专利名称：二芳基取代-1，3，4-噁二唑化合物的合成方法和其药物用途的制作方法
技术领域：
本发明属于医药领域，可用于治疗多发性硬化症、类风湿关节炎。
背景技术：
免疫系统是机体保护自身的防御性结构，主要由淋巴器官(胸腺、淋巴结、脾、扁桃体)、其它器官内的淋巴组织和全身各处的淋巴细胞、抗原呈递细胞等组成，也包括血液中其它白细胞及结缔组织中的浆细胞和肥大细胞。构成免疫系统的核心成分是淋巴细胞， 它使免疫系统具备识别能力和记忆能力。淋巴细胞经血液和淋巴周游全身，从一处的淋巴器官或淋巴组织至另一处的淋巴器官或淋巴组织，使分散各处的淋巴器官和淋巴组织连成一个功能整体。T细胞和B细胞是人体最重要的免疫细胞。免疫系统各组分功能的正常是维持机体免疫功能相对稳定的保证，任何组分的缺陷或功能的亢进都会给机体带来损害。免疫系统各组分广布全身，错综复杂，特别是免疫细胞和免疫分子在机体内不断地产生、循环和更新。免疫系统具有高度的辨别力，能精确识别自己和非己物质，以维持机体的相对稳定性；同时还能接受、传递、扩大、储存和记忆有关免疫的信息，针对免疫信息发生正和负的应答并不断调整其应答性。然而，免疫系统功能的失调也会对人体极为不利人体的识别能力异常容易导致过敏现象的发生，反之则会引起反复感染；人体的自我稳定能力异常，会使免疫系统对自身的细胞作出反应，引发自身免疫疾病。免疫抑制剂是一类在肿瘤化疗、器官移植、免疫病理学和临床免疫学等多学科研究基础上发展起来的新的药剂类别，具有免疫抑制作用，可抑制机体异常的免疫反应，目前广泛应用于器官移植抗排斥反应和自身免疫性疾病的治疗。环磷酰胺(CTX)最早应用于临床，后来人们发现它在体内可被肝细胞微粒体羟化，产生具有烷化作用的代谢产物而具有强而持久的免疫作用。它通过杀伤免疫细胞，影响免疫过程中的各阶段，作为一种免疫抑制剂用于肾病综合征、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等。较明显的副作用使其应用受到了限制。糖皮质激素如今已是临床中最常用的免疫抑制剂，它可通过抑制巨噬细胞的吞噬功能，减少针对自身抗原的自身抗体生成而抑制人体的免疫反应，广泛应用于严重急性感染、过敏性疾病、组织器官移植的排斥反应及治疗某些自身免疫性疾病等。硫唑嘌呤具有抑制T淋巴细胞和B淋巴细胞的作用，是一种免疫抑制剂，多年来， 已成为防止器官移植排斥反应的有效药物，并广泛应用于多种自身免疫病的治疗。环孢霉素A(CsA)作为细胞因子合成抑制剂，抑制T细胞的细胞因子基因转录，阻断T细胞产生，干扰T细胞活化。它在G0/G1期(G0、G1、S是细胸分裂周期中的不同阶段) 交界处阻断T细胞激活，属于T细胞早期激活的抑制剂。自20世纪80年代起，CsA被陆续推广应用到各种器官和组织的移植，获得了广泛成功，开辟了器官移植的新时代。FK506是继CsA之后开发的另一种亲免疫结合剂，它可预防多种移植排斥，尤适用于肝脏移植。Π(506的免疫抑制作用约为CsA的10 100倍，其急、慢性排斥反应率低，感染率低，激素用量较少，可逆转急性排斥反应，不良反应较CsA少，故有望取代CsA成为器官移植术后首选的免疫抑制剂。雷帕霉素(Rapamycin，RPM)首次被用于抗移植排斥，它可有效地预防排斥反应， 与其它药物合用，使急性排斥率下降。它可特异性抑制蛋白激酶的磷酸化及其活性来抑制细胞因子诱导的蛋白质及DNA合成。为T细胞和B细胞激活晚期激活抑制剂。雷帕霉素作为一种新型免疫抑制剂，其作用不仅是抑制免疫细胞，而且抑制血管平滑肌增生和移行，减轻排斥反应。霉酚酸酯被美国FDA批准，并迅速应用于临床，它疗效高，对增殖的淋巴细胞有很高的选择性作用，同时还能通过直接抑制B细胞增殖，阻止抗体的形成。上述免疫抑制剂由于选择性和特异性的限制，在治疗的同时不可避免地会损伤患者的免疫防卫能力，致使患者抗感染能力下降，恶性病变的危险增加，损伤造血、免疫系统及肝、肾、消化道功能，造成神经和内分泌功能紊乱，并引发某些过敏反应等。如环磷酰胺可引起患者脱发，致出血性膀胱炎，如尿频、尿痛、血尿、蛋白尿等；糖皮质激素可加重或诱发感染，诱发胃溃疡，合并出血和穿孔，引起代谢紊乱，升高血压、血糖、血脂，引起骨质疏松， 兴奋中枢神经系统致失眠等不良反应；硫唑嘌呤可致胆汁淤积和肝细胞损害；MTX有消化道损害症状，如口腔溃疡、血便等，尚可致畸胎、死胎；环孢霉素具有肾、肝及神经系统毒性， 并可导致高血压，继发感染和肿瘤的发生；冊506也具有肾毒性，而且在神经毒性方面还甚于CsA，并对胰岛β2细胞有损伤，诱发糖尿病；雷帕霉素可引起白细胞、血小板减少和高脂血症；霉酚酸脂则可引起呕吐、腹泻等胃肠道症状，白细胞减少症，败血症以及高血尿酸、高血钾、肌痛或嗜睡等。1-磷酸-鞘氨酶受体拮抗剂FTY720与鞘氨醇(一种内生性溶血脂质)具有一些结构上的相似之处。鞘氨醇经由鞘氨醇酶诱导的磷酸化作用形成ι-磷酸-鞘氨酶，其受体家族的同族配体。其受体的激活导致如下生理活动细胞分化、生存和生长，及可以起细胞粘附和细胞形态改变的细胞骨架重组的调整等。在正常的免疫反应中，T淋巴细胞和B淋巴细胞在淋巴结中增殖。当它们处于淋巴结中时，它们调低ι-磷酸-鞘氨酶受体表达。一旦它们的激活和增殖被完成，就会调高细胞表面ι-磷酸-鞘氨酶受体数量，这样可以使它们离开淋巴结。淋巴细胞ι-磷酸-鞘氨酶受体可以与其配体结合，因此下调ι-磷酸-鞘氨酶。然后淋巴细胞不再具有从淋巴结内脱离的功能，并粘附于淋巴结内(1，2，3)。传统免疫抑制药物如环孢素的作用机制是抑制T淋巴细胞和B淋巴细胞激活。而1-磷酸-鞘氨酶受体拮抗剂不是通过灭活淋巴细胞而使整个免疫反应受损的方式，而是通过限制淋巴细胞在淋巴系统内的方法达到目的。ι-磷酸-鞘氨酶受体拮抗剂可用于治疗各种移植排斥反应和免疫炎症性疾病。1-磷酸-鞘氨酶受体拮抗剂FTY720已由Novartis (诺华公司)研制成功，并在美国和欧洲进行了有关于多发性硬化症和移植病人的临床试验G，5)，并通过临床II期试验。然而，FTY720不仅作用于1-磷酸-鞘氨酶受体-1 (SlPl)，而且作用于1_磷酸-鞘氨酶受体-3 (S1P3)，因此可以导致心率过缓等副作用(6)。此类似药物在中国尚无研究及开发的报道
发明内容
本发明提供一种免疫抑制药物二芳基取代-1，3，4-噁二唑化合物的合成方法和其药物用途即2- (7-氨基-5，6，7，8-四氢-7-萘甲醇基)-5- (3-甲基-4-异丙氧基)-1， 3,4-噁二唑的合成方法和其药物用途。本发明涉及式I化合物
权利要求
1. 一种二芳基取代-1，3，4-噁二唑化合物，其特征在于 涉及式I化合物其中R = H、-CH2-Ph 及其生理学上可接受的盐。
2. 一种二芳基取代-1，3，4-噁二唑化合物的合成方法其特征在于包括下列步骤
3.二芳基取代
4.二芳基取代中的应用。
5.二芳基取代
6.二芳基取代
7.二芳基取代
全文摘要
本发明涉及二芳基取代-1，3，4-噁二唑化合物的合成方法和其药物用途，属于医药领域。本发明化合物2-(7-氨基-5，6，7，8-四氢-7-萘甲醇基)-5-(3-甲基-4-异丙氧基)-1，3，4-噁二唑，用于制备免疫抑制药物，和制备治疗多发性硬化症、类风湿关节炎的药物。
文档编号A61P29/00GK102250035SQ201110155280
公开日2011年11月23日 申请日期2011年6月10日 优先权日2011年6月10日
发明者张兴民, 曹敏, 李芳 , 梁铁, 江涛, 王恩思 申请人:北京富卡生物技术有限公司