专利名称：作为trpm8拮抗剂的氨磺酰基苯甲酸衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为TRPM8受体的调节剂发挥作用的氨磺酰基苯甲酸衍生物。本发明还涉及新型氨磺酰基苯甲酸衍生物的制备方法及它们在用于治疗广范围的疾病、综合症及紊乱，尤其治疗炎症、疼痛及泌尿系统疾病或紊乱中的用途。
背景技术：
瞬时受体电位(TRP)通道是离子通道中最大组之一，其细分为6种亚族(TRPV、 TRPM、TRPA、TRPC、TRPP及TRPML)。TRP通道是通过各种物理(例如，温度、摩尔渗透压浓度及机械)及化学刺激而被活化的阳离子-选择性通道。TRPM8是TRP通道家族成员。该受体于 2002 年被克隆(McKemy，D. D.，et al. ,Nature 416，52-58，2002 ;Peier，A. D.，Cell 108， 705-715，2002)，显示出对低温及薄荷醇较敏感，由此被命名为薄荷醇冷受体_1 (CMR-I)。 TRPM8不仅能探知无毒害低温(15 )及有毒害低温(< 15°C )两者范围内的温度变化，还能够探知由薄荷醇及icilin之类的化学制剂引起的温度变化。TRPM8位于包含A- δ及C-纤维的初级伤害感受神经元上，并且通过炎症-介导性第二信使信号来进行调节(Abe, J.，et al.，Neurosci Lett 2006，397 (1-2)，140-144 ； Premkumar, L. S.，et al.，J. Neurosci, 2005, 25 (49)，11322-11329)。A- δ 及 C-纤维上的 TRPM8的定位可以为在神经元变性而诱发疼痛，时常伴随灼热感的疼痛的病理学病症中对异常低温敏感性奠定基础(Kobayashi，K.，et al.，J Comp Neurol, 2005,493 (4), 596-606 ； Roza, C, et al. Pain,2006，120(1-2)，24—35 ；及 Xing，H.，et al.，J Neurophysiol,2006, 95 ), 1221-30)。Gauchan 等报道了在初级传入纤维(primary afferent)中，TRPM8 的表达在小鼠的奥沙利钼-诱发异常性冷痛模型有所增加(Gauchan，P.，et al. ,Neurosci Lett, 2009，458，93-95)。作为第三代钼类化疗药物的奥沙利钼对患者诱发严重的感觉器官神经中毒性，其因低温暴露而恶化。由化学或热性冷却而诱发的畏寒及逆行性烧灼感(paradoxical burning)与在广范围的临床疾病中显现出的症状密切对应，因此，对开发TRPM8调节剂作为新型抗痛觉过敏剂或抗异常性疼痛剂提供较强的理论根据。已周知TRRM8还在脑、肺、膀胱、胃肠道、血管、前列腺及免疫细胞中表达，由此提供其在广范围的疾病中对治疗调节的可能性。据Bayer Healthcare AG的国际专利申请W02006/040136A1，作为用于治疗泌尿系统紊乱的薄荷醇冷受体-I(CMR-I)拮抗剂，记载有取代4-苄氧基-苯甲胺衍生物。据 Bayer Healthcare AG的国际专利申请W02006/040103A1，记载有用于治疗和/或预防呼吸系统疾病或紊乱的方法及药物组合物。国际专利申请W02009/01M30中记载有用于治疗薄荷醇冷受体(CMR)相关疾病的磺酰胺药物，即TRPM8。本行业中要求在疾病、综合症或病症受TRPM8受体调节影响的哺乳类中可使用于下述疾病、综合症或病症的TRPM8拮抗剂，所述疾病、综合症或病症为慢性疼痛；神经病变性疼痛，包括异常性冷痛和糖尿病性神经病变；术后疼痛；骨关节炎；类风湿性关节炎疼痛；癌症疼痛；神经痛；神经病变；痛觉过敏；神经损伤；偏头痛；丛集性及紧张性头痛；缺
10血；肠易激综合症；神经退行性变；纤维肌痛；脑卒中；疥疮；精神紊乱，包括焦虑症和抑郁症；哮喘及慢性阻塞性肺疾患或呼吸道疾病，即例如COPD之类的炎症性紊乱；肺动脉高血压；焦虑症，包括其他压力相关紊乱；泌尿系统疾病或紊乱，例如逼尿肌过度活动或膀胱过度活动症、尿失禁、神经性逼尿肌过度活动或逼尿肌反射亢进、特发性逼尿肌过度活动或逼尿肌不稳定、良性前列腺增生和下尿路综合症；及其组合。
发明内容
TRPM8拮抗剂必须从胃肠道被良好地吸收，代谢稳定且具有适当的药物动力学特性。它们必须为无毒性。并且，理想的备选药物会以稳定、非吸收性、容易剂型化的物理形态存在。尤其是一直要求化合物强力结合至TRPM8受体并显示出作为拮抗剂的功能活性。 本发明提供具有优异的TRPM8拮抗活性的新型化合物。本发明的化合物因在通式I的Ar1上存在5 7个杂环基而在结构上不同于上述引用技术。而且，W02009/025793中公开了氨磺酰基苯甲酸化合物。化合物中一部分明示归属于权利要求。但是，该化合物涉及用于认识味觉，尤其是调节苦味的人2型味觉受体，其与用于治疗由TRPM8受体介导的各种紊乱的TRPM8受体拮抗剂大不相同。即，本发明中的氨磺酰基苯甲酸衍生物作为专利中的实施例、作为用于治疗由TRPM8受体介导的各种紊乱的有效的TRPM8受体拮抗活性，尚未被公开。本发明提供分别记载于本申请的下述通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐在制备用于治疗由TRPM8受体活性；尤其由TRPM8拮抗活性介导的病症或紊乱的药物中的的用途。{通式 1}
权利要求
1. 一种下述通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由TRPM8受体拮
2.如权利要求1所述的用途，其中，所述病症或紊乱为一种或多种的炎症、疼痛及泌尿系统疾病或紊乱，所述炎症、疼痛及泌尿系统疾病或紊乱包括慢性疼痛；神经病变性疼痛，包括异常性冷痛和糖尿病性神经病变；术后疼痛；骨关节炎；类风湿性关节炎疼痛；癌症疼痛；神经痛；神经病变；痛觉过敏；神经损伤；偏头痛；丛集性及紧张性头痛；缺血；肠易激综合症；神经退行性变；纤维肌痛；脑卒中；疥疮；精神紊乱，包括焦虑症和抑郁症；哮喘及慢性阻塞性肺疾患或呼吸道疾病，即例如COPD之类的炎症性紊乱；肺动脉高血压；焦虑症，包括其他压力相关紊乱；泌尿系统疾病或紊乱，例如逼尿肌过度活动或膀胱过度活动症、尿失禁、神经性逼尿肌过度活动或逼尿肌反射亢进、特发性逼尿肌过度活动或逼尿肌不稳定、良性前列腺增生和下尿路综合症；及其组合。
3.一种对于在包括人在内的哺乳类对象中由TRPM8受体拮抗活性介导的病症或紊乱的治疗方法，其包括将治疗有效量的权利要求1所述的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐给药于需要治疗的哺乳动物。
4.如权利要求3所述的方法，其中，所述病症或紊乱为一种以上的炎症、疼痛及泌尿系统疾病或紊乱，所述炎症、疼痛及泌尿系统疾病或紊乱包括慢性疼痛；神经病变性疼痛， 包括异常性冷痛和糖尿病性神经病变；术后疼痛；骨关节炎；类风湿性关节炎疼痛；癌症疼痛；神经痛；神经病变；痛觉过敏；神经损伤；偏头痛；丛集性及紧张性头痛；缺血；肠易激综合症；神经退行性变；纤维肌痛；脑卒中；疥疮；精神紊乱，包括焦虑症和抑郁症；哮喘及慢性阻塞性肺疾患或呼吸道疾病，即例如COPD之类的炎症性紊乱；肺动脉高血压；焦虑症， 包括其他压力相关紊乱；泌尿系统疾病或紊乱，例如逼尿肌过度活动或膀胱过度活动症、尿失禁、神经性逼尿肌过度活动或逼尿肌反射亢进、特发性逼尿肌过度活动或逼尿肌不稳定、 良性前列腺增生及下尿路综合症；及其组合。
5.如权利要求1所述的通式(I)的化合物，其中， m为0 ；Ar1为5-7元杂环基。
6.如权利要求5所述的通式(I)的化合物，其中，m为0 ；Ar1为选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基及三嗪基的5-7元杂环基。
7.如权利要求6所述的通式(I)的化合物，其中，m为0 ；Ar1为2-吡啶基或3-吡啶基；及A\ A2, A3及A4为碳原子。
8.如权利要求5至7中任一项所述的化合物，其中，所述化合物选自如下 N-苄基-N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯磺酰胺；4- (N-苄基-N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酰胺；4- (N-苄基-N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-N-甲基苯甲酰胺；4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-N，N-二甲基苯甲酰胺；4- (N-苄基-N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-N- (2-羟基乙基)苯甲酰胺；4- (N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N- (4-(三氟甲氧基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-甲氧基苄基)氨磺酰基)苯甲酸； 4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-氟苄基)氨磺酰基)苯甲酸； 4- (N- (4-叔丁基苄基)-N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸； 4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-环己基乙基)氨磺酰基)苯甲酸； 4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-氟苄基)氨磺酰基)苯甲酸； 4- (N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N- (3-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3-甲氧基苄基)氨磺酰基)苯甲酸； 4- (N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N- (3-(三氟甲氧基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2，4-二氟苄基)氨磺酰基)苯甲酸； 4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-异丙基苄基)氨磺酰基)苯甲酸；4- (N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N- (2- (4-氟苯氧基)乙基)氨磺酰基)苯甲酸；4- (N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N- O-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；4- (N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N- (4-氯苄基)氨磺酰基)苯甲酸； 4- (N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N- (4-氰基苄基)氨磺酰基)苯甲酸； 4-(N-苄基-N-(3，5-二氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸； 4- (N-苄基-N- (5-氯-3-甲基吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸； 4- (N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N- (三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；4-(N-(2-氯-4-氟苄基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶_2_基)氨磺酰基)苯甲酸； 4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)批啶-2-基)-N-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3，5-二氟苄基)氨磺酰基)苯甲酸； 4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3，4-二氟苄基)氨磺酰基)苯甲酸； 4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2，5-二氟苄基)氨磺酰基)苯甲酸； 4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3，4-二氯苄基)氨磺酰基)苯甲酸； 4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3-氯苄基)氨磺酰基)苯甲酸； 4- (N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N- (4-(1-甲基环丙基)苄基)氨磺酰基) 苯甲酸；4- (N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N- (1，1，1-三氟-2-甲基丙烷_2_基) 苄基)氨磺酰基)苯甲酸；4- (N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N- (2-(三氟甲氧基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；4-(N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-N-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；4- (N-苄基-N- (2-氯-4-(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸；4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3-苯基丙基)氨磺酰基)苯甲酸；4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(4-氟苄基)氨磺酰基)苯甲酸；4-(N-(4-氯-3-氟苄基)-N-(3，5-二氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(三氟甲氧基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；4-(N-(4-氯-3-氟苄基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶_2_基)氨磺酰基)苯甲酸；4-(N-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)-N-(3，5-二氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(3-氟-4-甲基苄基)氨磺酰基)苯甲酸；4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-甲基-3-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；4-(N-(3-氯-4-氟苄基)-N-(3，5-二氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸； 4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(1-甲基环丙基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸； 4-(N-(3-氯-4-氟苄基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶_2_基)氨磺酰基)苯甲酸； 4-(N-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-N-(3，5-二氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸； 4- (N- (4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-N- (5-氯-3-甲基吡啶_2_基)氨磺酰基)苯甲酸；4- (N- (5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-N- (4-氟_3_ (三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；4-(N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-N-(3-氯-4-氟苄基)氨磺酰基)苯甲酸； 4-(N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-N-(三氟甲氧基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸； 4- (N- (4-氯-3-(三氟甲基)苄基)-N- (5-氯-3-甲基吡啶_2_基)氨磺酰基)苯甲酸；4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(三甲基甲硅烷基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；4- (N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N- (4-(1-氰基环丙基)苄基)氨磺酰基) 苯甲酸；4- (N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N- ((1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)氨磺酰基)苯甲酸;4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-2-甲基苯甲酸N-苄基-N-(3-氯-5-(三 氟甲基)吡啶-2-基)-6-羟基吡啶-3-磺酰胺；4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-3-甲基苯甲酸4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-3-甲氧基苯甲2-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯基)乙酸4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-苯乙基氨磺酰基)苯甲酸； 4-(N-苄基-N-(3-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸； 4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-环丙基苄基)氨磺酰基)苯甲酸； 4- (N-苄基-N- (3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸； 4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)苄基) 氨磺酰基)苯甲酸；4-(N-苄基-N-(3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸； 4- (N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N- (4-(吡啶-3-基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；4- (N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N- (4-(噻吩-2-基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；4- (N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N- (4-(吡啶~4~基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；4- (N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N- (4-(呋喃-2-基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；4-(Ν-([1，1'-联苯基]-4-基甲基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶_2_基)氨磺酰基)苯甲酸；4- (N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N- (4-(噁唑-5-基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-((6-(三氟甲基)吡啶_3_基)甲基) 氨磺酰基)苯甲酸；4- (N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N- (4-(皮考啉氨基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；4- (N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N- (4- (6-甲氧基吡啶_3_基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；4- (N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N- (4- (6-甲基吡啶_3_基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；4-(Ν-([1，1'-联苯基]-3-基甲基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶_2_基)氨磺酰基)苯甲酸；4-(Ν-([1，1'-联苯基]-2-基甲基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶_2_基)氨磺酰基)苯甲酸；(R) -4- (N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N- (1-苯基乙基)氨磺酰基)苯甲酸; 4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(噻吩-2-基甲基)氨磺酰基)苯甲酸； 4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(环己基甲基)氨磺酰基)苯甲酸； 4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-苯氧基苄基)氨磺酰基)苯甲酸； 4-(^0-(1!1-吡唑-1-基)苄基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶_2_基)氨磺酰基) 苯甲酸；4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(环丁基甲基)氨磺酰基)苯甲酸； 4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(噻吩-3-基甲基)氨磺酰基)苯甲酸； N-苄基-N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-氰基苯磺酰胺； N-苄基-N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4- (2H-四唑-5-基)苯磺酰胺； N-苄基-N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-甲氧基苯磺酰胺； N-苄基-N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯磺酰胺； N- (4- (N-苄基-N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苄基)乙酰胺； N-苄基-N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4- (((N, N- 二甲基氨磺酰基)氨基) 甲基)苯磺酰胺；N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-((3，3-二甲基脲基)甲基)苯磺酰胺；-(N-苄基-N--(5-溴-3--氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；-(N-苄基-N-(3-氯-5-_(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-3-氯苯甲-(N-苄基-N-(3-氯-5--苯基吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；-(N-苄基-N-(3-氯-5--(呋喃-2-基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸;-(N-苄基-N-(3-氯-5-_ (噻吩-3-基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸;-(N-苄基-N-(3-氯-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酉-(N-苄基-N-(3-氯-5-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酉4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(3-甲氧基苯基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸； 4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-2-氯苯甲酸； N-苄基-N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲氧基吡啶-3-磺酰胺； 4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-3-氟苯甲酸； 4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-2-氟苯甲酸； 4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(环戊基甲基)氨磺酰基)苯甲酸； 4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(1-苯基环丙基)氨磺酰基)苯甲酸； N-苄基-N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4- ((N, N- 二甲基氨磺酰基)氨基) 苯磺酰胺；N-苄基-N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-脲基苯磺酰胺； N-苄基-N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-(氨磺酰基氨基)苯磺酰胺； (S) -4- (N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N- (1-苯基乙基)氨磺酰基)苯甲酸; 4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-((2-苯基噻唑-4-基)甲基)氨磺酰基)苯甲酸；4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-((5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基)氨磺酰基)苯甲酸；4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；及 N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-(羟基甲基)苯-1-磺酰胺。
9. 一种通式(IVa)的化合物或其药学上可接受的盐，
10.一种药物组合物，其包含权利要求5至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
11.如权利要求10所述的药物组合物，其进一步包含其他药理活性剂。
12.—种权利要求1所述的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在治疗由TRPM8 受体拮抗活性介导的病症或紊乱中的应用。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的氨磺酰基苯甲酸衍生物或其药学上可接受的盐、它们的制备方法、含有它们的药物组合物及它们在治疗由TRPM8受体介导的各种紊乱中的用途。
文档编号A61K31/196GK102427810SQ20108001897
公开日2012年4月25日 申请日期2010年5月6日 优先权日2009年5月1日
发明者井上义, 大见仁, 安藤一男, 宍户祐二, 川村清 申请人:拉夸里亚创药株式会社