专利名称：杂环取代的吡啶并吡咯激酶抑制剂的制作方法
杂环取代的吡啶并吡咯激酶抑制剂技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及杂环取代的吡啶并吡咯激酶抑制剂、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，这些化合物的制备方法，以及该化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物在制备治疗和/或预防癌症相关疾病的药物中的应用。2、背景技术
受体酪氨酸激酶(RTKs)参与细胞的生长、分化、发育、增殖、分裂以及粘附等过程，同时还与细胞的转录调节、血管生成、内皮细胞增生等过程相关，在细胞信号传递过程中具有广泛的作用。针对这些激酶的调节，可以控制细胞增殖与分化，调节细胞周期，特别对一些发生变异的肿瘤细胞，通过调节过表达的激酶的活性，可以显著的抑制癌症细胞的增长，达到治疗肿瘤的效果。
具有靶向性的激酶小分子抑制剂已经成为癌症治疗领域的热点，已经上市的伊马替尼、埃罗替尼、吉非替尼、舒尼替尼、索拉替尼和拉帕替尼，给全世界的癌症患者带来了福音，临床研究表明，这些小分子能够显著的延长非小细胞肺癌、肾癌、肝癌、胃癌、结肠癌以及乳腺癌等患者的生存期，提高了患者的生命质量，显示出了小分子药物的独特优势。但这些药物也存在不同程度的问题，其中选择性较差、易出现耐药都是他们面临的主要问题，比如索拉菲尼可以抑制VEGFR-2/3、b-RAF、C-RAFJP H)GF，埃罗替尼抑制EGFR和ERBB2，伊马替尼除了抑制TOGFR，还抑制c-kt，Bcr-Abl等。因此，提高选择性是小分子抑制研究的重要内容。
RAF 是 Ras/Raf/MEK/ERK 通路中的一个关键激酶，也是 MAPK (mitogen-activated protein kinase)信号通路中重要的成员，RAF可通过依赖或不依赖Ras的方式发挥其信号传导调节作用，在细胞增殖、分化及凋亡中有着重要的调控作用。RAF激酶的3种亚型包括 a-RAF、b-RAF和Raf-1 (c-RAF)，与细胞增殖、分化、生存、附着及血管生成的调节密切相关。 a-Raf主要分布在肾、睾丸等泌尿生殖器官；b-RAF主要在神经组织表达，RAF-1广泛分布于机体多种组织，且具有不通过Ras/RAF/MEK/ERK通路即可调节细胞的功能。
RAF突变在临床上可以引起多种癌症，以黑色素瘤发病率最高，次之为甲状腺癌和结肠癌，还包括肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌和膀胱癌。在RAF的突变中，尤以b-RAF V600E 突变最多，因此，针对b-RAF突变抑制剂的研究，对于上述癌症患者具有重要的意义。
目前已经上市的b-RAF抑制剂包括了索拉菲尼，它是一个多靶点抑制剂，其它具有一定选择性的 b-RAF 抑制剂包括了 RAF-265、PLX-4032、XL-281、SB-590885、R0-5126766 等。这些化合物都存在选择性较差或者活性不够好等问题，由此有必要开展相应的研究工作，寻找到针对b-RAF突变并且具有很好活性的小分子抑制剂。3、发明内容
本发明以开发针对b-RAF突变具有优异活性和选择性的小分子抑制剂为目标，发明了具有b-RAF抑制作用的杂环取代的吡啶并吡咯激酶抑制剂。具体的技术方案为如下
通式⑴所示的化合物
权利要求
1.通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物 其中，R1和R3独立的选自氢，卤素，氰基，氨基，羟基，被I 5个R4取代或未被取代的下列基团磺酰基，磺酰胺基，C1^6烷基，CV6烷氧基，c2_6烯基，c2_6炔基； R2选自卤素，氰基，氨基，羟基，被I 5个R4取代或未被取代的下列基团磺酰基，磺酰胺基，C1^6烷基，C1^6烷氧基，C2_6链烯基，C2_6链炔基，3 14元环烷基，6 10元芳基，3 14元杂环基； R4独立的选自氢，齒素原子，氰基，硝基，氨基，羟基，磺酰基，磺酰胺基，CV6烷基，单CV6烷基氨基，二 Cu烷基氨基，氨基羰基，齒代CV6烷基，羟基Cu烷基，氨基Cu烷基，C1^6烷氧基，C1^烧基擬基，C^6烧氧基擬基或5 8兀杂环基； 当L选自单键，-C (O) NH-, -NHC (O) -，-S (O) 2NH_，-NHS (O) 2-时，M选自未取代或被I 3个R8取代的6 10元芳基，3 12元环烷基，3 14元杂环基， 当L选自单键，-O-，-S-, -C (O) -，-S (O) -，-C⑶-，-S (O) 2-时，M选自未取代或被I 3个R8取代的3 12元环烷基，3 14元杂环基，其中，M不能为6元杂芳基， R8独立的选自氧，1 素原子，氛基，M基，轻基，C1^烧基，1 代CV6烧基，轻基CV6烧基，氣基C卜6烧基，C卜6烧氧基;Q 代表-NR9C (O) NR10R11, -NR9C ⑶ NR1V1, -NR9S (O) R12 或-NR9S (O) 2R12， R10, Rn分别独立地选自氢，被I 5个R4取代或未被取代的CV6烷基，C2_6烯基，C2_6炔基，3 14元环烷基，6 14元芳基，3 14元杂环基，或者Rw和R11与它们所连接的N原子一起形成被I 5个R4取代或未被取代3 14元杂环基， R9，R12选自氢，被I 5个R4取代或未被取代的Cu烷基，C2_6烯基，C2_6炔基，3 14元环烷基，6 14元芳基，3 14元杂环基，或NRiqR11。
3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物 其中， R1和R3独立的选自氢，卤素，氰基，氨基，羟基； R2选自卤素，氰基，氨基，羟基，被I 3个R4取代或未被取代的下列基团(^_6烷基，C^6烧氧基，3 8兀环烧基，6 10兀芳基，3 8兀杂环基； R4独立的选自氢，齒素原子，氰基，硝基，氨基，羟基，氨基羰基，磺酰基，磺酰胺基，C1^6烷基，卤代Cu烷基，CV6烷基氨基，二 CV6烷基氨基，氨基Cu烷基，CV6烷氧基或5 8元杂环基； 当L选自单键，-C (O) NH-, -NHC (O) -，-S (O) 2NH_，-NHS (O) 2-时，M选自未取代或被I 3个R8取代的6 10元元芳基,3 12元环烧基,3 14元杂环基， 当L选自单键，-O-，-S-, -C (O) -，-S (O) -，-C⑶-，-S (O) 2-时，M选自未取代或被I 3个R8取代的3 12元环烷基，3 14元杂环基，其中，M不能为6元杂芳基， R8独立的选自氧，1 素原子，氛基，M基，轻基，C1^烧基，1 代CV6烧基，轻基CV6烧基，氣基C卜6烧基，C卜6烧氧基;Q 代表-NR9C (O) NR10R11 或-NR9S (O) 2R12， R10, Rn分别独立地选自氢，被I 5个R4取代或未被取代的CV6烷基，C2_6烯基，C2_6炔基，或者Rki和Rn与它们所连接的N原子一起形成被I 5个R4取代或未被取代3 14元杂环基， R9，R12选自氢，被I 5个R4取代或未被取代的CV6烷基，C2_6烯基，C2_6炔基，或NR、11。
4.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物 其中， R1和R3独立的选自氢，卤素，氰基，氨基，羟基； R2选自被I 3个R4取代或未被取代的苯或5 6元杂环基， R4独立的选自氢，齒素原子，氰基，硝基，氨基，羟基，氨基羰基，磺酰基，磺酰胺基，C1^6烧基，齒代Cu烧基，_. C1^烧基氣基，氣基Cu烧基，Cu烧氧基或5 8兀杂环基； 当L选自单键，-C (O) NH-, -NHC (O) -，-S (O) 2NH_，-NHS (O) 2-时，M选自未取代或被I 3个R8取代的6 10元芳基，3 8元环烷基，3 8元杂环基， 当L选自单键，-O-, -S-, -C (O) -，-S (O) 2-时，M选自未取代或被I 3个R8取代的3 8元环烷基，5 8元杂环基，其中，M不能为6元杂芳基， R8独立的选自氧，齒素原子，氛基，氣基，轻基，C^6烧基；Q 代表-NR9C (O) NR10R11 或-NR9S (O) 2R12， R10, Rn分别独立地选自氢，被I 5个R4取代或未被取代的CV6烷基，C2_6烯基，C2_6炔基，或者Rki和Rn与它们所连接的N原子一起形成被I 5个R4取代或未被取代3 14元杂环基， R9，R12选自氢，被I 5个R4取代或未被取代的CV6烷基，C2_6烯基，C2_6炔基，或NR、11。
5.如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物 其中， R1和R3独立的选自氢； R2选自被I 3个R4取代或未被取代的噻吩，吡唑基，吡啶基，苯基， R4独立的选自氢，齒素原子，氰基，硝基，氨基，羟基，氨基羰基，磺酰基，磺酰胺基，C1^4烷基，三氟甲基，二甲胺基，甲氧基； 当 L 选自-C (O) NH-，-NHC (O) -，-S (O) 2NH_，-NHS (O) 2-时，M 选自未取代或被 I 3 个R8取代的苯基，5 7元环烷基，5 7元杂环基， 当L选自-C (O) -，-S (O) 2-时，M选自未取代或被I 3个R8取代的5 7元环烷基或5元杂芳基， R8独立的选自氧，齒素原子，氛基，氣基，轻基，C^6烧基；Q 代表-NR9S(O)2R12, R9，R12选自氢，被I 5个R4取代或未被取代的Cu烷基。
6.如权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物 其中， R1和R3独立的选自氢，
7.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，所述化合物选自
8.如权利要求1 7任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物与一种或多种药用载体和/或稀释剂制成药学上可接受的任一剂型。
9.含有如权利要求1 7任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物的药物组合物，其特征在于进一步含有一种或多种抗肿瘤剂和免疫抑制剂，其中抗肿瘤剂和免疫抑制剂为抗代谢类，选自甲氨蝶呤，卡培他滨，吉西他滨，去氧氟尿苷；生长因子抑制剂类，选自帕唑帕尼，伊马替尼，吉非替尼；单抗类，选自赫赛汀，贝伐单抗，利妥昔单抗，曲妥珠单抗，ipiIimumab ;有丝分裂抑制剂类,选自紫杉醇，长春瑞滨，多西他赛，多柔比星，羟基喜树碱，丝裂霉素，表柔比星，吡柔比星，博来霉素；抗肿瘤激素类，选自来曲唑，他莫西芬，氟维司群，曲谱瑞林，氟他胺，亮丙瑞林，阿那曲唑；烷化剂类，选自异环磷酰胺，白消安，环磷酰胺，卡莫司汀，尼莫司汀，司莫司汀；金属钼类，选自卡钼，顺钼，奥沙利钼，络钼；拓扑异构酶抑制剂，选自拓扑特肯；免疫抑制类，选自依维莫司。
10.如权利要求1 7任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物通过抑制b-RAF的激酶活性在制备治疗和/或预防由激酶异常激活或紊乱引起的癌症相关疾病或非癌症相关疾病的药物中的应用，所述癌症相关的疾病选自脑瘤，肺癌，非小细胞性肺癌，鳞状上皮细胞，膀胱癌，胃癌，卵巢癌，腹膜癌，胰腺癌，乳腺癌，头颈癌，子宫颈癌，子宫内膜癌，直肠癌，肝癌，肾癌，食管腺癌，食管鳞状细胞癌，实体瘤，非霍奇金淋巴瘤；中枢神经系统肿瘤，选自神经胶质瘤，多形性胶质母细胞瘤，胶质肉瘤；前列腺癌，甲状腺癌，雌性生殖道癌，原位癌，淋巴瘤，组织细胞淋巴瘤，神经纤维瘤病，骨癌，皮肤癌，脑癌，结肠癌，睾丸癌，小细胞肺癌，胃肠道间质瘤，前列腺肿瘤，肥大细胞肿瘤，多发性骨髓瘤，黑色素瘤，胶质瘤，胶质母细胞瘤，星形细胞瘤，神经母细胞瘤，肉瘤；非癌性疾病，选自皮肤或前列腺的良性增生。·
全文摘要
本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的杂环取代的吡啶并吡咯激酶抑制剂、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中R1、R2、R3、L、M和Q如说明书中所定义。本发明还涉及这些化合物的制备方法，以及该化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物在制备治疗和/或预防癌症相关或非癌症相关疾病的药物中的应用。
文档编号A61P13/08GK102993199SQ20111026671
公开日2013年3月27日 申请日期2011年9月9日 优先权日2011年9月9日
发明者松山皓治 申请人:山东轩竹医药科技有限公司