酯1-叔-丁基酯的制备将(lS，2S，4S)-4_羟基环己烷-1，2-二甲酸2-苄基酯1_叔-丁基酯(1. 47g， 4. 40mmol)溶于DCM(30mL)中。在室温下将Dess-Martm试剂搅拌着加入到该溶液中。2小 时后，TLC显示原料消耗。将混合物用饱和Na2S2O3溶液猝灭，然后用EtOAc (x2)萃取。将 合并的萃取液用水(xl)、盐水(xl)洗涤并经MgSO4干燥。过滤后，浓缩滤液。将得到残余 物用combi-flash纯化并用EtOAc/己烷洗脱，得到(1S，2S)-4-氧代环己烷-1，2-二甲酸 2-苄基酯1-叔-丁基酯。步骤5. (lS，2S)-4_亚甲基环己烷-1，2-二甲酸2-苄基酯1-叔-丁基酯的制备在-10°C下，将甲基三苯鳞溴化物(1.9g，5. 32mmol)和二(三甲基甲硅烷基)氨化 钠(1. OM 的 THF 溶液，5. 32ml，5. 32mole)的甲苯(15ml)/THF(5mL)溶液与(1S，2S)_4_ 氧 代环己烷-1，2-二甲酸2-苄基酯1-叔-丁基酯(1.0g，4.09mmOl)的甲苯(15mL)溶液合 并。将得到的混合物在室温下搅拌2小时在-10°C下在室温下搅拌2小时。TLC显示原料 消耗。将混合物用EtOAc稀释并将得到的溶液用水(xl)、盐水(x2)洗涤并经MgSO4干燥。 过滤后，浓缩滤液。将粗制产物经combi-flash纯化，得到(1S，2S)-4-亚甲基环己烷-1， 2_ 二甲酸 2-苄基酯 1-叔-丁基酯(0. 65g，1. 97mmol)。步骤6. (5S，6S)_螺(2,5)辛烷_5，6_ 二甲酸5_苄基酯6_叔-丁基酯的制备向烧瓶A中的K0H(1.9g)溶于水(3mL)、二(1，2_亚乙基二醇)乙醚(9mL)和乙醚 (IOmL)的溶液中分三批加入l.Og diazald。加入第一批后，将烧瓶放入预热(60°C )的油 浴中以便蒸馏出CH2N2，将其转移至预冷却至大约_15°C并含有化合物(1S，2S) -4-亚甲基环=
己烷-1，2-二甲酸2-苄基酯1-叔-丁基酯(200mg)和Pd(OAc) 2 (80mg)的乙醚(IOmL)的 烧瓶B中。5分钟后，将油浴从烧瓶A上除去。然后加入第二批的diazald，并将以上方法 重复两次。完成用乙醚将CH2N2蒸馏进入烧瓶B后，将烧瓶B的冷浴除去。将反应混合物在 室温下搅拌2小时，然后通过硅胶过滤并用乙酸乙酯和二氯甲烷漂洗。浓缩滤液。得到的 残余物是所需的产物5S，6S)_螺(2，5)辛烷-5，6- 二甲酸5-苄基酯6-叔-丁基酯，经1H NMR确定。该产物没有进一步纯化直接用于下一步反应中。步骤7. (53，6幻-5-((苄氧基) 羰基)螺(2，5)辛烷-6-甲酸的制备将以上步骤6的产物在DCM/TFA(1 1)中搅拌过夜，然后浓缩得到(5S， 6S)-5-((苄氧基)羰基)螺(2，5)辛烷-6-甲酸。步骤8. (5S，6S)-6_((4-苯基哌嗪-1-基)羰基)螺(2，5)辛烷_5_甲酸苄基酯 的制备将来自步骤7的(5S，6S)-5_((苄氧基)羰基)螺(2，5)辛烷_6_甲酸(47mg， 0. 16mmol)溶于DMF (0. 7mL)中。向该溶液中加入1-苯基哌嗪(29mg，0. 18mmol)，随后加入 B0P(76mg,0. 17mmol)。加入DIEA(53mg,0. 41mmol)后将混合物在室温下搅拌10分钟。然 后将混合物在室温下搅拌过夜并用饱和NaHCO3溶液猝灭，用EtOAc萃取。用NaHCO3饱和溶 液、盐水洗涤萃取液，经MgSO4干燥。过滤后浓缩滤液。将得到的残余物经柱层析纯化，得 到(55，6幻-6-((4-苯基哌嗪-1-基)羰基)螺(2，5)辛烷_5_甲酸苄基酯。步骤9. (55，6幻-6-((4-苯基哌嗪-1_基)羰基)螺(2，5)辛烷_5_甲酸的制备将来自步骤8的产物溶于甲醇中。向该溶液中加入5% PdBaSO40将混合物在氢气 氛、室温下搅拌2小时。除去固体后，浓缩溶液至干(产率30%)得到(5S，6S)-6-((4-苯 基哌嗪-1-基)羰基)螺(2，5)辛烷-5-甲酸。步骤10. (55，6幻4-羟基-6-((4-苯基哌嗪-1-基)羰基)螺(2,5)辛烷_5_甲 酰胺的制备将来自步骤9的产物(36mg，0. 105mmol)和羟基胺盐酸盐(22mg，0. 315mmol)溶 于DMF(0. 70mL)中。在室温下搅拌着用10分钟向该溶液中加入BOP(49mg，0. llmmol)。加 入DIEA(61mg, 0. 47mmol)。将混合物室温下搅拌2小时。将产物经制备性HPLC纯化，得到 22!^(55，6幻4-羟基-6-((4-苯基哌嗪-1-基)羰基)螺(2，5)辛烷_5_甲酰胺。产率 44% ο MS :M/Z 358. 2(M+H)+ ；380. 2 (M+Na)+ ；737. 2 (2M+Na)实施例271(6S) -N-羟基-6- {[ (3R) _3_苯基吡咯烷基]羰基}螺[2. 5]辛烷_5_甲酰胺使用与实施例270相似的方法制备该化合物，MS :M/Z 343. 3 (M+H)+ ； 365. 2 (M+Na) + ；707. 3 (2M+Na) +实施例272(55，6幻4-羟基-6-{[4-(2-甲基_4_硝基苯基)哌嗪基]羰基}螺[2.5] 辛烷-5-甲酰胺使用与实施例270相似的方法制备该化合物，MS :M/Z 417. 2 (M+H)+。实施例273(5S，6S)-N_ 羟基-6_[(4-苯基-3，6_ 二氢吡啶-1(2H)_ 基)羰基]螺[2.5]辛 烷-5-甲酰胺[1756]使用与实施例270相似的方法制备该化合物，MS -M/Z 355. 2 (M+H)+ ； 377. 2 (M+Na)+ ； 7314 (2M+Na)+。实施例274(6S，7S)-7_ [(羟基氨基)羰基]_6_[ (4_苯基哌嗪基)羰基]_5_氮杂螺[2. 5] 辛烷-5-甲酸(3S)-四氢呋喃-3-基酯使用与实施例154相似的方法制备该化合物，MS :m/z 473. 2 (M+H) + ； 495. 0 (M+Na)+。实施例275(6S，7S)-7_ [(羟基氨基)羰基]_6_[ (4_苯基哌嗪基)羰基]_5_氮杂螺[2. 5] 辛烷-5-甲酸(3R)-四氢呋喃-3-基酯使用与实施例154相似的方法制备该化合物，MS :m/z 473. 2 (M+H) + ； 495. 2 (M+Na)+。实施例276(6S，7S)-7_((羟基氨基)羰基)-6_((4_苯基哌嗪基)羰基)_5_氮杂螺[2. 5] 辛烷-5-甲酸2-甲氧基乙酯使用与实施例154相似的方法制备该化合物，MS :m/z 461. 1 (M+H)+ ；4831 (M+Na)+。实施例277(65，7幻4-羟基-6-[(4-苯基哌嗪-1-基)羰基]_5_ (苯基磺酰基)_5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺使用与实施例154相似的方法制备该化合物，MS :m/z 499. 1 (M+H)+。实施例278(6S，7S)-7_ [(羟基氨基)羰基]_6_[ (4_苯基哌嗪基)羰基]_5_氮杂螺[2. 5] 辛烷-5-甲酸丙基酯使用与实施例154相似的方法制备该化合物，MS :m/z 445. 2 (M+H)+。实施例279(6S，7S)-7_ [(羟基氨基)羰基]_6_[ (4_苯基哌嗪基)羰基]_5_氮杂螺[2. 5] 辛烷-5-甲酸异丙基酯使用与实施例154相似的方法制备该化合物，MS :m/z 445. 2 (M+H) + ；
467. 2 (M+Na)+。实施例280(6S，7S) -6- {[4_ (3，5_ 二氟代苯基)-3，6_ 二氢吡啶 _1 (2H)-基]羰基} _7_ [(羟 基氨基)羰基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-5-甲酸甲酯使用与实施例1相似的方法制备该化合物，Ms (ESI) (M+H)+ = 450. 2。实施例281(6S，7S) -6- {[4_ (3，5_ 二氟代苯基)-3，6_ 二氢吡啶 _1 (2H)-基]羰基} _7_ [(羟 基氨基)羰基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-5-甲酸甲酯使用与实施例154相似的方法制备该化合物，Ms (ESI) (M+H)+ = 470. 2。实施例282(65，7幻4-羟基-6-{[4-(4-异丙基苯基)哌嗪基]羰基} _5_氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
1783] 使用与实施例1相似的方法制备该化合物，Ms (ESI) (M+H)+ = 400. 2。
1785](65，7幻-6-{[4-(3，5_二氟代苯基)哌啶基]羰基}-N-羟基_5_ (甲基磺酰 基)-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺
1786]使用与实施例154相似的方法制备该化合物，Ms (ESI) (M+H)+ = 472. 1。
1784]
实施例283
1787]
实施例284
1788](6S，7S)-6-{[4_(4，5-二甲基-1，3-噻唑-2-基)哌啶 基]羰基}_N_ 羟 基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺
1789]使用与实施例1相似的方法制备该化合物，Ms (ESI) (M+H)+ = 393. 1。
1790]以下表1中列出实施例的化合物。
1791]表1
1792] [1798] [1801]*M-H可以使用合适的筛选方法例如高通量测试确定本发明的新化合物抑制金属蛋白 酶的能力。例如，可以在细胞外酸化试验、钙流入试验、酯体结合试验或趋化性试验中检验 试剂。以下为试验实例。TNF 测试在一些实施方案中，可以使用以下方法确定本发明化合物用作产生TNFa抑制剂 的能力。将ΙΟΟμΜ被检验的所述抑制剂的溶液或其稀释液在37°C、5% CO2气氛下与以 IxlOVml细胞密度并用LPS刺激的悬浮在RPMl 1640介质和20 μ Μβ -巯基乙醇中的THP-I 细胞(人单核细胞)一起温育。18小时后使用可购买得到的ELISA试剂盒测试上清液的 TNFa水平。将存在于0. ImM抑制剂或其稀释液的活性与没有抑制剂的对照组的活性对比 并且结果用50%有效抑制TNFa产生作用的抑制剂浓度表示。PBMC试验测定TNF α活性从来自正常不含药物(不是阿司匹林、布洛芬、NSAIDs)等)的供体中的 (Biological Specialties, Colmar PA)得到 leukophoresis。在 50mL 园锥形管(VWR，NJ) 中力口入 20mL 血液禾口 20mL 0.9%无菌盐水(Baxter Healthcare, Dearfield, IL)并充分混 合。在其下面放入IOmL没有内毒素的菲可帕克(Pharmacia，Uppsala，Sweden)并以3000RPM 离心30分钟。除去白细胞层并用50mls 0.9%盐水洗涤。计数细胞并将2X10 6c/ml、溶于 RPMI 1640 介质(Gibco BRL)中的 0. 250mL 加入到 96 孔板中(Costar/Corning VffR, NJ)。 加入化合物并与细胞预温育10分钟，以后以1 μ g/ml用5小时加入LPS(Calbi0Chem，CA)。 收集上清液并通过标准夹层ELISA (R&D Systems，Minneapolis，MN)测定TNF α的产生。确 定化合物相对于单独用LPS培养的细胞的抑制作用。Her_2Sheddase 活性的测定在96孔板(Costar/CorningVffR,NJ)中，在 100 μ L含有 10%胎牛血清(Hyclone, Lenexa, KS)的 RPMI 1640 介质(In Vitrogen, Carlsbad, CA)中，以 2xl04 个细胞 / 孔接种 人乳腺细胞癌谱系BT474(ATCC，Manassas, Va)，并在37°C、5% CO2下温育过夜。第二天早 晨除去介质并以100μ L/孔加入新鲜的介质。以适当的浓度加入化合物并将细胞在37°C、 5% CO2下温育72小时。然后除去上清液并立即进行测试或放置在-20°C下直至可以进行测 试。通过可购买得到的ELISA(Oncogene Research, San Diego, CA)以1/20的稀释度检验 上清液对于Her-2Sheddase的抑制作用。确定化合物相对于单独培养的细胞的抑制作用。ADAM和MMP的体外测试除ADAM17禾口 MT1-MMP夕卜，所有重组人MMPs禾口 ADAMs都从R&D Systems (Minneapolis，MN)获得。它们的编码如下MMP1 (901-MP)、MMP2 (902-MP)、 MMP3(513-MP)、MMP7 (907-MP)、MMP8 (908-MP)、MMP9(911-MP)、MMP10(910-MP)、 ΜΜΡ12(919-ΜΡ), ΜΜΡ13 (511-ΜΜ), ADAM9 (939-AD)禾口 ADAM10 (936-AD)。Μ -ΜΜΡ 从 US Biological (Swampscott，MA)获得，其编码为M2429。在宿主体内由猪脾脏纯化猪ADAM17。从R&D Systems获得荧光肽底物，(7-甲氧基香豆素_4_基)乙酰 基-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2，4- 二硝基苯基]-L-2，3- 二氨基丙酰基)-Ala-Arg-NH2，其编码为 ES001。它也作为 MMPl、MMP2、MMP7、MMP8、MMP9、MMP12、MMP13 和 MT1-MMP 测 定的底物。从R&DSystems获得荧光肽底物，(7_甲氧基香豆素_4_基)乙酰基-Arg-P ro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys- (2，4_ 二硝基苯基)-NH2,其编码为 ES002。它 也作为MMP3和MMPlO测定的底物。从R&DSystems获得荧光肽底物，(7-甲氧基香豆 素-4-基)乙酰基-Pro-Leu-Ala-Gin-Ala-Val-(3-[2，4- 二硝基苯基]-L-2，3- 二氨基丙 酰基)-Arg-SeR-Ser-Ser-Arg-NH2，其编码为 ES003。它也作为 ADAM9、ADAM10 和 ADAM17 测 定的底物。测定缓冲液条件通常，测定缓冲液条件选择取决于获得最佳酶活性。特殊的测 定缓冲液条件概述如下。对于MMP1、MMP2、MMP3、MMP7和MMP12，所述测定缓冲液含有50mM TricineUOmM NaClUOmM CaCl2U. OMm ZnCl2, pH 7.4。对于 MMP8 和 MMP13，所述测定缓冲 液含有 50mM TricineUOmM NaClUOmM CaCl2U. OMmZnCl2^O. 001% Brij 35, pH 7. 4。对于 MMP9和MMP10，所述测定缓冲液含有 50mM Tris-HCl、150mM NaClUOmM CaCl2,0. 001 % Brij 35, pH 7.5。对于 MTl-Mmp，所述测定缓冲液含有 IOOmMTris-HCl、100mM NaClUOmM CaCl2, 0. 001% Brij 35，pH 7.5。对于 ADAM9，所述测定缓冲液含有 25mM Tris,2. 5μ M ZnCl2 和 0. 001% Brij 35、0. lmg/ml BSA, pH 9.0。对于 ADAMlO，所述测定缓冲液含有 25mM Tris、 2. 5μΜ ZnCl2 和 0. 005% Brij 35,pH 9.0。对于 ADAM17，所述测定缓冲液含有 25mM Tris、 2. 5μΜ ZnCl2 和 0· 001% Brij 35，pH 9.0。为了活化MMP酶，将10或20 μ g冻干的Pro-MMPs溶于100 μ L水中。将溶于DMSO 中的IOOmM对-氨基苯基乙酸汞(APMA)原液加入到Pro-MMPs中得到1. OmM的终浓度。将 Pro-MMPs与APMA —起在37°C下温育，温育的时间详述如下。对于MMP1、MMP7和MMP8，温 育的时间是1小时。对于MMPlO和MMP13，温育的时间是2小时。对于MMP3和MMP9，温育 的时间是24小时。通常，在DMSO中制备5mM化合物原液。由特定的浓度开始进行2_倍连续稀释得 到化合物平板。将溶于DMSO中的LOyL化合物从化合物平板中转移至测试板上。在测试 缓冲液中按以下所述浓度制备酶溶液。在20μΜ浓度的测试缓冲液中制备底物溶液。将 50 μ L的酶溶液加入到测试板上。将测试板温育5分钟。将50 μ L的底物溶液加入到测试 板上。将所述板避光并在室温下或37°C下以下述时间温育反应物。通过加入IOyL 500mM EDTA溶液使反应终止。将平板在320nm激发和405nm发射的平板读数仪上读数。计算每 一浓度抑制作用的百分比并从曲线拟合中得到IC50值。对于每一种缓冲液的特殊条件如 下MMP1酶浓度1000ng/mL，室温，1小时温育；MMP2酶浓度200ng/mL，室温，1小时温育； MMP3酶浓度1000ng/mL，室温，1小时温育；MMP7酶浓度100ng/mL，室温，1小时温育；MMP8 酶浓度500ng/mL，室温，2小时温育；MMP9酶浓度100ng/mL，室温，1小时温育；MMP10酶浓 度1000ng/mL，室温，2小时温育；MMP12酶浓度200ng/mL，室温，1小时温育；MMP13酶浓度 200ng/mL,室温，1. 5小时温育；MTl-MMP酶浓度200ng/mL，室温，1小时温育；ADAM9酶浓度 4000ng/mL，在37°C下温育6小时；ADAM10酶浓度700ng/mL，在37°C下温育6小时；ADAMl7酶浓度600ng/mL，在37°C下温育1小时；MMP2 测定在DMSO中制备5mM化合物原液。通过2_倍稀释作为11_点曲线制备化合物平板， 具有500 μ M的最高浓度。将溶于DMSO中的1 μ L化合物转移到测试平板的化合物平板上。在10rig/50 μ L浓度的测试缓冲液中制备酶溶液。在浓度为20 μ M的测试缓冲液中制备底物 溶液。将50 μ L的酶溶液加入到所述测试平板上。将测试板温育5分钟。然后将50的底 物溶液加入到测试平板上。将所述板避光并在室温下温育反应物1小时。通过加入10 μ L 500mM EDTA溶液使反应终止。将平板在320nm激发和405nm发射的平板读数仪上读数。MMP3 测定在DMSO中制备5mM化合物原液。通过2_倍稀释作为11_点曲线制备化合物平板， 具有500 μ M的最高浓度。将溶于DMSO中的1 μ L化合物转移到化合物平板上以便测定平 板。在50ng/50yL浓度的测试缓冲液中制备酶溶液。在浓度为20 μ M的测试缓冲液中制 备底物溶液。将50 μ L的酶溶液加入到测试平板上。将测试板温育5分钟。将10 μ L500mM EDTA加入到本底孔中。然后将50 μ L的底物溶液加入到测试平板上。将所述板避光并在室 温下温育反应物1小时。通过加入10μ L500mM EDTA溶液使反应终止。将平板在320nm激 发和405nm发射的平板读数仪上读数。MMP12 测定在DMSO中制备5mM化合物原液。通过2_倍稀释作为11_点曲线制备化合物平板， 具有500 μ M的最高浓度。将溶于DMSO中的1 μ L化合物转移到化合物平板上以便测定平 板。在浓度为10rig/50 μ L的测试缓冲液中制备酶溶液。在浓度为20 μ M的测试缓冲液中制 备底物((7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基- 1~0-1^11-617-1^11-(3-[2，4-二硝基苯基]-1^-2， 3_ 二氨基丙酰基)-Ala-Arg-NH2)溶液。将50 μ L的酶溶液加入到测定平板上。将测试板 温育5分钟。将10 μ L500mM EDTA加入到本底孔中。然后将50 μ L的底物溶液加入到测定 平板上。将所述板避光并在室温下温育反应物1小时。通过加入10μ L500mM EDTA溶液使 反应终止。将平板在320nm激发和405nm发射的平板读数仪上读数。ADAMlO 测定在DMSO中制备5mM化合物原液。通过2_倍稀释作为11_点曲线制备化合物平板， 具有500 μ M的最高浓度。将溶于DMSO中的1 μ L化合物转移到化合物平板上以便测定平 板。在浓度为100ng/50yL的测试缓冲液中制备酶溶液。在浓度为20 μ M的测试缓冲液中 制备底物((7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基-Pro-Leu-Ala-Gln-Ala-Val-(3-[2，4-二硝 基苯基]-L-2，3- 二氨基丙酰基)-Arg-Ser-Ser-Ser-Arg-NH2)溶液。将50 μ L的酶溶液加 入到测定平板上。将测试板温育5分钟。然后将50 μ L的底物溶液加入到测定平板上。将 所述板避光并在37°C下温育4小时。通过加入10 μ L 500mM EDTA溶液使反应终止。将平 板在320nm激发和405nm发射的平板读数仪上读数。ADAM15 测定可以以与ADAMlO相似的方法测定ADAM15(参考例如Fourie等，J Biol Chem, 2003，278 (33)，30469-77)。简言之，通过用荧光染料标记一个未端并用猝灭剂标记另一个 未端制备荧光猝灭的肽底物。通过荧光强度的增加可以确定由ADAM15分离的肽，所述荧光 强度的增加大约为猝灭染料减少为荧光染料的结果。化合物活性通过以上至少一种体外试验，本发明的化合物对于靶抑制作用具有大约5nM到大 约10 μ M范围内的IC50值。体内测试[1830]为了测定金属蛋白酶抑制剂的抗肿瘤活性，在免疫调节小鼠(BALB/c裸鼠和 SCID/bg)异体移植实验中使用雌激素依赖(MCF-7和BT-474)和非依赖(MDA-MB-435)人 乳腺癌细胞系。所述BT-474肿瘤来自源于ATCC(BT-474-SCl)的亲代BT-474细胞的亚克 隆，其选择取决于它们的肿瘤发生和生长速度的增长，但是本文认为是由于BT-474简单 的缘故。在BT-474和MCF-7肿瘤模型中，在24小时内将缓释雌激素沉淀物(Innovative Research of America)皮下接种(s. c.)到每一只小鼠的胁腹，然后进行肿瘤细胞接种。对 于所有模型，将指定数量的细胞与BD Matrigelm以1 1比率在植入前立即结合。在雌激 素沉淀物植入后的第二天，将2χ10τΒΤ-474细胞皮下接种注射进每一只小鼠的上胁部。以 相似的方式通过5xl06细胞的皮下接种的注入使MCF-7肿瘤形成。对于MDA-MB-435肿瘤 细胞，将2xl06细胞皮下接种注射到BALB/c裸鼠的胁部。对于所有模型，以每周以基础测 量肿瘤并使用方程式[体积=(长度χ宽度2)+2]计算它们的体积。一旦所要求数量小 鼠的平均肿瘤体积达到所需的大小(通常> 150mm3)，则将它们随机分为治疗组，每一组通 常包括6-10个小鼠。然后将动物通过植入的渗透泵用试验化合物或媒介物腹膜内或皮下 注射治疗7-28天，通过改变泵流速和/或泵内化合物的浓度以达到暴露(exposure)-控制 所需化合物。每周监测肿瘤的大小和体重(动物健康的测定)。渗透泵工作时也自动抽取 血样并分离血清(经离心)并放置在-80°C下用于以后的药物动力学分析。治疗方法、剂型和制备本发明化合物可以给予哺乳动物例如人服用，但是也可以给予其它哺乳动物例如 需要兽医治疗的动物例如驯养的动物(例如狗、猫等)、农用动物(例如牛、羊、猪、马等)以 及实验室动物(例如大鼠、小鼠、豚鼠等)。本发明方法治疗的哺乳动物是其需要调节基质 金属蛋白酶活性的雄性或雌性哺乳动物。术语调节表示包括拮抗作用、激动作用、部分拮抗 作用和/或部分激动作用。在本发明说明书中，术语“治疗有效量”表示给予本化合物的量可以使由研究人 员、兽医、医生或其它临床医生确认的组织、系统、动物或人产生生物或医疗效应。本发明的化合物可以以治疗有效量给予以治疗疾病例如类风湿关节炎。化合物的 治疗有效量是在与异常金属蛋白酶活性有关疾病的患者中可以导致抑制由金属蛋白酶介 导的一种或更多种疾病的量。或者，化合物的治疗有效量是需要达到所需治疗和/或预防 效果的量，例如导致预防或减轻与异常金属蛋白酶活性有关疾病的症状的量。本发明提供用于在哺乳动物患者中治疗与有害金属蛋白酶活性有关疾病的方法。 在一些实施方案中，所述有害金属蛋白酶活性与以下疾病有关关节炎、癌症(例如乳腺 癌、卵巢癌、前列腺癌、非_小细胞肺癌、结肠癌、胃癌、胰腺癌、神经胶质瘤等)、心血管疾 病、皮肤疾病、炎症或变应性病症。在其它方案中，本发明提供抑制由哺乳动物体内金属蛋 白酶升高水平介导的病理改变的方法。本文所述化合物治疗与金属蛋白酶活性有关的疾病、病理状态和病症有效，所述 金属蛋白酶活性例如由金属蛋白酶包括基质金属蛋白酶(MMPs)、ADAMs, ADAM-TSs调节 (例如抑制或拮抗)，以及sheddases调节，所述sheddases可以病理性涉及异常胞外基质 退化，释放细胞表面蛋白质胞外结构，以及/或TNF合成。在其它方案中，本发明化合物调 节基质金属蛋白酶(例如MMP12、MMP14、MMP3、MMP2或MMP9)，酶的ADAMs家族成员包括 TNF α -转变酶、ADAMlO, ADAMl5, ADAMl7 以及 sheddases 例如 Her_2sheddase、肝素-结合EGF sheddase。本发明化合物可以调节ADAMs的活性，相信ADAMs与可溶性受体(例如CD30 和对于TNF的受体)、粘附分子(例如L-选择蛋白、ICAM-I、纤连蛋白)、生长因子和细胞因 子(例如 Fas 配体、TGF- α、EGF、HB-EGF, SCF IL-6、IL-U TSH 和 M-CSF)和生长因子受体 (例如EGFR家族成员如Her-2和Her_4)的释放或脱出有关，它们与不同类型的癌症的发病 机理有关，包括乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、非-小细胞肺癌、直肠癌、胃癌、胰腺癌和神经胶 质瘤。因此，本发明化合物可以用于治疗与任何以上所述靶目标有关的疾病和病症。本发明金属蛋白酶调节剂可以治疗的人或其它动物的疾病或病症包括、但不限 于炎症或变应性疾病和病症，包括呼吸道变应性疾病例如哮喘、变应性鼻炎、过敏性肺疾 病、过敏性肺炎、嗜酸性蜂窝织炎(例如Well’ s综合征)、嗜酸性肺炎(例如Loeffler’ s综 合征、慢性嗜酸性肺炎)、嗜酸性筋膜炎(例如Shulman’ s综合征)、延迟型过敏反应、间质 肺疾病(ILD)(例如特发性肺纤维变性或与类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、关节强硬性 脊柱炎、全身性硬皮病、Sjogren' s综合征、多发性肌炎或皮肤肌炎有关的ILD)；全身性过 敏反应或超敏反应应答、药物过敏(例如对青霉素、头孢菌素类过敏)、由于摄入污染的色 氨酸导致的嗜酸粒细胞增多_肌痛综合征、昆虫叮咬变态反应；自身免疫性疾病例如类风 湿性关节炎、银屑病性关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、重症肌无力、青少年糖尿病； 肾小球肾炎、自身免疫性甲状腺炎、Behcet’ s病；移植物排斥(例如在移植术中的排斥)，包 括同种移植物排斥或移植物_对抗_宿主疾病；炎性肠疾病例如Crohn’ s病和溃疡性结肠 炎；脊柱关节病；硬皮病；银屑病(包括T-细胞介导的银屑病)和炎性皮肤病例如皮炎、湿 疹、特应性皮炎、变应性接触性皮炎、荨麻疹；脉管炎(例如坏死性、皮肤和过敏性脉管炎)； 嗜酸细胞性肌炎、嗜酸细胞性筋膜炎；瘤形成疾病例如乳腺癌和皮肤或器官的白细胞浸润 性癌。可以治疗的其它疾病或病症(其中可以抑制不良炎症应答)包括、但不限于再灌注 损伤、动脉粥样硬化、某些血液恶性肿瘤、细胞因子-介导的中毒(例如败血性休克、内毒素 性休克)、多发性肌炎和皮肌炎。本发明化合物可以以片剂、胶囊(其每一个包括持续释放或定时释放制剂)、丸 剂、散剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、悬浮剂、糖浆剂和乳化剂的口服剂型给药。它们也可以静脉内 (大剂量或输注)、腹膜内、皮下或肌内形式给药，所有使用的剂形是药学领域的普通技术 人员熟知的。它们可以单一给药，但是通常在基于给药途径和标准药学实践基础上与选择 的药用载体一起给药。当然本发明化合物的剂量规格可以根据已知的因素改变，例如特殊药物的药效学 特性和它的剂型以及给药的途径；代谢稳定性、排泄速率、药物组合，以及所述化合物活性 的时间长短、患者的物种、年龄、性别、健康状况、医疗疾病和体重；症状的性质和程度；现 有治疗的种类；治疗的次数；给药的特殊途径，病人的肾脏和肝脏的功能以及所需的疗效。 医师或兽医可以确定和决定所需预防、对抗或抑制需要治疗的特殊病症的进程的药物有效
量o通常，每一活性成分的日口服剂量，当为了所需效果使用时，可以在大约 0. 0001-1000mg/kg体重范围内变化，优选每天在大约0. 001-100mg/kg体重之间，更 优选在大约0. l_20mg/kg/天之间。对于静脉内使用，最优选在恒速注射期间为大约 0. 1-大约10mg/kg/分钟范围。对于口服给药，所述组合物优选以片剂给药，所述片剂含 有 1. O-IOOOmg 活性成分，优选含有 1. 0,5. 0,10. 0,15. 0,20. 0,25. 0,50. 0,75. 0,100. 0、150.0,200.0,250.0,300. 0,400. 0,500. 0,600. 0,750. 0,800. 0,900. 0 和 1000. Omg 的活性
成分，以便对于所治疗患者症状调整剂量。所述化合物可以按方案每天给药1-4次，优选每 天给药一次或两次。本发明化合物也可以通过局部使用合适的鼻内媒介物以鼻内形式给药，或通过经 皮途径，使用透皮贴剂给药。以经皮递药系统的形式给药时，当然给药的剂量是连续的而不 是间断性地通过剂量按方案给药。本发明化合物常以与适合对于所需给药形式的选择的合适的药用稀释剂、赋形剂 或载体(本文中一起称为药用载体)的混合物给药，即作为口服片剂、胶囊、酏剂、糖浆剂等 给药，并与常规药学规定一致。例如，用于口服给药的片剂或胶囊剂型，所述活性药物化合物可以与口服的、非毒 性、药学上可接受的、惰性载体例如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸 二钙、硫酸钙、甘露糖醇、山梨醇等结合。用于口服给药的液体剂型，所述口服药物化合物可 以与任何口服、非毒性、药学上可受的惰性载体例如乙醇、甘油、水等结合。另一方面，当需 要或必须时，也可以将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂混合到所述混合物中。合适 的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖例如葡萄糖或乳糖、玉米甜味剂、天然和合成的树胶 例如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠、羧基甲基纤维素、聚乙二醇、石蜡等。在所述剂型中使用 的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不 限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。本发明化合物也提供给病人脂质体递药系统形式，例如小型单层囊泡、大型单层 囊泡以及多层囊泡。脂质体可以由各种磷脂例如胆固醇、硬脂胺或卵磷脂形成。本发明化合物也可以与作为靶目标药物载体的可溶性聚合物偶联。所述聚合物可 包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚体、多羟基丙基甲基丙烯酰胺_苯酚、多羟基乙基天冬酰胺 苯酚或由棕榈酰残基取代的聚乙烯氧化物-多熔素。另外，本发明化合物可以与有于达到 控制药物释放的一系列生物可降解的聚合物偶联，例如聚乙酸、聚乙二醇酸、乳酸和聚乙二 醇酸的共聚体、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯类、聚缩醛类、聚二羟基吡喃类和水凝 胶的交联或两亲嵌段共聚物。本发明化合物适合给药的剂型可以每剂量单位含有从大约0. Img到大约IOOmg 的活性成分。在这些药用组合物中，活性成分通常规定占有基于所述组合物总重量的大约 0. 5-95%的重量。也可以使用明胶胶囊作为制剂形式并可以含有活性成分和粉状载体例如乳糖、淀 粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。可以使用相同的稀释剂以形成压制片。片剂和胶 囊都可以制备成缓释产品以提供在几小时内持续性释放药物。压制片可以是糖包衣或薄膜 包衣以便掩蔽任何不合意的味道并避免片剂暴露在空气中，或肠溶衣以用于选择性在胃肠 道崩解。当使用口服给药的液体剂型时，它们可以含有着色剂和调味剂以增加病人的接受度。一般说来，水、合适的油、盐水、含水右旋糖(葡萄糖)以及有关的糖溶液和二醇类 例如丙二醇或聚乙二醇是用于胃肠外溶液的合适的载体。用于胃肠外给药的溶液优选含有 活性成分的水溶性盐、合适的稳定剂，并且如果需要含有缓冲物。防氧化剂例如亚硫酸氢钠、硫酸氢钠或抗坏血酸(单一或组合)是合适的稳定剂。也可以使用柠檬酸和它的盐和 EDTA钠作为稳定剂。另外，胃肠外溶液可以含有防腐剂例如苯扎氯铵、甲基_或丙基_对 羟基苯甲酸酯和氯代丁醇。合适的药用载体在Remington，s Pharmaceutical Sciences, Mack PublishingCompany中叙述，该书是药学领域中的标准参考书。本发明的药用组合物也可以是水包油乳剂。所述油层可以是植物油例如橄榄油或 花生油，或者是矿物油例如液状石蜡或其混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的树胶例 如阿拉伯树胶或黄蓍胶，天然存在的磷脂类例如大豆卵磷脂和酯或由脂肪酸和己糖醇脱水 物衍生的偏酯，例如单油酸山梨坦和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨 坦单油酸酯。乳剂也可以含有甜味剂和增味剂。本发明化合物也可以以用于直肠给药的栓剂形式给药。可以通过将所述药物与合 适的非-刺激性赋形剂混合制备这些组合物，所述赋形剂在常温下是固体，但是在直肠温 度下是液体并将在直肠中熔化而释放药物。所述物质是可可脂和聚乙二醇。对于局部使用，可以使用含有本发明化合物的乳膏、软膏、凝胶、溶液或悬浮液等。 如本文中所使用的，局部使用也表示包括口腔洗剂和嗽口剂的使用。本发明的药用组合物和方法可以进一步包括其它通常在治疗以上所述病理病症 中使用的治疗活性化合物。本发明化合物用于给药的代表性有效的药用剂型可以简述如下胶囊通过将50mg粉状活性成分、IOOmg乳糖、25mg纤维和3mg硬脂酸镁充填到每粒标 准的两-节硬明胶胶囊中，可以制备大量单位剂量的胶囊。软明胶胶囊可以制备溶于可消化的油例如大豆油、棉子油或橄榄油中的活性成分混合物并通 过容积泵注射进入明胶中形成含有75mg活性成分的软明胶胶囊。该胶囊应该洗涤并干燥。片剂可以通过常规方法制备片剂，剂量单位是75mg活性成分，0. 15mg胶态二氧化硅， 4mg硬脂酸镁，250mg微晶纤维素、9mg淀粉和75mg乳糖。本领域技术人员熟知合适的包衣 可以用于增加适口性或延迟吸收。注射剂通过将1.0%重量的活性成分搅拌进8%容积丙二醇和水中可以制备适合用于注 射给药的胃肠外组合物。所述溶液应该用氯化钠使其等渗并灭菌。悬浮液可以制备用于口服的含水悬浮液，每5mL含有75mg精细粉碎的活性成分，150mg羧 甲基纤维素钠，3. 75mg苯甲酸钠，0. 75g山梨醇溶液，U. S. P.和0. 015mL香草醛。在本申请中引用的所有专利，专利申请和出版物在此作为一个整体通过引用结合 到本文中作为参考，如同单独引用每一个单一的专利，专利申请或出版物一样。同时，此处所公开的本发明的许多形式构成目前优选的方案，许多其它形式是可 能的并是对优选方案的进一步说明以及其它可能的方案不认为是一种限定。可以理解，本 文所使用的术语仅仅是说明而不是作为限定，可以作出许多等同物的不同的改变，其没有 脱离所要求保护的本发明的精神或范围。
权利要求
式I或II的化合物其对映异构体、非对映异构体、前体药物、溶剂合物、代谢物或其药学上可接受的盐，其中A是CWOH、CWNHOH、CWNHOR5、N(OH)CHO、N(OH)CWR6、SH、SR7或乙内酰脲基；B是(CH2)n、(CH2)nC＝W、(CRdRf)nNR8、NR8(CRdRf)n、(CRdRf)nO(CRdRf)r、(CRdRf)nS(CRdRf)r、O(C＝W)NR8、O、N、NR8、S(O)m、S、C(O)NR8(CRdRf)n、C(O)(CRdRf)n或其组合；G是(CH2)n、(CH2)nC＝W、(CRdRf)nNR8、NR8(CRdRf)n、(CRdRf)nO(CRdRf)r、(CRdRf)nS(CRdRf)r、O(C＝W)NR8、O、N、NR8、S(O)m、S、C(O)NR8(CRdRf)n、C(O)(CRdRf)n或其组合；D是氧或硫；X是不存在、(CH2)j、由0-3个Ra取代的C1-10亚烷基、由0-2个Ra取代的C2-10亚链烯基、N、O、NRb、S(O)m、C＝O、NRbC(O)、NRbC(O)O、NRbC(O)NRb、C(O)O、OC(O)、S(O)mNRb、NRbS(O)m、NRbS(O)mNRb、(CRdRf)jNRb、NRb(CRdRf)j或其组合；Y是不存在、(CH2)j、由0-3个Ra取代的C1-10亚烷基、由0-2个Ra取代的C2-10亚链烯基、N、O、NRb、S(O)m、C＝O、NRbC(O)、NRbC(O)O、NRbC(O)NRb、C(O)O、OC(O)、S(O)mNRb、NRbS(O)m、NRbS(O)mNRb、(CRdRf)jNRb、NRb(CRdRf)j或其组合；M是CO或S(O)i；U是不存在、由0-5个Ra取代的C1-10亚烷基、由0-2个Ra取代的C2-10亚链烯基、N、O、NRb、NRbC(O)、NRbC(O)O、NRbC(O)NRb、NRbS(O)m、NRbS(O)NRb或其组合；V是不存在、H、由0-5个Re取代的C3-13碳环基或由0-5个Re取代的杂环基；U’是不存在、由0-5个Ra取代的C1-10亚烷基、由0-2个Ra取代的C2-10亚链烯基、N、O、NRbS(O)m、C＝O、NRbC(O)、NRbC(O)O、NRbC(O)NRb、C(O)O、OC(O)、S(O)mNRb、NRbS(O)m、NRbS(O)NRb或其组合；V’是H、C1-8烷基、NRbRc、由0-5个Re取代的C3-13碳环基或由0-5个Re取代的杂环基；Ra和Re每一个独立是H、T、C1-8亚烷基-T、C2-8亚链烯基-T、C2-6亚链炔基-T、C(O)NRa’(CRb’Rc’)r-T、C(O)O(CRb’Rc’)r-T、S(O)p(CRb’Rc’)r-T、(CRb’Rc’)r-O-(CRb’Rc’)r-T、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NRIRII、CORIII、COORIV、ORIV、CONRIRII、NRICONRIRII、OCONRIRII、NRICORII、SO2NRIRII、NRISO2RII、NRISO2NRIRII、OSO2NRIRII、SOpRv、C1-8卤代烷基、C3-13碳环基、杂环基、碳环基烷基或杂环基烷基，其中每一个所述碳环基、杂环基、碳环基烷基和杂环基烷基任选由一个或更多个以下基团取代C1-8烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、羧基烷基酯、羧基芳基酯、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基或芳基磺酰基；每一个Rb和Rc独立是H、T、C1-6亚烷基-T、C2-8亚链烯基-T、C2-6亚链炔基-T、C(O)NRa’(CRc’Rb’)r-T、C(O)O(CRb’Rc’)r-T、C(O)(CRb’Rc’)r-T、S(O)p(CRb’Rc’)r-T、(CRc’Rb’)r-O-(CRc’Rb’)r-T、C(NRa’Ra’)(＝N-CN)或C(NRa’Ra’)(＝CHNO2)；每一个Rd和Rf独立是H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、T、C1-6亚烷基-T、C2-8亚链烯基-T、C2-6亚炔基-T、C(O)NRa’(CRc’Rb’)r-T、C(O)O(CRb’Rc’)r-T、S(O)p(CRb’Rc’)r-T或(CRc’Rb’)r-O-(CRc’Rb’)r-T、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NRIRII、CORIII、COORIV、ORIV、CONRIRII、RINCONRIRII、OCONRIRII、RINCORII、SO2NRIRII、NRISO2RII、NRISO2NRIRII、OSO2NRIRII、SOpRv、C1-8卤代烷基、碳环基、杂环基、碳环基烷基、杂环基烷基、碳环基氧基或杂碳环基氧基，其中每一个所述碳环基、杂环基、碳环基烷基、杂环基烷基、碳环基氧基或杂碳环基氧基任选由一个或更多个以下基团取代C1-8烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、羧基烷基酯、羧基芳基酯、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基或芳基磺酰基；T是H、由0-5个Rb’取代的C1-10烷基、由0-5个Rb’取代的C2-10链烯基、由0-5个Rb’取代的C2-10炔基、由0-3个Rb’取代的C3-13碳环基、由0-5个Rb’取代的杂环基；每一个Ra’、Rb’和Rc’独立是H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NRIRII、CORIII、COORIV、ORIV、CONRIRII、RINCONRIRII、OCONRIRII、RINCORII、SO2NRIRII、NRISO2RII、NRISO2NRIRII、OSO2NRIRII、SOpRv、C1-8卤代烷基、碳环基、杂环基、碳环基烷基、杂环基烷基、碳环基氧基或杂碳环基氧基，其中每一个所述碳环基、杂环基、碳环基烷基、杂环基烷基、碳环基氧基或杂碳环基氧基任选由一个或更多个以下基团取代C1-8烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、羧基烷基酯、羧基芳基酯、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基或芳基磺酰基；R1是氢、C1-6烷基、SR10、OR10或NR11R12；R2是氢、C1-6烷基、SR10、OR10或NR11R12；R3是(i)C1-10烷基、C2-8链烯基或C2-8炔基；(ii)任选由一个或更多个选自以下的取代基取代的C3-13碳环基卤素、C1-6烷基、SR13、NR11R12、OR13、杂环基、芳基、＝S、＝O、CN、NO2、NRβRβ’、CORγ、RγNC(O)NRγRγ’、OC(O)NRγRγ’、C(O)ORγ、C(O)NRγRγ’或RγNC(O)O；(iii)任选由一个或更多个选自以下的取代基取代的芳基卤素、C1-6烷基、SR13、NR11R12、OR13、杂环基、芳基、＝S、＝O、CN、NO2、NRβRβ’、CORγ、RγNC(O)NRγRγ’、OC(O)NRγRγ’C(O)ORγ、C(O)NRγRγ’或RγNC(O)O；(iv)任选由一个或更多个选自以下的取代基取代的杂环基卤素、C1-6烷基、SR13、NR11R12、OR13、杂环基、芳基、＝S、＝O、CN、NO2、NRβRβ’、CORγ、RγNC(O)NRγRγ’、OC(O)NRγRγ’、C(O)ORγ、C(O)NRγRγ’和RγNC(O)O；(v)NR14(CH2)lNR14R15；或(vi)NR16R17；每一个R4和R5独立是H、卤素、T、C1-6亚烷基-T、C2-6亚链烯基-T、C(O)NRa’(CRc’Rb’)r-T、CO(CRb’Rc’)r-T、C(O)O(CRb’Rc’)r-T、S(O)p(CRb’Rc’)r-T、(CRc’Rb’)r-O-(CRc’Rb’)r-T、NR11R12、SR18或OR18；R4’是H、卤素、T、C1-6亚烷基-T、C2-6亚链烯基-T、C(O)NRa’(CRc’Rb’)r-T、CO(CRb’Rc’)r-T、C(O)O(CRb’Rc’)r-T、S(O)p(CRb’Rc’)r-T或(CRc’Rb’)r-O-(CRc’Rb’)r-T、NR11R12、SR18或OR18；R5’是H、卤素、T、C1-6亚烷基-T、C2-6亚链烯基-T、C(O)NRa’(CRc’Rb’)r-T、CO(CRb’Rc’)r-T、C(O)O(CRb’Rc’)r-T、S(O)p(CRb’Rc’)r-T或(CRc’Rb’)r-O-(CRc’Rb’)r-T、NR11R12、SR18或OR18；或R4’和R5’与它们所连接的原子一起形成选自C3-13碳环和3-14元杂环的环；W是氧或硫；每一个R6和R7独立是氢、C1-6烷基、C2-8链烯基或C2-8炔基；R8是H，C1-10亚烷基-T，C2-10亚链烯基-T和C2-10亚炔基-T，(CRb’Rc)rO(CRb’Rc’)r-T，(CRb’Rc)rNRa’(CRb’Rc’)r-T，(CRb’Rc)rC(O)(CRb’Rc’)r-T，(CRb’Rc)rC(O)O(CRb’Rc’)r-T，(CRb’Rc)rOC(O)(CRb’Rc’)r-T，(CRb’Rc)rC(O)NRa’(CRb’Rc’)r-T，(CRb’Rc)rNRa’C(O)(CRb’Rc’)r-T，(CRb’Rc)rOC(O)O(CRb’Rc’)r-T，(CRb’Rc)rOC(O)NRa’(CRb’Rc’)r-T，(CRb’Rc)rNRa’C(O)O(CRb’Rc’)r-T，(CRb’Rc)rNRa’C(O)NRa’(CRb’Rc’)r-T，(CRb’Rc)rS(O)p(CRb’Rc’)r-T，(CRb’Rc)rSO2NRa’(CRb’Rc’)r-T，(CRb’Rc)rNRa’SO2(CRb’Rc’)r-T，或(CRb’Rc)rSO2NRa’SO2(CRb’Rc’)r-T；R10是H或C1-6烷基；每一个R11和R12独立是卤素或C1-8烷基，或R11和R12与它们所连接的N原子一起形成3-14元杂环；R13是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-13碳环基、碳环基烷基、杂环基、杂环基烷基，其每一个任选由一个或更多个以下基团取代卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、CN、NO2、OH、COOH、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；每一个R14和R15独立是氢、C1-10烷基、由一个或更多个杂环基取代的C3-13碳环基，或R14和R15与它们所连接的N原子一起形成3-14元杂环系统；每一个R16和R17独立是氢、C1-C10烷基、C3-C13碳环基、芳基、C3-C13碳环基烷基或芳基烷基，其中所述C1-C10烷基、C3-C13碳环基、芳基、C3-C13碳环基烷基或芳基烷基每一个任选由一个或更多个以下基团取代卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、OR17’、SR17’、COOR17’、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或杂环基；或者R16和R17与它们所连接的N原子一起形成由0-5个Ra取代的3-14元杂环，或由一个或更多个杂环基、杂环基烷基、C3-C13碳环基或碳环基烷基取代，其中所述杂环基、杂环基烷基、C3-C13碳环基或碳环基烷基每一个任选由一个或更多个Ra取代；R17’是H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-13碳环基、碳环基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中所述C3-13碳环基、碳环基烷基、杂环基或杂环基烷基每一个任选由卤素或C1-4烷基取代；R18是C1-6烷基；Rα是卤素、C1-6烷基、C2-8烷氧基烷基、C1-6卤代烷基、SR13、NR11R12、OH、OR13、C3-13碳环基、杂环基、芳基、＝S、＝O、CN、NO2、NRβRβ’、CORγ、NRβC(O)NRβRβ’、OC(O)NRβRβ’、C(O)NRβRβ’、C(O)ORγ、NRβC(O)ORγ或NRβC(O)Rγ，或两个Rα与它们所连接的碳原子一起形成C3-13碳环；Rβ、Rβ’、Rγ和Rγ’每一个独立是H、C1-4烷基、苯基或苄基；RI和RII每一个独立是H、C1-6烷基或C3-13碳环基；RIII和RIV每一个独立是H、C1-6烷基、卤代烷基、碳环基、杂环基、碳环基烷基或杂环基烷基，其中所述碳环基、杂环基、碳环基烷基或杂环基烷基每一个任选由一个或更多个卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；RV是C1-6烷基、卤代烷基、碳环基或杂环基；j＝1、2、3或4；i＝0、1或2；l＝2、3、4、5、6、7或8；n＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；m＝0、1或2；p＝1或2；和r＝0、1、2、3、4或5；前提是a)所述螺环是稳定的化学实体；和b)NR8和NRb没有N-N或N-O键。FSA00000047329500011.tif
2.权利要求1 的化合物，其中 A 是 CWNHOH、CffNHOR5, N(OH) CHO 或 N(OH) CWR6。
3.权利要求1的化合物，其中A是CWNHOH或CWNHOR5。
4.权利要求1的化合物，其中A是C(0)NH0H。
5.权利要求1 的化合物，其中 B 是(CH2)n、(CH2)nC = W、(CRdRf)nNR8>NR8 (CRdRf)n> (CRdRf) n0 (CRdRf) r、(CRdRf) nS (CRdRf) r、0 (C = W) NR8、0、NR8、S (0) m、S、C (0) NR8 (CRdRf) n 或 C (0) (CRdRf)n°
6.权利要求1 的化合物，其中 B 是(CH2)n、(CH2)nC = W、(CRdRf)nNR8^NR8 (CRdRf)n>0(C =W) NR8, 0、NR8, S (0) m、S、C (0) NR8 (CRdRf) n 或 C (0) (CRdRf) n。
7.权利要求1 的化合物，其中 B 是(CH2)n、(CH2)nC = W、(CRdRf)nNR8^NR8 (CRdRf)n>0(C = W) NR8、C (0) NR8 (CRdRf) n 或 C (0) (CRdRf) n。
8.权利要求1 的化合物，其中 B 是(CH2)n、(CH2)nC = W、(CRdRf)nNR8 或 NR8 (CRdRf)n。
9.权利要求1的化合物，其中B是(CH2)n。
10.权利要求1的化合物，其中B是CH2。
11.权利要求1 的化合物，其中 G是(CH2)n、(CH2)nC = W、(CRdRf)nNR8、NR8 (CRdRf)n、(CRdRf) n0 (CRdRf) r、(CRdRf) nS (CRdRf) r、0 (C = W) NR8、0、NR8、S (0) m、S、C (0) NR8 (CRdRf) n 或 C (0) (CRdRf)n°
12.权利要求1 的化合物，其中 G 是(CH2)n、(CH2)nC = W、(CRdRf)nNR8, NR8(CRdRf)n、0(C =W) NR8、0、NR8、S (0) m、S、C (0) NR8 (CRdRf) n 或 C (0) (CRdRf) n。
13.权利要求1 的化合物，其中 G 是(CH2)n、(CH2)nC = W、(CRdRf)nNR8, NR8(CRdRf)n、0(C =W) NR8、C (0) NR8 (CRdRf) n 或 C (0) (CRdRf) n。
14.权利要求1 的化合物，其中 G 是(CH2)n、(CH2)nC = W、(CRdRf)nNR8、NR8 (CRdRf)n。
15.权利要求1的化合物，其中G是(CH2)n。
16.权利要求1的化合物，其中G是CH2。
17.权利要求1的化合物，其中B和G都是CH2。
18.权利要求1的化合物，其中D是氧。
19.权利要求1的化合物，其中X是(CH2)”由0-3个Ra取代的C1,亚烷基、NRb, S (0) m、C = 0、NRbC (0)、NRbC (0) 0、NRbC (0) NRb、C (0) 0、OC (0)、S (0) mNRb、NRbS (0) m、NRbS (0) NRb 或 (CRdRf)jNRpNRb(CRdRf)jtl
20.权利要求1的化合物，其中X是(CH2)」、NRb,(CRdRf)」NRb或NRb (CRdRf) JO
21.权利要求1的化合物，其中X是(CH2)」、(CRdRf)jNRb或NRb (CRdRf) JO
22.权利要求1的化合物，其中X是CH2NRb、CH2CH2或NRbCH2CH2。
23.权利要求1的化合物，其中Y是不存在、(CH2)」、由0-3个Ra取代的C1,亚烷基、NRb、 S (0) m、C = 0、NRbC (0)、NRbC (0) 0、NRbC (0) NRb、C (0) 0、OC (0)、S (0) mNRb、NRbS (0) m、NRbS (0) NRb 或(CRdRf) jNRb> NRb (CRdRf)
24.权利要求1的化合物，其中Y是不存在、(CH2)」、NRb,(CRdRf)」NRb或NRb (CRdRf) JO
25.权利要求1的化合物，其中Y是不存在、(CH2)j,(CRdRf)jNRb或NRb(CRdRf)」。
26.权利要求1的化合物，其中Y是不存在、CH2、CH2NRb,CH2CH2或NRbCH2CH2。
27.权利要求1的化合物，其中Y是不存在或CH2。
28.权利要求1的化合物，其中Y是CH2。
29.权利要求1的化合物，其中R1是H。
30.权利要求1的化合物，其中R2是H。
31.权利要求1的化合物，其中R4是H。
32.权利要求1的化合物，其中R4'是H。
33.权利要求1的化合物，其中R5’是H。
34.权利要求1的化合物，其中R3是NR16R170
35.权利要求1的化合物，其中M是CO。
36.权利要求1的化合物，其中U是不存在。
37.权利要求1的化合物，其中V是由0-5个Re取代的杂环基。
38.权利要求1的化合物，其中V是氮杂环丁烷-1-基、2，5-二氢-IH-吡咯-1-基、哌 啶-1-基、哌嗪-1-基、批咯烷-1-基、异喹啉-2-基、吡啶-1-基、3，6- 二氢吡啶-1-基、 2，3_ 二氢吲哚-1-基、1，3，4，9_四氢咔啉-2-基、噻吩并[2,3, -c]吡啶-6-基、3，4，10， IOa-四氢-IH-吡嗪并[l，2-a]吲哚_2_基、1，2，4，4a，5，6_六氢-吡嗪并[l，2_a]喹 啉-3-基、吡嗪并[l，2-a]喹啉-3-基、二氮杂环庚烷-1-基、1，4，5，6-四氢-2H-苯并[f]异 喹啉-3-基、1，4，4a，5，6，IOb-六氢-2H-苯并[f]异喹啉 _3_基、3，3a，8，8a_ 四氢-1H-2-氮 杂环戊二烯并[a]茚-2-基或2，3，4，7-四氢-IH-氮杂草-1-基、氮杂环庚烷基。
39.权利要求1的化合物，其中U’是不存在、0或由0-5个Ra取代的C1,亚烷基。
40.权利要求1的化合物，其中U，是不存在。
41.权利要求1的化合物，其中V’是由0-5个Re取代的C3_13碳环基或由0-5个Re取 代的杂环基。
42.权利要求1的化合物，其中V’是由0-5个Re取代的C3_13碳环基。
43.权利要求1的化合物，其中V’是由0-5个民取代的苯基。
44.权利要求1的化合物，其中V，是由0-51^8亚烷基-T、(CRb，Rc，)r-0_(CRb，Rc，) r-T、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2, 0RIV、CONR1Rn 或 NR1CORn 取代的苯基。
45.权利要求1的化合物，其中V’是苯基。
46.权利要求1的化合物，其中V’是由0-5个Re取代的杂环基。
47.权利要求1的化合物，其中V’是噻唑基、苯并噻唑基、噻吩基、喹啉基、批啶基、批嗪 基、苯并嘧唑基、吲唑基、3，6- 二氢吡啶基、哌啶基或2，3- 二氢苯并呋喃-5-基。
48.权利要求1的化合物，其中U’是0或C1,亚烷基和V’是由0-5个Re取代的C3_13 碳环基或由0-5个Re取代的杂环基。
49.权利要求1的化合物，其中M是CO，U是不存在，V是由0-5个Re取代的杂环基，U’ 是不存在，和V’是由0-5个Re取代的C3_13碳环基或由0-5个Re取代的杂环基。
50.权利要求1的化合物，其中M是C0，U是不存在，V是不存在，U，是不存在和V’是 NRbRc。
51.权利要求1的化合物，其中Rb和R。每一个独立是H、Cp6亚烷基-T、C(O) NRa' (CRc' Rb，)r-T、C(0)0(CRb，Rc' )r_T、C(0) (CRb，Rc' )r_T、S(0)p(CRb，Rc' )r_T、(CRc，Rb，) r-0-(CRc，Rb，)r-T、C(NRa，Ra，)( = N—CN)或 C(NRa，Ra，)( = CHNO2)。
52.权利要求1的化合物，其中Rb和Rc每一个独立是H、。烧基、C(O)NRa’ (CRc，Rb，) r-T、C(0)0(CRb，Rc' )r-T、S(0)p(CRb，Rc' )r_T、(CRc，Rb，)r-0_(CRc，Rb，)r_T、C(NRa，Ra，)(= N-CN)或 C (NRa，Ra，)( = CHNO2)。
53.权利要求1 的化合物，其中 Rb 是 Η、(^4 烷基、C(O) (CRb，Rc，) r_T、C (0) 0 (CRb，Rc，) r-T、S(0)p(CRb，Rc' )r-T 或(CRc，Rb，)r-0_(CRc，Rb，)r_T。
54.权利要求1的化合物，其中Rb是H。
55.权利要求1的化合物，其中Rb是Cy烷基。
56.权利要求1的化合物，其中Rb是C(O)(CRb，Rc，)r_T。
57.权利要求1的化合物，其中Rb是C(0)0(CRb’Rc，)r_T。
58.权利要求1的化合物，其中Rb是S(0)p(CRb，R。’)r_T。
59.权利要求1的化合物，其中Rb是(CRc，Rb，)r-0-(CRc，Rb，)r_T。
60.权利要求1的化合物，其中R。是H或Cy烷基。
61.权利要求1的化合物，其中Re是H、T、C1^亚烷基-T、C(O)NRa，(CRb，R/)r_T、 (CRb，Rc，)r-0-(CRb，Rc，)r-T、OH、Cl、F、Br、I、CN、N02、ORiv、NR1Rn、CONR1Rn、NR1CORn、 SO2NR1R11X1^8卤代烷基、C3_13碳环基、杂环基、碳环基烷基或杂环基烷基，其中每一个所述碳 环基、杂环基、碳环基烷基和杂环基烷基任选由一个或更多个以下基团取代烷基、烷氧 基、卤素、商代烷基、商代烷氧基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、羧基烷基 酯、羧基芳基酯、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基 磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基或芳基磺酰基。
62.权利要求1的化合物，其中Re是H、Cp6烷基、0H、Cl、F、Br、I、CN、NO2、甲氧基、乙氧 基、正-丙氧基、异丙氧基、苯氧基、苄氧基、氨基、((V4烷基)氨基、(c2_8) 二烷基氨基、C(O) 0((V4烷基)、⑶NH2、CONH ((V4烷基)、CON (Cp4烷基)2、C1^卤代烷基、苯基、环丙基、环丁基、 环戊基、环己基、环庚基、苄基或苯乙基。
63.权利要求1 的化合物，其中 R4'是 C(0)NRa，(CRc，Rb，)r_T、C(0)0(CRb，Rc，)r_T 或 S (O)p (CRb' R/ )r-T。
64.权利要求1 的化合物，其中 R5，是 C(0)NRa，(CRc，Rb，)r_T、C(0)0(CRb，Rc，)r_T 或 S (O)p (CRb' R/ )r-T。
65.权利要求1的化合物，其中r是0、1或2。
66.权利要求1的化合物，其中η是0、1或2。
67.权利要求1的化合物，其中j是1或2。
68.权利要求1的化合物，所述化合物具有式II。
69.权利要求1的化合物，该化合物具有式II，其中 A 是 CWNH0H，B 是(CH2) n、(CH2)nC = W、(CRdRf) nNR8、NR8 (CRdRf) n、(CRdRf)nO (CRdRf) r、(CRdRf)nS (CRdRf) r、 OC (0) NR8, 0、NR8, S (0) m、S、C (0) NR8 (CRdRf) n 或 C (0) (CRdRf) n ；G 是(CH2) n、(CH2)nC = W、(CRdRf) nNR8、NR8 (CRdRf) n、(CRdRf)nO (CRdRf) r、(CRdRf)nS (CRdRf) r、 OC (0) NR8, 0、NR8, S (0) m、S、C (0) NR8 (CRdRf) n 或 C (0) (CRdRf) n ；X 是不存在、(CH2)」、由 0-3 个 Ra 取代的 C1,亚烷基、0、NRb, S(O)m, C = 0、NRbC(O)、 NRbC(0)0、NRbC(O) NRb、C(0)0、OC(O), S (O)mNRb、NRbS (O)m、NRbS(O) NRb、(CRdRf)jNRb 或NRb(CRdRf)j ；Y 是不存在、(CH2)」、由 0-3 个 Ra 取代的 C1,亚烷基、0、NRb, S(O)m, C = 0、NRbC(O)、 NRbC(0)0、NRbC(O) NRb、C(0)0、OC(O), S (O)mNRb、NRbS (O)m、NRbS(O) NRb、(CRdRf)jNRb 或NRb(CRdRf)j ； M 是 CO ；U 是不存在、由 0-5 个 Ra 取代的 C1,亚烷基、0、NRb、S (0) m、C = 0、NRbC (0)、NRbC (0) 0、 NRbC (0) NRb、C(O)O, OC (0)、S (0) mNRb、NRbS (0) m 或 NRbS (0) NRb ；V是不存在、由0-5个Re取代的C3_13碳环基或由0-5个Re取代的杂环基；U，是不存在、由 0-5 个 Ra 取代的 C1,亚烷基、0、NRbS(O) m、C = 0、NRbC(O)、NRbC (0)0、NRbC (0) NRb、C(O)O, OC (0)、S (0) mNRb、NRbS (0) m 或 NRbS (0) NRb ；Ψ是H、C1^8烷基、NRbRc,由0-5个Re取代的C3_13碳环基或由0_5个Re取代的杂环基； R1是氢； R2 是 S ； R3 是 NR16R17 ；R4'是 H、C(0)NRa，(CRc，Rb，)r_T、C (0) 0 (CRb，Rc，)r_T 或 S(0)p(CRb，Rc，)r_T ； R5，是 H、C(0)NRa，(CRc，Rb，)r_T、C (0) 0 (CRb，Rc，)r_T 或 S(0)p(CRb，Rc，)r_T ；和 W是氧。
70.权利要求1的化合物，该化合物具有式II，其中 A 是 C (0) NHOH ；B 是(CH2) n、(CH2)nC = W、(CRdRf) nNR8、NR8 (CRdRf) n、(CRdRf)nO (CRdRf) r、(CRdRf)nS (CRdRf) r、 OC (0) NR8, 0、NR8, S (0) m、S、C (0) NR8 (CRdRf) n 或 C (0) (CRdRf) n ；G 是(CH2) n、(CH2)nC = W、(CRdRf) nNR8、NR8 (CRdRf) n、(CRdRf)nO (CRdRf) r、(CRdRf)nS (CRdRf) r、 OC (0) NR8, 0、NR8, S (0) m、S、C (0) NR8 (CRdRf) n 或 C (0) (CRdRf) n ； X 是不存在、(CH2)」、NRb、(CRdRf) jNRb 或 NRb (CRdRf) j ；Y是不存在、(CH2)」、NRb、(CRdRf) jNRb 或 NRb (CRdRf) j ； M 是 CO ；U是不存在；V是不存在、由0-5个Re取代的C3_13碳环基或由0-5个Re取代的杂环基； U，是不存在、由 0-5 个 Ra 取代的 C1,亚烷基、0、NRbS(O) m、C = 0、NRbC(O)、NRbC (0)0、 NRbC (0) NRb、C(O)O, OC (0)、S (0) mNRb、NRbS (0) m 或 NRbS (0) NRb ；Ψ是H、C1^8烷基、NRbRc,由0-5个Re取代的C3_13碳环基或由0_5个Re取代的杂环基；Rb 和 Rc 每一个独立是 H、C (0)0 (CRb，Rc，)r_T 或 S (0) p (CRb，R/ )r-T ；Rd和Rf每一个独立是H或Cp6烷基；R1是氢；R2 是 S ；R3 是 NR16R17 ；R4'是 H、C(0)NRa，(CRc，Rb，)r_T、C (0) 0 (CRb，Rc' )r_T 或 S(0)p(CRb，Rc' )r_T ；和 R5'是 H、C(0)NRa，(CR/ Rb，)r_T、C (0) 0 (CRb，R/ )r_T 或 S(0)p(CRb，Rc' )r_T。
71.权利要求1的化合物，该化合物具有式II，其中 A 是 C (0) NHOH ；B 是(CH2) n、(CH2)nC = W、(CRdRf) nNR8、NR8 (CRdRf) n、(CRdRf)nO (CRdRf) r、(CRdRf)nS (CRdRf) r、 OC (0) NR8, 0、NR8, S (0) m、S、C (0) NR8 (CRdRf) n 或 C (0) (CRdRf) n ；G 是(CH2) n、(CH2)nC = W、(CRdRf) nNR8、NR8 (CRdRf) n、(CRdRf)nO (CRdRf) r、(CRdRf)nS (CRdRf) r、 OC (0) NR8, 0、NR8, S (0) m、S、C (0) NR8 (CRdRf) n 或 C (0) (CRdRf) n ； X 是不存在、(CH2)」、NRb、(CRdRf) jNRb 或 NRb (CRdRf) j ；Y是不存在、(CH2)」、NRb、(CRdRf) jNRb 或 NRb (CRdRf) j ； M 是 CO ；U是不存在；V是不存在、由0-5个Re取代的C3_13碳环基或由0-5个Re取代的杂环基； U，是不存在、由 0-5 个 Ra 取代的 C1,亚烷基、0、NRbS(O) m、C = 0、NRbC(O)、NRbC (0)0、 NRbC (0) NRb、C(O)O, OC (0)、S (0) mNRb、NRbS (0) m 或 NRbS (0) NRb ；Ψ是H、C1^8烷基、NRbRc,由0-5个Re取代的C3_13碳环基或由0_5个Re取代的杂环基； Rb 和 R。每一个独立是 H、C (0) 0 (CRb，Rc，)r-T 或 S (0) p (CRb，Rc，)r_T ；C (0) (CRb ’ Rc ’)r_T、 (CRc，Rb，)r-0-(CRc，Rb，)r-T、C(0)NRa，(CR/ Rb，)r_T、C(NRa，Ra，)( = N-CN)或 C(NRa，Ra，) (=CHNO2)；Rd和Rf每一个独立是H或Cp6烷基； Ra，是氢或CV6烷基；Rb’ 和 R。’ 每一个独立是 H、CV6 烷基、0H、Cl、F、BiNLdNOyNR1R1^ORiv 或卤代烷基； R1是氢； R2 是 S ；R4'是 H、C(0)NRa，(CRc，Rb，)r_T、C (0) 0 (CRb，Rc，)r_T 或 S(0)p(CRb，Rc，)r_T ； R5，是 H、C(0)NRa，(CRc，Rb，)r_T、C (0) 0 (CRb，Rc，)r_T 或 S(0)p(CRb，Rc，)r-T ； j = 1 或 2 ; 1 = 2、3 或 4 ; η = 0、1、2、3 或 4 ；和 r = 0、1 或 2。
72.权利要求1的化合物，该化合物具有式II，其中 A 是 CONHOH ；B 是(CH2) n、(CH2)nC = W、(CRdRf) nNR8、NR8 (CRdRf) n、(CRdRf)nO (CRdRf) r、(CRdRf)nS (CRdRf) r、 OC (0) NR8, 0、NR8, S (0) m、S、C (0) NR8 (CRdRf) n 或 C (0) (CRdRf) n ；G 是(CH2) n、(CH2)nC = W、(CRdRf) nNR8、NR8 (CRdRf) n、(CRdRf)nO (CRdRf) r、(CRdRf)nS (CRdRf) r、 OC (0) NR8, 0、NR8, S (0) m、S、C (0) NR8 (CRdRf) n 或 C (0) (CRdRf) n ； X 是不存在、(CH2) j, CH2NRb 或 NRbCH2CH2 ； Y 是不存在、(CH2) j, CH2NRb 或 NRbCH2CH2 ； M 是 CO ； U是不存在；V是由0-5个Re取代的杂环基；U，是不存在、由0-5个Ra取代的C1,亚烷基或0 ；V’是H、C1^8烷基、NRbRc,由0-5个Re取代的C3_13碳环基或由0_5个Re取代的杂环基； Rb 是 H、C (0)0 (CRb' R/ )r-T 或 S(0)p(CRb，R/ )r_T ；C(O) (CRb，R/ )r_T、(CR/ Rb，) r-0-(CRc' Rb^r-TX(O)NRa' (CRc' Rb，)r_T、C (NRa，Ra，)( = N-CN)或 C(NRa，Ra，)( = CHNO2)； Rc是H、Τ、C1^6亚烷基-Τ、C2_8亚链烯基-T或C2_6亚炔基-T ； Rd和Rf每一个独立是H或Cp6烷基； Ra，是氢或CV6烷基；Rb’ 和 R。’ 每一个独立是 H、CV6 烷基、0H、Cl、F、BiNLdNOyNR1R1^ORiv 或卤代烷基； R1是氢； R2 是 S ；R/ 是 H ； R5，是 H ； j = 1 或 2 ； 1 = 2、3 或 4 ； η = 0、1、2、3 或 4 ；和 r = 0、1 或 2。
73.权利要求1的化合物，该化合物具有式II，其中 A 是 CONHOH ；B 是(CH2)n、(CH2)nC = W、(CRdRf)nNR8^NR8(CRdRf)； G 是(CH2) n、(CH2)nC = W、(CRdRf)nNR8 或 NR8(CRdRf)n ； X 是不存在、(CH2) j, CH2NRb 或 NRbCH2CH2 ；Y是不存在、(CH2) j, CH2NRb 或 NRbCH2CH2 ； M 是 CO ；U是不存在；V是由0-5个Re取代的杂环基；U，是不存在、由0-5个Ra取代的C1,亚烷基或0 ；V’是H、C1^8烷基、NRbRc,由0-5个Re取代的C3_13碳环基或由0_5个Re取代的杂环基； Rb 是 H、C (0)0 (CRb' R/ )r-T 或 S(0)p(CRb，R/ )r_T ；C(O) (CRb，R/ )r_T、(CR/ Rb，) -0- (CRc' Rb，)r-T、C(0)NRa，(CRc' Rb，)r_T、C (NRa，Ra，)( = N—CN)或 C(NRa，Ra，)( = CHNO2)； Rc是H、Τ、C1^6亚烷基-Τ、C2_8亚链烯基-T或C2_6亚炔基-T ； Rd和Rf每一个独立是H或Cp6烷基； Ra，是氢或CV6烷基；Rb’ 和 R。’ 每一个独立是 H、CV6 烷基、0H、Cl、F、BiNLdNOyNR1R1^ORiv 或卤代烷基；R1是氢；R2 是 S ；R/ 是 H ；R5，是 H ；j = 1 或 2 ；1 = 2、3 或 4 ；η = 0、1、2、3 或 4 ；和r = 0、1 或 2。
74.权利要求1的化合物，该化合物具有式II，其中 A 是 CONHOH ；B 是(CH2) n ； G 是(CH2) n ；X 是不存在、(CH2) j, CH2NRb 或 NRbCH2CH2 ；Y是不存在、(CH2) j, CH2NRb 或 NRbCH2CH2 ； M 是 CO ；U是不存在；V是由0-5个Re取代的杂环基；U，是不存在、由0-5个Ra取代的C1,亚烷基或0 ；V’是H、C1^8烷基、NRbRc,由0-5个Re取代的C3_13碳环基或由0_5个Re取代的杂环基； Rb 是 H、C (0)0 (CRb' R/ )r-T 或 S(0)p(CRb，R/ )r_T ；C(O) (CRb，R/ )r_T、(CR/ Rb，) r-0-(CRc' Rb^r-TX(O)NRa' (CRc' Rb，)r_T、C (NRa，Ra，)( = N-CN)或 C(NRa，Ra，)( = CHNO2)； Rc是H、Τ、C1^6亚烷基-Τ、C2_8亚链烯基-T或C2_6亚炔基-T ； Ra’是H或CV6烷基；Rb’ 和 R。’ 每一个独立是 H、CV6 烷基、0H、Cl、F、BiNLdNOyNR1R1^ORiv 或卤代烷基；R1是氢；R2 是 S ；R4’是 H ；R5’是 H ；j = 1 或 2 ；.1 = 2、3 或 4 ；η = 0、1、2、3 或 4 ；和r = 0、1 或 2。
75.权利要求1的化合物，该化合物具有式II，其中 A 是 CONHOH ； B 是 CH2 ； G 是 CH2 ； X 是 CH2NRb ； Y 是(CH2)j ； M 是 CO ； U是不存在；V是氮杂环丁烷-1-基、2，5- 二氢-IH-吡咯-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吡咯 烷-1-基、异喹啉-2-基、吡啶-1-基、3，6_ 二氢吡啶-1-基、2，3- 二氢吲哚-1-基、1，3， 4，9-四氢咔啉-2-基、噻吩并[2,3, -c]吡啶-6-基、3，4，10，IOa-四氢-IH-吡嗪并[1， 2-a]吲哚-2-基、1，2，4，4a，5，6-六氢-吡嗪并[l，2_a]喹啉_3_基、吡嗪并[l，2_a]喹 啉-3-基、二氮杂环庚烷-1-基、1，4，5，6-四氢-2H-苯并[f]异喹啉-3-基、1，4，4a，5，6， IOb-六氢-2H-苯并[f]异喹啉-3-基、3，3a，8，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a] 茚-2-基或2，3，4，7-四氢-IH-氮杂罩-1-基、氮杂环庚烷基； U’是不存在；V’是由0-5个Re取代的C3_13碳环基；Rb 是 H、C (0) 0 (CRb，Rc，)r-T 或 C (0) (CRb，Rc，) r_T ；Ra’是H或CV6烷基；Rb，和Rc，都是H;R1是氢；R2 是氢 ；R4' 是 氢 ；R5，是 H ； j = 1或2 ；和 r = 0、1 或 2。
76.权利要求1的化合物，该化合物具有式II，其中 A 是 CONHOH ；B 是 CH2 ； G 是 CH2 ； X 是 CH2NRb ；Y是(CH2)j ； M 是 CO ；U是不存在；V是哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、吡啶-1-基或3，6- 二氢吡啶-1-基； U’是不存在；V，是由0-5个Re取代的C3_13芳基；Rb 是 H、C (0) 0 (CRb，Rc，)r_T 或 C (0) (CRb，Rc，) r_T ；Rb，和Rc，都是H;R1是氢；R2 是 S ；R/ 是 H ；R5，是 H ；j = 1或2 ；和r = 0、1 或 2。
77.权利要求1的化合物，该化合物具有式II，其中 A 是 CONHOH ；B 是 CH2 ； G 是 CH2 ； X 是 CH2NRb ；Y是(CH2)j ； M 是 CO ；U是不存在；V是哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、吡啶-1-基或3，6- 二氢吡啶-1-基； U’是不存在；V'是由0-3个民取代的苯基；Rb 是 H、C (0) 0 (CRb，Rc，)r_T 或 C (0) (CRb，Rc，) r_T ；Rb，和Rc，都是H;R1是氢；R2 是 S ；R/ 是 H ；R5，是 H ；j = 1或2 ；和 r = 0、1 或 2。
78.根据权利要求1的化合物，该化合物选自1)N-羟基-5-甲基-6-{[4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-5_氮杂螺[2.5]辛 烷-7-甲酰胺；2)N-羟基-5-甲基-6-[(4-苯基哌嗪-1-基)羰基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；3)N-羟基-5-甲基_6-({4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-l-基}羰基)-5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺；4)N-羟基-5-甲基-6-{[4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-5_氮杂螺[2.5]辛 烷-7-甲酰胺；5)6-{[4-(4-氯代苯基)哌嗪-1-基]羰基}-N-羟基-5-甲基-5-氮杂螺[2.5]辛 烷-7-甲酰胺；6)N-羟基-5-甲基-6-{[4-(2-甲基-4-硝基苯基)哌嗪基]羰基}_5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺；7)N-羟基-5-甲基-6-[(4-苯基哌啶-1-基)羰基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；8)N-羟基-6-[(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-5-氮杂螺[2. 5]辛 焼-7-甲酰胺；9)N-羟基-5-甲基-6- [ (4-苯基-3，6- 二氢吡啶_1 (2H)-基)羰基]_5_氮杂螺[2. 5] 辛烷-7-甲酰胺；10)N-羟基-5-甲基-6-[(4-喹啉-2-基哌嗪-1-基)羰基]-5-氮杂螺[2.5]辛 焼-7-甲酰胺；11)6- {[4- (2，3- 二氯代苯基)哌嗪-1-基]羰基} -N-羟基-5-甲基-5-氮杂螺[2. 5] 辛烷-7-甲酰胺；12)N-羟基-5-甲基-6-[(4-喹啉-4-基哌嗪-1-基)羰基]_5_氮杂螺[2.5]辛 烷-7-甲酰胺；13)N-羟基-5-甲基-6-{[4-(2-甲基喹啉-4-基)哌嗪-1-基]羰基}_5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺；14)N-羟基-5-甲基-6-{[4-(2-苯基乙基)哌嗪-1-基]羰基}-5-氮杂螺[2. 5]辛 焼-7-甲酰胺；15)N-羟基-5-甲基-6-[(4-吡啶-4-基哌啶-1-基)羰基]_5_氮杂螺[2.5]辛 烷-7-甲酰胺；16)N-羟基-5-甲基-6- {[4- (4-硝基苯基)哌嗪-1-基]羰基} _5_氮杂螺[2. 5]辛 烷-7-甲酰胺；17)N-羟基-6-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-5-甲基_5_氮杂螺[2. 5] 辛烷-7-甲酰胺；18)N-羟基-5-甲基-6- [ (4-苯氧基哌啶-1-基)羰基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲 酰胺；19)6-(3，4_二氢异喹啉-2(1!1)-基羰基)4-羟基-5-甲基_5_氮杂螺[2. 5]辛 烷-7-甲酰胺；20)6- (4，7- 二氢噻吩并[2，3-c]吡啶-6 (5H)-基羰基)-N-羟基-5-甲基-5-氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺；21)6- [ (3-苄基吡咯烷-1-基)羰基]-N-羟基-5-甲基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲 酰胺；22)N-羟基-5-甲基-6-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)羰基]_5_氮杂螺[2.5]辛 烷-7-甲酰胺；23)N-羟基-5-甲基-6-{[4-(2-吡啶_4_基乙基)哌啶-1-基]羰基}_5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺；24)N-羟基-5-甲基-6-({4-[5-(三氟甲基)吡啶_2_基]哌嗪基}羰基)_5_氮 杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；25)N-羟基-5-甲基-6-({4-[3-(三氟甲基)吡啶_2_基]哌嗪基}羰基)_5_氮 杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；26)6-(1，4’_联哌啶-1’-基羰基)-N-羟基-5-甲基_5_氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；27)N-羟基-5-甲基-6- {[4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基]羰基} -5-氮杂螺[2. 5] 辛烷-7-甲酰胺；28)N-羟基-5-甲基-6- {[4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基} -5-氮杂螺[2. 5] 辛烷-7-甲酰胺；29)N-羟基-5-甲基-6- {[4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-基]羰基} _5_氮杂螺[2. 5] 辛烷-7-甲酰胺；30)N-羟基-5-甲基-6- {[4- (2-甲基苯基)-3，6- 二氢吡啶_1 (2H)-基]羰基} _5_氮 杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；31)N-羟基-6-{[4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲 酰胺；32)N-羟基-5-甲基-6-(1，3，4，9-四氢_2Η_ β -咔啉-2-基羰基)-5-氮杂螺[2. 5] 辛烷-7-甲酰胺；33)N-羟基-5-甲基-6-[ (9-甲基-1，3，4，9-四氢-2Η- β -咔啉-2-基)羰基]-5-氮 杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；34)6- {[4- (2-氟代苯基)-3，6- 二氢吡啶_1 (2Η)-基]羰基} -N-羟基-5-甲基_5_氮 杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；35)6- {[4- (2-氯代苯基)-3，6- 二氢吡啶_1 (2Η)-基]羰基} -N-羟基-5-甲基_5_氮 杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；36)6- {[4- (4-硝基苯基)-3，6- 二氢吡啶_1 (2Η)-基]羰基} -N-羟基-5-甲基_5_氮 杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；37)6- {[4-苯基-3，6- 二氢吡啶-1 (2Η)-基]羰基} -N-羟基-5-甲基-5-氮杂螺[2. 5] 辛烷-7-甲酰胺；38)6- {[4- (2-甲基-4-硝基苯基)-3，6- 二氢吡啶_1 (2Η)-基]羰基} -N-羟基-5-甲基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；39)N (7)-羟基-N (6)，5- 二甲基-N (6) - (3-苯基丙基)_5_ 氮杂螺[2. 5]辛烷-6，7- 二 甲酰胺；40)N(7)-羟基-N(6)-异丁基-5-甲基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷_6，7_ 二甲酰胺；41)N-羟基-5-甲基-6-{[4-(2-硝基苯基)哌嗪-1-基]羰基}_5_氮杂螺[2. 5]辛 烷-7-甲酰胺；42)N(7)-羟基-N(6)-异丁基-N(6)，5- 二甲基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-6，7- 二甲酰胺；43)N(7)-羟基-5-甲基-N(6)-(2-苯氧基乙基)-5-氮杂螺[2. 5]辛烷_6，7-二甲酰胺；44)N (7)-羟基-N (6)-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基_5_氮杂螺[2.5]辛烷_6， 7_ 二甲酰胺；45)N (7)-羟基-5-甲基-N (6) - (4-苯基丁基)_5_氮杂螺[2. 5]辛烷-6，7- 二甲酰胺；46)N (7)-羟基-5-甲基-N (6) - [3- (2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-5-氮杂螺[2. 5]辛 烷-6，7-二甲酰胺；47)N-羟基-5-甲基-6-[(IOa)-3，4，10，IOa-四氢吡嗪并[l，2_a]吲哚 _2 (IH)-基羰 基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；48)(5，6-反式)-N-羟基-5-{[4-(2-甲基-4-硝基苯基)哌嗪基]羰基}螺[2. 5] 辛烷-6-甲酰胺；49)(5，6_反式)-N-羟基-6-{[4-(3-甲基苯基)哌嗪基]羰基}螺[2.5]辛 烷-5-甲酰胺；50)(5，6_反式)-N-羟基-5-[(4-苯基-3，6-二氢吡啶-1(2H)_基)羰基]螺[2. 5] 辛烷-6-甲酰胺；51)(5，6_反式)-N-羟基-5-{[4-(3-甲基苯基)哌嗪基]羰基}螺[2.5]辛 烷-6-甲酰胺；52)(5，6_ 反式)-N-羟基-6-[(4-苯基-3，6-二氢吡啶-1(2!1)-基)羰基]螺[2. 5] 辛烷-5-甲酰胺；53)N-羟基-6-(3，4，10，10a-四氢吡嗪并[l，2_a]吲哚_2(IH)-基羰基)-5-氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺；54)6-(l，2，4，4a，5，6-六氢-3H-吡嗪并[l，2_a]喹啉-3-基羰基)-N-羟基-5-甲 基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；55)7-[(羟基氨基)羰基]-6-[(4-苯基-3，6-二氢吡啶-1(2H)_基)羰基]_5_氮杂 螺[2. 5]辛烷-5-甲酸甲酯；56)7-[(羟基氨基)羰基]-6- [ (4-苯基-3，6- 二氢吡啶_1 (2H)-基)羰基]_5_氮杂 螺[2. 5]辛烷-5-甲酸苄酯；57)N-羟基-5-(甲基磺酰基)-6- [ (4-苯基-3，6- 二氢吡啶_1 (2H)-基)羰基]_5_氮 杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；58)N-羟基-6-{[3-(3-甲氧基苯基)哌啶-1-基]羰基}-5_甲基_5_氮杂螺[2. 5] 辛烷-7-甲酰胺；59)N-羟基-5-甲基-6-{[3-(2-苯基乙基)吡咯烷基]羰基}_5_氮杂螺[2.5] 辛烷-7-甲酰胺；60)N-羟基-6-{[4-(3-甲氧基苯基)哌啶-1-基]羰基}-5_甲基_5_氮杂螺[2. 5] 辛烷-7-甲酰胺；61)6- {[4- [3-(氨基羰基)苯基]-3，6- 二氢吡啶-1 (2H)-基]羰基} -N-羟基-5-氮 杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；62)N-羟基-6-{[4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基]羰基}-5_甲基_5_氮杂螺[2. 5] 辛烷-7-甲酰胺；63)6- {[4- (3-氟代-2-甲基苯基)哌嗪-1-基]羰基} -N-羟基-5-氮杂螺[2. 5]辛 烷-7-甲酰胺；64)N-羟基-6- {[4- (2-甲基-3-硝基苯基)哌嗪-1-基]羰基} -5-氮杂螺[2. 5]辛 烷-7-甲酰胺；65)6- (3 ’，6 ’ - 二氢-3，4’ -联吡啶-1’(2 ’ H)-基羰基)-N-羟基-5-氮杂螺[2. 5]辛 烷-7-甲酰胺；66)N (7)-羟基-N (6) - (4-甲氧基苯基)-N (6)-甲基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷_6，7- 二甲 酰胺；67)N-羟基-6-{[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-5_甲基_5_氮杂螺[2. 5] 辛烷-7-甲酰胺；68)6- {[4- (3-氯代苯基)哌嗪-1-基]羰基} -N-羟基-5-甲基-5-氮杂螺[2. 5]辛 烷-7-甲酰胺；69)N-羟基-6-[(4-苯基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)羰基]_5_氮杂螺[2.5]辛 烷-7-甲酰胺；70)N-羟基-6- {[3-甲基-4- (3-甲基苯基)哌嗪-1-基]羰基} _5_氮杂螺[2. 5]辛 烷-7-甲酰胺；71)N-羟基-6- {[4- (3-甲氧基苯基)哌啶-1-基]羰基} -5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲 酰胺；72)N-羟基-6-[(3-苯基吡咯烷-1-基)羰基]螺[2. 5]辛烷_5_甲酰胺；73)N-羟基-6-[(4-异丁酰基哌嗪-1-基)羰基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷_7_甲酰胺；74)6- {[4- (4-氰基-2-甲基苯基)-3，6- 二氢吡啶_1 (2H)-基]羰基} -N-羟基-5-氮 杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；75)N (7)-羟基-5-甲基-N (6)-{4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]苯基}_5_氮杂螺 [2. 5]辛烷_6，7-二甲酰胺；76)N (7)-羟基-N (6)-{4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]苯基}_5_氮杂螺[2.5]辛 烷-6，7-二甲酰胺；77)6- {[4- (4-氰基苯基)哌嗪-1-基]羰基} -N-羟基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲 酰胺；78)N-羟基-7-[ (4-苯基哌啶-1-基)羰基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-6-甲酰胺；79)N-羟基-6-[(4-苯基哌啶-1-基)羰基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷_7_甲酰胺；80)N-羟基-6-[ (4-苯基哌嗪-1-基)羰基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；81)N-羟基-6-({4-[3-(甲氧基甲基)苯基]哌啶-l-基}羰基)-5_氮杂螺[2. 5]辛 烷-7-甲酰胺；82)3-[1-({7_[(羟基氨基)羰基]-5-氮杂螺[2.5]辛_6_基}羰基)哌啶_4_基] 苯甲酸甲酯；83)6- [ (3-环己基吡咯烷-1-基)羰基]-N-羟基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；84)N-羟基-6- {[4- (3-异丙基苯基)-3，6- 二氢吡啶_1 (2H)-基]羰基} _5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺；85)N-羟基-6- {[4- (3-异丙基苯基)哌啶-1-基]羰基} -5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲 酰胺；86)N-羟基-6- {[4- (4-丙基苯基)-3，6- 二氢吡啶_1 (2H)-基]羰基} _5_氮杂螺[2. 5] 辛烷-7-甲酰胺；87)N-羟基-6- {[4- (4-乙基苯基)-3，6- 二氢吡啶_1 (2H)-基]羰基} _5_氮杂螺[2. 5] 辛烷-7-甲酰胺；88)N-羟基-6- {[4- (4-乙基苯基)哌啶-1-基]羰基} -5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲 酰胺；89)6- {[4- (4-氰基-2-甲基苯基)哌嗪-1-基]羰基} -N-羟基-5-氮杂螺[2. 5]辛 烷-7-甲酰胺；90)N-羟基-6- {[4- (3-异丙氧基苯基)-3，6- 二氢吡啶_1 (2H)-基]羰基} _5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺；91)N-羟基-6- {[4- (3-甲基苯基)-3，6- 二氢吡啶_1 (2H)-基]羰基} _5_氮杂螺[2. 5] 辛烷-7-甲酰胺；92)N-羟基-6- {[4- (3-甲基苯基)哌啶-1-基]羰基} -5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲 酰胺；93)6-{[4-(4-叔-丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-N-羟基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷_7_甲 酰胺；94)N-羟基-6-[(4-吡啶-4-基哌嗪-1-基)羰基]-5-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；95)6-[(3-苄基哌啶-1-基)羰基]-N-羟基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷_7_甲酰胺；96)N-羟基-6-[(5-甲氧基-2，3-二氢-IH-吲哚-1-基)羰基]_5_氮杂螺[2. 5]辛 焼-7-甲酰胺；97)N-羟基-6-({5-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]_2，3-二氢-IH-吲哚-1-基}羰 基)-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；98)N-羟基-5-甲基-6-({5-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]_2，3-二氢-IH-吲 哚-1-基}羰基)-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；99)6- {[5-(苄氧基)-2，3- 二氢-IH-吲哚-1-基]羰基} -N-羟基-5-氮杂螺[2. 5] 辛烷-7-甲酰胺；100)6-(1，3_二氢-1’ H-螺[茚_2，4’ -哌啶]-1’ -基羰基)-N-羟基-5-氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺；101)N-羟基-6-{[4-(3-异丙氧基苯基)哌啶-1-基]羰基}-5_氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；102)4-[1-({7_[(羟基氨基)羰基]-5-氮杂螺[2.5]辛_6_基}羰基)-1，2，3，6_四 氢吡啶-4-基]-3-甲基苯甲酸甲酯；103)N-羟基-6- {[4- (2-甲基-4-硝基苯基)-3，6- 二氢吡啶_1 (2H)-基]羰基} _5_氮 杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；104)6- {[4- (2-乙基苯基)哌啶-1-基]羰基} -N-羟基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲 酰胺；105)4-[1-({7_[(羟基氨基)羰基]-5-氮杂螺[2.5]辛_6_基}羰基)哌 啶-4-基]-3-甲基苯甲酸甲酯；106)6- {[4- (2，3- 二氢-1-苯并呋喃-5-基)_3，6- 二氢吡啶 _1 (2H)-基]羰基} -N-羟 基-5-甲基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；107)N-羟基-6- {[4- (3-异丙基苯基)-3，6- 二氢吡啶-1 (2H)-基]羰基} _5_甲 基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；108)N-羟基-6- {[ (3R) -3-苯基吡咯烷基]羰基} _5_氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；109)N-羟基-6- {[ (3S) -3-苯基吡咯烷-1-基]羰基} _5_氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；110)N-羟基-6-({3-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-l-基}羰基)-5_氮杂螺[2.5] 辛烷-7-甲酰胺；111)6-{[3-(3-氯代苯基)吡咯烷-1-基]羰基}-N-羟基-5-氮杂螺[2.5]辛烷_7_甲 酰胺；112)6-{[3-(3-氟代苯基)吡咯烷-1-基]羰基}-N-羟基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷_7_甲 酰胺；113)6-{[3-(4-氟代苯基)吡咯烷-1-基]羰基}-N-羟基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷_7_甲 酰胺；114)6-{[3-(4-氯代苯基)吡咯烷-1-基]羰基}-N-羟基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷_7_甲 酰胺；115)N-羟基-6-({3-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-l-基}羰基)-5_氮杂螺[2.5] 辛烷-7-甲酰胺；116)6-{[3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基]羰基}-N-羟基-5-氮杂螺[2.5]辛 烷-7-甲酰胺；117)6-{[3-(4_苯氧基苯基)吡咯烷-1-基]羰基}-N-羟基-5-氮杂螺[2.5]辛 烷-7-甲酰胺；118)N-羟基-6- {[4- (3-甲氧基苯基)-3，6- 二氢吡啶_1 (2H)-基]羰基} _5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺；119)N-羟基-6- {[4- (4-氰基-3-甲基苯基)_3，6- 二氢吡啶_1 (2H)-基]羰基} _5_氮 杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；120)6-{[3-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基]羰基}-N-羟基-5-氮杂螺[2.5]辛 烷-7-甲酰胺；121)N-羟基-6-[(3-吡啶-4-基吡咯烷-1-基)羰基]-5-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲 酰胺；122)N-羟基-6- {[4- (3，5- 二甲基苯基)-3，6- 二氢吡啶_1 (2H)-基]羰基} _5_氮杂 螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；123)N-羟基-6- {[4- (3-三氟代甲氧基苯基)-3，6- 二氢吡啶_1 (2H)-基]羰基} _5_氮 杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；124)N-羟基-6- {[5-(甲氧基甲基)-4-苯基-3，6- 二氢吡啶_1 (2H)-基]羰基} _5_氮 杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；125)N-羟基-6-(l，4，5，6-四氢苯并[f]异喹啉_3(2H)-基羰基)-5-氮杂螺[2. 5]辛 烷-7-甲酰胺；126)N-羟基-6-{[4-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-3，6-二氢吡啶_1(2H)_基]羰 基} -5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；127)N-羟基-6-{[4-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3，6-二氢吡啶-1 (2H)-基]羰 基} -5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；128)6-[(4-氰基-4-苯基哌啶-1-基)羰基]-N-羟基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲 酰胺；129)7-[(羟基氨基)羰基]-6- [ (4-苯基-3，6- 二氢吡啶_1 (2H)-基)羰基]_5_氮杂 螺[2. 5]辛烷-5-甲酸乙酯；130)7-[(羟基氨基)羰基]-6- [ (4-苯基-3，6- 二氢吡啶_1 (2H)-基)羰基]_5_氮杂 螺[2. 5]辛烷-5-甲酸丙酯；131)7-[(羟基氨基)羰基]-6-[(4-苯基-3，6-二氢吡啶-1(2H)_基)羰基]_5_氮杂 螺[2. 5]辛烷-5-甲酸异丙酯；132)7-[(羟基氨基)羰基]-6-[(4-苯基-3，6-二氢吡啶-1(2H)_基)羰基]_5_氮杂 螺[2. 5]辛烷-5-甲酸异丁酯；和133)N-羟基-6-[(5-甲基-4-苯基-3，6- 二氢吡啶-1 (2H)-基)羰基]_5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺。
79.根据权利要求1的化合物，该化合物选自1)6-(l，4，4a，5，6，10b-六氢苯并[f]异喹啉_3(2H)-基羰基)-N-羟基-5-氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺；2)6-{[4-(4_氟代苯基)-3_羟基哌啶-1-基]羰基}-N-羟基-5-氮杂螺[2.5]辛 烷-7-甲酰胺；3)N-羟基-6-(3，3a，8，8a-四氢茚并[l，2_c]吡咯_2 (IH)-基羰基)-5-氮杂螺[2. 5] 辛烷-7-甲酰胺；4)N-羟基-6- {[4- (4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌啶-1-基]羰基} _5_氮杂螺[2. 5] 辛烷-7-甲酰胺；5)N-羟基-6- {[4- (4-叔-丁基-1，3-噻唑-2-基)哌啶-1-基]羰基} -5-氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺；6)N-羟基-6-[(4-甲基-4-苯基哌啶-1-基)羰基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰 胺；7)N-羟基-6- {[4- (4-乙基-1，3-噻唑-2-基)哌啶-1-基]羰基} _5_氮杂螺[2. 5] 辛烷-7-甲酰胺；8)N-羟基-6- {[(反式)-3-甲基-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基} -5-氮杂螺[2. 5]辛 烷-7-甲酰胺；9)6- {[4- (2-氟代苯基)哌嗪-1-基]羰基} -N-羟基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；10)6-{[4-(3，5_二甲基苯基)-3，6_ 二氢吡啶_1(2Η)_基]羰基}_Ν_羟基-5-甲 基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；11)7-((羟基氨基)羰基)-6-((4_苯基哌嗪-1-基)羰基)-5_氮杂螺[2.5]辛 烷-5-甲酸四氢-2Η-吡喃-4-基酯；12)7-((羟基氨基)羰基)-6-((4_苯基哌嗪-1-基)羰基)-5_氮杂螺[2.5]辛 烷-5-甲酸乙酯；13)7-[(羟基氨基)羰基]-6-[(4-苯基哌嗪-1-基)羰基]-5-氮杂螺[2. 5]辛 烷-5-甲酸甲酯；14)N-羟基-6-[(4-吡嗪-2-基哌嗪-1-基)羰基]-5-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；15)Ν-羟基-6-[(4-喹啉-2-基哌嗪-1-基)羰基]-5-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；16)N-羟基-6- {[3- (5，6，7，8-四氢萘-2-基)吡咯烷-1-基]羰基} -5-氮杂螺[2. 5] 辛烷-7-甲酰胺；17)Ν-羟基-5-甲基-6-{[(3R)-3-苯基吡咯烷-1-基]羰基}-5_氮杂螺[2.5]辛 烷-7-甲酰胺；18)7-[(羟基氨基)羰基]-6- {[ (3R) -3-苯基吡咯烷-1-基]羰基} -5-氮杂螺[2. 5] 辛烷-5-甲酸甲酯；19)N-羟基-6-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷_7_甲酰胺；20)N-羟基-6- [ (3-吡啶-2-基吡咯烷-1-基)羰基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；21)N-羟基-6- [ (3-甲基-3-苯基吡咯烷-1-基)羰基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲 酰胺；22)N-羟基-6-[(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；23)N-羟基-5-甲基-6- [ (3-甲基-3-苯基吡咯烷基)羰基]_5_氮杂螺[2. 5]辛 烷-7-甲酰胺；24)N-羟基-5-甲基-6-[(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5-氮杂螺[2.5]辛 烷-7-甲酰胺；25)6-(l，3，3a，4，5，9b-六氢-2H-苯并[e]异吲哚_2_基羰基)-N-羟基-5-氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺；26)N-羟基-6- {[3-(2-萘基)吡咯烷-1-基]羰基} -5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；27)N-羟基-6- {[4- (2-噻吩基)-3，6- 二氢吡啶_1 (2H)-基]羰基} _5_氮杂螺[2. 5] 辛烷-7-甲酰胺；28)N-羟基-6- {[3- (3-噻吩基)吡咯烷-1-基]羰基} -5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲 酰胺；29)N-羟基-6- {[3- (2-噻吩基)吡咯烷-1-基]羰基} -5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲 酰胺；30)N-羟基-6-{[4-(2-噻吩基)哌啶-1-基]羰基}-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；31)N-羟基-6- {[3- (2-甲基苯基)吡咯烷-1-基]羰基} -5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲 酰胺；32)N-羟基-6- {[3- (4-甲基苯基)吡咯烷-1-基]羰基} -5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲 酰胺；33)5-乙酰基-N-羟基-6-[ (4-苯基-3，6- 二氢吡啶_1 (2H)-基)羰基]_5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺；34川-羟基-6-{[4-(3-噻吩基)-3，6-二氢吡啶-1(2!1)-基)羰基]-5-氮杂螺[2. 5] 辛烷-7-甲酰胺；35)N-羟基-6-[ (3-苯基哌啶-1-基)羰基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；36)N-羟基-6-{[4-(3-噻吩基)哌啶-1-基]羰基}-5_氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；37)6- {[4- (3，5- 二甲基苯基)-3，6- 二氢吡啶_1 (2H)-基]羰基} _7_ [(羟基氨基)羰 基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-5-甲酸甲酯；38)6- {[4- (3，5- 二甲基苯基)-3，6- 二氢吡啶_1 (2H)-基]羰基} -N-羟基-5-(甲基 磺酰基)-5_氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；39)6- {[4- (3，5- 二氟代苯基)_3，6- 二氢吡啶_1 (2H)-基]羰基} -N-羟基-5-氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺；40)6- {[4- (3，5- 二氯代苯基)-3，6- 二氢吡啶_1 (2H)-基]羰基} -N-羟基-5-氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺；41)6-{[4-[3，5_二 (三氟甲基)苯基]-3，6-二氢吡啶-1(2H)_基]羰基}_N_羟 基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；42)N-羟基-5-(甲基磺酰基)-6-[(4_苯基哌嗪-1-基)羰基]-5-氮杂螺[2.5]辛 烷-7-甲酰胺；43)5-甲酰基-N-羟基-6- [ (4-苯基哌嗪-1-基)羰基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲 酰胺；44)6-{[4-[3，5_二氟代苯基)哌啶-1-基]羰基}-N-羟基-5-氮杂螺[2.5]辛 烷-7-甲酰胺；45)6- {[4- [2，5- 二甲基苯基)-3，6- 二氢吡啶_1 (2H)-基]羰基} -N-羟基-5-氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺；46)6- {[4-[2,4, 5-三甲基苯基)-3，6- 二氢吡啶_1 (2H)-基]羰基} -N-羟基-5-氮杂22螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；47)6-[(4_联苯-3-基哌啶-1-基)羰基]-N-羟基-5-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；48)6-[(4_二苯并[b，d]呋喃-4-基哌啶-1-基)羰基]-N-羟基-5-氮杂螺[2. 5]辛 烷-7-甲酰胺；49)6-{[4-(2，5_二甲基苯基)哌啶-1-基]羰基}-N-羟基-5-氮杂螺[2.5]辛 烷-7-甲酰胺；50)6-{[4-(2，4，5-三甲基苯基)哌啶-1-基]羰基} _N_羟基-5-氮杂螺[2. 5]辛 焼-7-甲酰胺；51)3-[1- ({7-[(羟基氨基)羰基]-5-氮杂螺[2. 5]辛-6-基}羰基)-1，2，3，6-四氢 吡啶-4-基]-4-甲基苯甲酸甲酯；52)6-[ (5-苯基-2，3，4，7-四氢-IH-氮杂草-1-基)羰基]-N-羟基-5-氮杂螺[2. 5] 辛烷-7-甲酰胺；53)6- {[4- [3- ( 二甲基氨基)苯基]-3，6- 二氢吡啶_1 (2H)-基]羰基} -N-羟基-5-氮 杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；54)3-[1-({7-[(羟基氨基)羰基]-5_氮杂螺[2.5]辛_6_基}羰基)哌 啶-4-基]-4-甲基苯甲酸甲酯；55)6-[(5_苯基氮杂环庚烷-1-基)羰基]-N-羟基-5-氮杂螺[2.5]辛烷_7_甲酰胺；56)6-({4-[3-( 二甲基氨基)苯基]哌啶-l-基}羰基)-N-羟基-5-氮杂螺[2. 5]辛 烷-7-甲酰胺；57)6- {[4- (2-甲基苯基)-3，6- 二氢吡啶_1 (2H)-基]羰基} -N-羟基-5-氮杂螺[2. 5] 辛烷-7-甲酰胺；58)6-[(3_苯基-2，5-二氢-IH-吡咯-1-基)羰基]_N_羟基-5-氮杂螺[2.5]辛 烷-7-甲酰胺；59)6- {[4- (4-氰基-2-甲基苯基)哌啶-1-基]羰基} -N-羟基-5-氮杂螺[2. 5]辛 烷-7-甲酰胺；60)6- [ (3，3- 二甲基-4-苯基-3，6- 二氢吡啶_1 (2H)-基)羰基]-N-羟基-5-氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺；61)6- [ (3，3- 二甲基-4-苯基哌啶-1-基)羰基]-N-羟基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲 酰胺；62)N-羟基-5-(甲基磺酰基)-6- [ (3-苯基-2，5- 二氢-IH-吡咯-1-基)羰基]_5_氮 杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；63)7-[(羟基氨基)羰基]-6-[(3-苯基-2，5-二氢-IH-吡咯-1-基)羰基]_5_氮杂 螺[2. 5]辛烷-5-甲酸甲酯；64)N-羟基-5-甲基-6-[(3-苯基-2，5- 二氢-IH-吡咯-1-基)羰基]_5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺；65)6- {[4- (4-氰基-3-甲基苯基)哌啶-1-基]羰基} -N-羟基-5-氮杂螺[2. 5]辛 烷-7-甲酰胺；66)6- {[4- [3-(苄氧基)苯基]-3，6- 二氢吡啶_1 (2H)-基]羰基} -N-羟基-5-氮杂 螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；67)6- {[4- [3-乙基苯基]-3，6- 二氢吡啶_1 (2H)-基]羰基} -N-羟基-5-氮杂螺[2. 5] 辛烷-7-甲酰胺；68)6- {[4- [3-(乙氧基)苯基]-3，6- 二氢吡啶_1 (2H)-基]羰基} -N-羟基-5-氮杂 螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；69)6- {[4- (3-乙基苯基)哌啶-1-基]羰基} -N-羟基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲 酰胺；70)6- {[4- (3-乙氧基苯基)哌啶-1-基]羰基} -N-羟基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲 酰胺；71)6- {[4- (3-环丙基苯基)-3，6- 二氢吡啶-1 (2H)-基]羰基} -N-羟基-5-氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺；72)6- {[4- (4-甲氧基-3，5- 二甲基苯基)-3，6- 二氢吡啶_1 (2H)-基]羰基} -N-羟 基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；73)6-{[4-(3，5_二甲基-4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]羰基}-N-羟基-5-氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺；74)6- {[4- (4-氰基-3-乙基苯基)-3，6- 二氢吡啶_1 (2H)-基]羰基} -N-羟基-5-氮 杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；75)6- {[4- (4-氰基-3-乙基苯基)哌啶-1-基]羰基} -N-羟基-5-氮杂螺[2. 5]辛 烷-7-甲酰胺；76)6-{[4-(4_氰基-3，5-二甲基苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2!1)-基]羰基}_N_羟 基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；77)6-{[4-(4-氰基-3，5-二甲基苯基)哌啶基]羰基} _N_羟基-5-氮杂螺[2. 5] 辛烷-7-甲酰胺；78)6- {[4- (1，3-苯并噻唑-6-基)-3，6- 二氢吡啶_1 (2H)-基]羰基} -N-羟基-5-氮 杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；79)N-羟基-6-{[4-(1-甲基-IH-苯并咪唑-6-基)-3，6-二氢吡啶_1 (2H)-基]羰 基}-5_氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；80)N-羟基-6-{[4-(1-甲基-IH-苯并咪唑-6-基)哌啶-1-基]羰基}_5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺；81)6- {[4- (4-氰基-3-异丙基苯基)-3，6- 二氢吡啶_1 (2H)-基]羰基} -N-羟基-5-氮 杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；82)6-{[4-(4-氰基-3-异丙基苯基)哌啶-1-基]羰基}-N-羟基-5-氮杂螺[2. 5] 辛烷-7-甲酰胺；83)6- {[4- (4-氰基-3-乙基苯基)-3，6- 二氢吡啶_1 (2H)-基]羰基} -N-羟基-5-甲 基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；84)6-{[4-(4_氰基-3，5-二甲基苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2!1)-基]羰基}_N_羟 基-5-甲基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；85)N-羟基-6- {[4- (1-乙基-IH-苯并咪唑-6-基)-3，6- 二氢吡啶_1 (2H)-基]羰基} -5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；86)N-羟基-6- {[4- (1-甲基-IH-吲唑-5-基)-3，6- 二氢吡啶-1 (2H)-基]羰 基} -5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；87)N-羟基-6-{[4-(1-乙基-IH-苯并咪唑-6-基)哌啶-1-基]羰基}_5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺；88)N-羟基-6-{[4-(1-甲基-IH-吲唑-5-基)哌啶-1-基]羰基}_5_氮杂螺[2. 5] 辛烷-7-甲酰胺；89)N-羟基-6- {[4- (1-乙基-IH-吲唑-5-基)-3，6- 二氢吡啶-1 (2H)-基]羰 基} -5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；90)6-{[4-(1_乙基-IH-苯并咪唑-6-基)哌啶-1-基]羰基}-7_[(羟基氨基)羰 基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-5-甲酸四氢-2H-吡喃-4-基酯；91)6- {[4- (1-乙基-IH-苯并咪唑-6-基)-3，6- 二氢吡啶_1 (2H)-基]羰基} _7_ [(羟 基氨基)羰基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-5-甲酸甲酯；92)6- {[4- (1-乙基-IH-苯并咪唑-6-基)_3，6- 二氢吡啶_1 (2H)-基]羰基} -N-羟 基-5-(甲基磺酰基)-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；93)6-{[4-(1_乙基-IH-苯并咪唑-6-基)哌啶基]羰基}_7_[(羟基氨基)羰 基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-5-甲酸甲酯；94)6- {[4- (1-乙基-IH-苯并咪唑-6-基)哌啶-1-基]羰基} -N-羟基-5-(甲基磺 酰基)-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；95)6-{[4-(4-氰基-2-甲基苯基)哌啶-1-基]羰基}-N-羟基-5-(甲基磺酰 基)-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；96)6- {[4- (4-氰基-2-甲基苯基)哌嗪-1-基]羰基} -7-[(羟基氨基)羰基]_5_氮 杂螺[2. 5]辛烷-5-甲酸甲酯；97)6-{[4-(1-乙基-IH-苯并咪唑-6-基)哌嗪-1-基]羰基}_N_羟基-5-氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺；98)6-{[4-(1-乙基-IH-苯并咪唑-6-基)哌嗪基]羰基} _7_[(羟基氨基)羰 基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-5-甲酸甲酯；99)6- {[4- (1-乙基-IH-苯并咪唑-6-基)哌嗪-1-基]羰基} -N-羟基-5-(甲基磺 酰基)-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；100)6- {[4- (4-氰基-2-甲基苯基)哌嗪-1-基]羰基} -7-[(羟基氨基)羰基]_5_氮 杂螺[2. 5]辛烷-5-甲酸四氢-2H-吡喃-4-基酯；101)6-{[4-(1-乙基-IH-苯并咪唑-6-基)哌嗪-1-基]羰基}-7_[(羟基氨基)羰 基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-5-甲酸四氢-2H-吡喃-4-基酯；102)N-羟基-6-[(3-甲基-4-苯基哌啶-1-基)羰基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲 酰胺；103)6- {[5-(氨基羰基)-4-苯基-3，6- 二氢吡啶_1 (2H)-基]羰基} -N-羟基-5-氮 杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；104)6- {[4- (4-氰基苯基)-5-甲基-3，6- 二氢吡啶_1 (2H)-基]羰基} -N-羟基-5-氮 杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；105)6- {[4- (4-氰基苯基)-3-甲基哌啶-1-基]羰基} -N-羟基-5-氮杂螺[2. 5]辛 烷-7-甲酰胺；106)N-羟基-6- {[5-甲基-4- (4-硝基苯基)-3，6- 二氢吡啶_1 (2H)-基]羰基} _5_氮 杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；107)N-羟基-6- {[5-甲基-4- (3-硝基苯基)-3，6- 二氢吡啶_1 (2H)-基]羰基} _5_氮 杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；108)6-[(4_二苯并[b，d]呋喃-2-基-3，6-二氢吡啶-1(2H)_ 基)羰基]-N-羟 基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；109)6-[(4_二苯并[b，d]呋喃-2-基哌啶-1-基)羰基]-N-羟基-5-氮杂螺[2. 5] 辛烷-7-甲酰胺；110)6- {[4- (3，3- 二甲基-2，3- 二氢-1-苯并呋喃 _5_基)_3，6- 二氢吡啶 _1 (2H)-基] 羰基} -N-羟基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；111)6- {[4- (3，3- 二甲基-2，3- 二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌啶-1-基]羰基} -N-羟 基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；112)7-[(羟基氨基)羰基]-6- [ (3-苯基-2，5- 二氢-IH-吡咯基)羰基]_5_氮 杂螺[2. 5]辛烷-5-甲酸异丙酯；113)7-[(羟基氨基)羰基]-6- [ (3-苯基-2，5- 二氢-IH-吡咯基)羰基]_5_氮 杂螺[2. 5]辛烷-5-甲酸(3S)-四氢呋喃-3-基酯；114)7-[(羟基氨基)羰基]-6- [ (3-苯基-2，5- 二氢-IH-吡咯基)羰基]_5_氮 杂螺[2. 5]辛烷-5-甲酸环己酯；115)7-[(羟基氨基)羰基]-6-[(3-苯基-2，5-二氢-IH-吡咯基)羰基]_5_氮 杂螺[2. 5]辛烷-5-甲酸四氢-2H-吡喃-4-基酯；116)N-羟基-6-((4-苯基哌嗪-1-基)羰基)螺[2. 5]辛烷-5-甲酰胺；117)N-羟基-6-{[(3R)-3-苯基吡咯烷基]羰基}螺[2. 5]辛烷-5-甲酰胺；118)N-羟基-6- {[4- (2-甲基-4-硝基苯基)哌嗪-1-基]羰基}螺[2. 5]辛烷-5-甲 酰胺；119川-羟基-6-[(4-苯基-3，6-二氢吡啶-1(2!1)-基)羰基]螺[2. 5]辛烷-5-甲酰胺；120)7-[(羟基氨基)羰基]-6-[(4-苯基哌嗪-1-基)羰基]-5-氮杂螺[2.5]辛 烷-5-甲酸(3S)-四氢呋喃-3-基酯；121)7-[(羟基氨基)羰基]-6-[(4-苯基哌嗪-1-基)羰基]-5-氮杂螺[2.5]辛 烷-5-甲酸(3R)-四氢呋喃-3-基酯；122)7-[(羟基氨基)羰基]-6-[(4-苯基哌嗪-1-基)羰基]-5-氮杂螺[2.5]辛 烷-5-甲酸2-甲氧基乙基酯；123)N-羟基-6-[(4-苯基哌嗪-1-基)羰基]-5-(苯基磺酰基)-5-氮杂螺[2. 5]辛 烷-7-甲酰胺；124)7-[(羟基氨基)羰基]-6-[(4-苯基哌嗪-1-基)羰基]-5-氮杂螺[2. 5]辛 烷-5-甲酸丙酯；125)7-[(羟基氨基)羰基]-6-[(4-苯基哌嗪-1-基)羰基]-5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酸异丙酯；126)6- {[4- (3，5- 二氟代苯基)_3，6- 二氢吡啶_1 (2H)-基]羰基} _7_ [(羟基氨基) 羰基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-5-甲酸甲酯；127)6- {[4- (3，5- 二氟代苯基)_3，6- 二氢吡啶_1 (2H)-基]羰基} _7_ [(羟基氨基) 羰基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-5-甲酸甲酯；128)N-羟基-6-{[4-(4-异丙基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-5-氮杂螺[2. 5]辛烷_7_甲 酰胺；129)6- {[4- (3，5- 二氟代苯基)哌啶-1-基]羰基} -N-羟基-5-(甲基磺酰基)-5-氮 杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；和130)6- {[4- (4，5- 二甲基-1，3-噻唑-2-基)哌啶-1-基]羰基} -N-羟基-5-氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺。
80.权利要求1的化合物，该化合物选自1)(6S，7S)-N-羟基-5-甲基-6-{[4-(3-甲基苯基)哌嗪基]羰基}_5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺；2)(6S，7S)-N-羟基-5-甲基-6-[(4-苯基哌嗪-1-基)羰基]_5_氮杂螺[2. 5]辛 焼-7-甲酰胺；3)(6S，7S)-N-羟基-5-甲基-6-({4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪_1_基}羰基)_5_氮 杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；4)(6S，7S)-N-羟基-5-甲基-6-{[4-(2-甲基苯基)哌嗪基]羰基}_5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺；5)(6S，7S)-6-{[4-(4-氯代苯基)哌嗪-1-基]羰基}_N_羟基-5-甲基_5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺；6)(6S，7S) -N-羟基-5-甲基-6- {[4- (2-甲基-4-硝基苯基)哌嗪基]羰基} _5_氮 杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；7)(6S，7S)-N-羟基-5-甲基-6-[(4-苯基哌啶-1-基)羰基]_5_氮杂螺[2. 5]辛 焼-7-甲酰胺；8)(6S，7S)-N-羟基-6-[(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)羰基]_5_甲基_5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺；9)(6S，7S)-N-羟基-5-甲基-6-[(4-苯基 _3，6-二氢吡啶-1 (2H)-基)羰基]_5_ 氮 杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；10)(6S，7S)-N-羟基-5-甲基-6-[(4-喹啉-2-基哌嗪-1-基)羰基]_5_氮杂螺[2. 5] 辛烷-7-甲酰胺；11)(65，7幻-6-{[4-(2，3-二氯代苯基)哌嗪基]羰基}-N-羟基-5-甲基_5_氮 杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；12)(6S，7S)-N-羟基-5-甲基-6-[(4-喹啉-4-基哌嗪-1-基)羰基]_5_氮杂螺[2. 5] 辛烷-7-甲酰胺；13)(6S，7S) -N-羟基-5-甲基-6- {[4- (2-甲基-喹啉_4_基)哌嗪-1-基]羰基} -5-氮 杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；14)(6S，7S)-N-羟基-5-甲基-6-{[4-(2-苯基乙基)哌嗪基]羰基} _5_氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；15)(6S，7S)-N-羟基-5-甲基-6-[(4-吡啶-4-基哌啶-1-基)羰基]_5_氮杂螺[2. 5] 辛烷-7-甲酰胺；16)(6S，7S) -N-羟基-5-甲基-6- {[4- (4-硝基苯基)哌嗪-1-基]羰基} -5-氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺；17)(6S，7S) -N-羟基-6- {[4- (2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]羰基} _5_甲基-5-氮杂 螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；17) (6S，7S) -N-羟基-5-甲基-6- [ (4-苯氧基哌啶-1-基)羰基]_5_氮杂螺[2. 5]辛 烷-7-甲酰胺；19)(6S，7S) -6- (3,4- 二氢异喹啉_2 (IH)-基羰基)-N-羟基-5-甲基-5-氮杂螺[2. 5] 辛烷-7-甲酰胺；和20)(6S，7S) -6- (4，7- 二氢噻吩并[2，3-c]吡啶-6 (5H)-基羰基)-N-羟基-5-甲 基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺。
81.权利要求1的化合物，该化合物选自1)(6S，7S) -6- [ (3-苄基吡咯烷-1-基)羰基]-N-羟基-5-甲基-5-氮杂螺[2. 5]辛 烷-7-甲酰胺；2)(6S，7S)-N-羟基-5-甲基-6-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)羰基]_5_氮杂螺[2. 5] 辛烷-7-甲酰胺；3)(6S，7S)-N-羟基-5-甲基-6-{[4-(2-哌啶-4-基乙基)哌啶基]羰基} _5_氮 杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；4)(6S，7S)-N-羟基-5-甲基_6-({4-[5-(三氟甲基)批啶_2_基]哌嗪_1_基}羰 基)-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；5)(6S，7S)-N-羟基-5-甲基_6-({4-[3-(三氟甲基)批啶_2_基]哌嗪_1_基}羰 基)-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；6)(6S，7S)-6-(l，4，-联哌啶-1，-基羰基)-N-羟基-5-甲基_5_氮杂螺[2. 5]辛 烷-7-甲酰胺；7)(6S，7S)-N-羟基-5-甲基-6-{[4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪基]羰基} _5_氮杂 螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；8)(6S，7S)-N-羟基-5-甲基-6-{[4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪基]羰基} _5_氮杂 螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；9)(6S，7S)-N-羟基-5-甲基-6-{[4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪基]羰基} _5_氮杂 螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；10)(6S，7S)-N-羟基-5-甲基-6-{[4-(2-甲基苯基)_3，6-二氢吡啶-1 (2H)-基]羰 基} -5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；11)(65，7幻4-羟基-6-{[4-(3-甲基苯基)哌嗪基]羰基} _5_氮杂螺[2. 5]辛 烷-7-甲酰胺；12)(6S，7S)-N-羟基-5-甲基-6-(1，3，4，9-四氢-2H-β -咔啉-2-基羰基)_5_ 氮杂 螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；13)(6S，7S)-N-羟基-5-甲基-6-[(9-甲基-1，3，4，9-四氢-2H-β -咔啉-2-基)羰基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；14)(6S，7S) -6- {[4- (2-氟代苯基)_3，6- 二氢吡啶 _1 (2H)-基]羰基} -N-羟基-5-甲 基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；15)(6S，7S) -6- {[4- (2-氯代苯基)_3，6- 二氢吡啶 _1 (2H)-基]羰基} -N-羟基-5-甲 基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；16)(6S，7S) -6- {[4- (4-硝基苯基)-3，6- 二氢吡啶 _1 (2H)-基]羰基} -N-羟基-5-甲 基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；17)(6S，7S) -6- {[4-苯基-3，6- 二氢吡啶 _1 (2H)-基]羰基} -N-羟基-5-氮杂螺[2. 5] 辛烷-7-甲酰胺；18)(6S，7S) -6- {[4- (2-甲基-4-硝基苯基)-3，6- 二氢吡啶 _1 (2H)-基]羰基} -N-羟 基-5-甲基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；19)(65，75)-则7)-羟基-则6)，5-二甲基-则6)-(3-苯基丙基)-5-氮杂螺[2. 5]辛 烷-6，7-二甲酰胺；和20)(65，75)-则7)-羟基-则6)-异丙基-5-甲基_5_氮杂螺[2. 5]辛烷_6，7-二甲酰胺。
82.权利要求1的化合物，该化合物选自1)(6S，7S) -6- (1，4，4a，5，6，IOb-六氢苯并[f]异喹啉_3 (2H)-基羰基)-N-羟基-5-氮 杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；2)(6S，7S)-6-{[4-(4-氟代苯基)-3-羟基哌啶-1-基]羰基}-N-羟基-5-氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺；3)(65，75)4-羟基-6-(3，3￡1，8，8￡1-四氢茚并[l，2_c]吡咯 _2 (IH)-基羰基)-5-氮杂 螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；4)(65，75)4-羟基-6-{[4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌啶基]羰基} _5_氮杂 螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；5)(6S，7S)-N-羟基-6-{[4-(4-叔-丁基-1，3-噻唑-2-基)哌啶 基]羰基}_5_ 氮 杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；6)(6S，7S)-N-羟基-6-[(4-甲基-4-苯基哌啶-1-基)羰基]_5_氮杂螺[2. 5]辛 焼-7-甲酰胺；7)(65，75)4-羟基-6-{[4-(4_乙基_1，3-噻唑-2-基)哌啶基]羰基} _5_氮杂 螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；8)(6S，7S) -N-羟基-6- {[(反式)-3-甲基-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基} _5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺；9)(6S，7S)-6-{[4-(2-氟代苯基)哌嗪-1-基]羰基} _N_羟基-5-氮杂螺[2. 5]辛 烷-7-甲酰胺；10)(6S，7S)-6-{[4-(3，5-二甲基苯基)-3，6_ 二氢吡啶 _1(2Η)_ 基]羰基}_Ν_ 羟 基-5-甲基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；11)(6S，7S) -7-((羟基氨基)羰基)-6- ((4-苯基哌嗪基)羰基)_5_氮杂螺[2. 5] 辛烷-5-甲酸四氢-2Η-吡喃-4-基酯；12)(6S，7S) -7-((羟基氨基)羰基)-6- ((4-苯基哌嗪基)羰基)_5_氮杂螺[2. 5]辛烷-5-甲酸乙酯；13)(6S，7S)-7-[(羟基氨基)羰基]-6-[(4-苯基哌啶-1-基)羰基]_5_氮杂螺[2. 5] 辛烷-5-甲酸甲酯； 14)(6S，7S)-N-羟基-6-[(4-吡嗪_2_基哌嗪-1-基)羰基]_5_氮杂螺[2. 5]辛 烷-7-甲酰胺；15)(65，75)4-羟基-6-[(4-喹啉-2-基哌嗪-1-基)羰基]_5_氮杂螺[2. 5]辛 焼-7-甲酰胺；16)(6S，7S) -N-羟基-6- {[3- (5，6，7，8-四氢萘-2-基)吡咯烷-1-基]羰基} _5_ 氮 杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；17)(6S，7S)-N-羟基-5-甲基-6-{[(3R)-3-苯基吡咯烷-1-基]羰基}_5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺；18)(6S，7S) -7-[(羟基氨基)羰基]-6- {[ (3R) -3-苯基吡咯烷基]羰基} _5_氮杂 螺[2. 5]辛烷-5-甲酸甲酯；19)(65，7幻4-羟基-6-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]_5_氮杂螺[2. 5]辛 烷-7-甲酰胺；和20)(65，7幻4-羟基-6-[(3-吡啶-2-基吡咯烷-1-基)羰基]_5_氮杂螺[2. 5]辛 烷-7-甲酰胺；。
83.权利要求1的化合物，该化合物选自1)(6S，7S) -N-羟基-6- [ (3-甲基-3-苯基吡咯烷-1-基)羰基]_5_氮杂螺[2. 5]辛 烷-7-甲酰胺；2)(6S，7S)-N-羟基-6-[(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)羰基]_5_氮杂螺[2. 5]辛 烷-7-甲酰胺；3)(6S，7S)-N-羟基-5-甲基-6-[(3-甲基_3_苯基吡咯烷-1-基)羰基]_5_氮杂螺 [2. 5]辛烷-7-甲酰胺；4)(6S，7S)-N-羟基-5-甲基-6-[(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)羰基]_5_氮杂螺[2. 5] 辛烷-7-甲酰胺；5)(65，75)-6-(1，3，3&，4，5，％-六氢-2!1-苯并[e]异吲哚_2_基羰基)_N_羟基-5-氮 杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；6)(6S，7S)-N-羟基-6-{[3-(2-萘基)吡咯烷基]羰基}_5_氮杂螺[2.5]辛 烷-7-甲酰胺；7)(6S，7S) -N-羟基-6- {[4- (2-噻吩基)-3，6- 二氢吡啶 _1 (2H)-基]羰基} _5_ 氮杂 螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；8)(65，7幻4-羟基-6-{[3-(3-噻吩基)吡咯烷基]羰基}_5_氮杂螺[2. 5]辛 烷-7-甲酰胺；9)(65，7幻4-羟基-6-{[3-(2-噻吩基)吡咯烷基]羰基}_5_氮杂螺[2. 5]辛 烷-7-甲酰胺；10)(6S，7S)-N-羟基-6-{[4-(2-噻吩基)哌啶-1-基]羰基}_5_氮杂螺[2. 5]辛 烷-7-甲酰胺；11)(65，7幻4-羟基-6-{[3-(2-甲基苯基)吡咯烷基]羰基} _5_氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；12)(65，7幻4-羟基-6-{[3-(4-甲基苯基)吡咯烷基]羰基} _5_氮杂螺[2. 5] 辛烷-7-甲酰胺；13)(6S，7S) -5-乙酰基-N-羟基-6- [ (4-苯基-3，6- 二氢吡啶_1 (2H)-基)羰基]_5_氮 杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；14)(6S，7S) -N-羟基-6- {[4- (3-噻吩基)-3，6- 二氢吡啶 _1 (2H)-基]羰基} _5_ 氮杂 螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；15)(6S，7S) -N-羟基-6- [ (3-苯基哌啶基)羰基]_5_氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；16)(6S，7S)-N-羟基-6-{[4-(3-噻吩基)哌啶-1-基]羰基}_5_氮杂螺[2.5]辛 烷-7-甲酰胺；17)(6S，7S) -6- {[4- (3，5- 二甲基苯基)_3，6- 二氢吡啶 _1 (2H)-基]羰基} _7_ [(羟基 氨基)羰基]-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-5-甲酸甲酯；18)(6S，7S) -6- {[4- (3，5- 二甲基苯基)-3，6- 二氢吡啶-1 (2H)-基]羰基} -N-羟 基_5-(甲基甲磺酰基)-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺；和19)(6S，7S)-6-{[4-(3，5-二氟代苯基)-3，6_ 二氢吡啶 _1(2Η)_ 基]羰基}_Ν_ 羟 基-5-氮杂螺[2. 5]辛烷-7-甲酰胺。
84.—种组合物，它含有权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
85.—种在哺乳动物患者中治疗与不需要的金属蛋白酶活性有关的疾病的方法，所述 方法包括给予需要此治疗的所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物。
86.—种在哺乳动物患者中治疗由金属蛋白酶介导的疾病的方法，其中所述疾病选自 关节炎、癌症、心血管疾病、皮肤病、炎症和变应性病症，该方法包括给予需要此治疗的所述 哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物。
87.一种在哺乳动物中治疗乳腺癌的方法，该方法包括给予需要此治疗的所述哺乳动 物治疗有效量的权利要求1的化合物。
88.—种在哺乳动物中抑制由升高水平的基质金属蛋白酶介导的病理改变的方法，该 方法包括给予需要此治疗的所这哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物。
89.—种在哺乳动物患者中治疗与不需要的TNF-α转化酶活性有关的疾病的方法，该 方法包括给予需要此治疗的所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物。
90.一种在哺乳动物患者中治疗与不需要的基质金属蛋白酶活性有关的疾病的方法， 其中所述基质金属蛋白酶选自ΜΜΡ12、ΜΜΡ14、ΜΜΡ3、ΜΜΡ2和ΜΜΡ9，该方法包括给予需要此治 疗的所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物。
91.一种在哺乳动物患者中治疗与不需要的Her-2sheddase、生长因子sheddase或细 胞因子sheddase活性有关的疾病的方法，该方法包括给予需要此治疗的所述哺乳动物治 疗有效量的权利要求1的化合物。
92.一种在哺乳动物中治疗与Herlsheddase活性有关的疾病的方法，该方法包括给 予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物。
93.权利要求92的方法，其中所述疾病是癌症。
94.权利要93方法，其中所述癌症是乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、非-小细胞肺癌、直肠癌、胃癌、胰腺癌或神经胶质瘤。
95. 一种在哺乳动物患者中治疗与不需要的ADAM10、ADAM15或ADAM17活性有关的疾病 的方法，该方法包括给予需要此治疗的所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物。
全文摘要
本发明提供作为金属蛋白酶抑制剂的氮杂螺烷衍生物。本发明提供式(I)或式(II)的化合物、其对映异构体、非对映异构体、前体药物、溶剂合物、代谢物或其药学上可接受的盐，其中本文提供式中的变量。式(I)和式(II)的化合物是金属蛋白酶调节剂并有效用于治疗与金属蛋白酶活性有关的疾病如关节炎、癌症、心血管疾病、皮肤病、炎症和变应性病症。
文档编号A61KGK101880277SQ201010136389
公开日2010年11月10日 申请日期2004年4月23日 优先权日2003年4月24日
发明者B·梅特卡夫, 卓金聪, 姚文庆, 张丰雷, 徐美忠 申请人:因塞特公司