专利名称：组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其合成方法和制药用途的制作方法
技术领域：
本发明属于药物化学领域，具体地涉及一类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，以及这些化合物的合成方法和制药用途。
背景技术：
组蛋白去乙酰化酶(HDACs)是一组在细胞染色质水平、通过诱导组蛋白去乙酰化来调控包括染色质重组、转录活化或抑制、细胞周期、细胞分化及细胞凋亡等一系列生物学效应的酶，特别是与细胞活化后的基因转录表达调控有关。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDAC inhibitor, HDACIs)则是一类抑制HDACs活性的化合物。组蛋白乙酰化作用在染色体的DNA转录，复制和修复过程中起着非常重要的作用。组蛋白去乙酰化酶抑制剂过去一直作为情绪稳定剂和抗癫痫药物使用，近年来，人们开始关注组蛋白去乙酰化酶抑制剂在神经变性疾病的靶向治疗作用。染色质的组蛋白乙酰化和去乙酰化是调节基因表达的关键环节之一，而异常的基因表达是肿瘤及一些遗传和代谢疾病发生的分子生物学基础。组蛋白的乙酰化程度，有组蛋白乙酰化酶(HAT)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)协调控制的。实验证明，HDAC抑制剂会使染色质组蛋白乙酰化水平提高， 因此导致特定基因激活表达，相应的导致细胞的末端分化或癌细胞的凋亡。因此，HDAC已成为目前肿瘤化疗药物研发领域最热门的靶标之一。目前已知组蛋白去乙酰化酶有18个不同的亚型，按种系分为4大类I (HDAC1、 2、3、8)、II (HDAC4、5、6、7、9、10)、III (SIRT1-SIRT7)和IV (HDACll)。其中 I、II、IV为经典家族，是Si2+依赖性的HDAC。目前临床研究的绝大多数HDAC抑制剂能够抑制HDAC的多个亚型，这些亚型往往属于Si2+依赖性的HDAC家族。组蛋白去乙酰化酶抑制剂可以抑制细胞内HDAC的活性，使细胞内组蛋白的乙酰化程度增加，提高P21、p53等基因的表达，进而抑制肿瘤细胞的增殖，诱导其分化、凋亡。组蛋白去乙酰化酶抑制剂一般包括锌离子结合区，连接区和表面识别区三个部分。抑制剂与锌离子的直接作用是产生抑制活性所必须的。HDAC抑制剂主要包括以下四类(1)短链脂肪酸，如丁酸，苯丁酸及其盐类化合物；( 羟肟酸类，这是迄今研究最广泛的一类HDAC抑制剂，如辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoylanilide hydroxamic acid, SAHA)和曲古抑菌素 A(trichostatinA, TSA) ； (3)环四肽类，环肽类化合物是结构最为复杂的一类抑制剂，环肽类抑制剂的分子中氨基酸大环作为疏水的表面识别区，烷基链作为连接区，烷基链末端连接着一个锌离子结合基团，如 trapoxin，HC-toxon，Apicidin, FK228 和 Largazole 等；(4) 苯甲酰胺类化合物，这类化合物的活性比一般的羟肟酸类和环肽类化合物低，但是对I类 HDAC具有较高的选择性。如MS-275，CI-994等。2006年，美国FDA批准默克公司的辛二酰苯胺异轻月亏酸(suberoylanilide hydroxamic acid, SAHA)以 vorinostat (Zolinza)上市， 用于治疗转移性皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)，这是第一个面世的组蛋白去乙酰化酶抑制剂类抗肿瘤药物。FK228(romidepsin)是从紫色杆菌(Chrombacterium violaceum)的肉汤培养基中分离得到的双环四肽。具有一个独特的双环结构，由4个氨基酸残基(L-Val，
L-2-amino-2-butylenoic acid, D-Cys, D-Val)禾口(3S,4R-3-hydroxy-7-mercapto-4_hept
enoic acid)通过二硫键形成双环内酯结构。其对HDACl和HDAC2的选择性相似。计算机模拟的结果表明，Π(228的硫醇基团可以通过一个水分子与Si2+结合。美国FDA于2009年 11月6日批准环肽Π(228以注射用药物Istodax (romid印sin)上市，也于治疗皮肤T淋巴细胞瘤(CTCL)，成为继hlinza之后，第二个上市的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其针对慢性淋巴细胞白血病、急性髓样白血病和其他实体瘤的研究正处于临床阶段。由于与组蛋白去乙酰化酶调节异常相关的疾病特别是相关的癌症的发病率高、预后差，并且现有的药物的疗效不确切、毒副作用较大，因此需要一种新的低毒高效的组蛋白去乙酰化酶抑制药物，本发明因此而来。
发明内容
本发明提供一种环肽类的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，用以解决现有药物疗效不确切、毒副作用较大的缺陷等问题。本发明还提供该种环肽类的组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制备方法，以及药物用途。首先，本发明提供了具有通式I所示的化学结构的环肽化合物，及其药物上可接受的盐、异构体、外消旋体、前体药物或溶剂合物
权利要求
1.具有通式I所示的化学结构的环肽化合物，及其药物上可接受的盐、异构体、外消旋 体、前体药物或溶剂合物
2.根据权利要求1的所述的环肽化合物，其特征在干，其中 R2 为 H，=部分是双键， R4为氢或CV12烷基。
3.根据权利要求2的所述的环肽化合物，其特征在干，其中 R3为氢或Ch2烷基，R5为氢，CV12烷基或C3_12环烷基，R6, R7, R8基团独立地选自氢。
4.根据权利要求3的所述的环肽化合物，其特征在于，其中 R3为甲基，R6, R7, R8基团均为氢， X为
5.根据权利要求1 4任一项所述的环肽化合物，其特征在于，所述化合物选自
6.制备权利要求1所述的环肽化合物的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤 (1)将式II化合物、式III化合物和有机碱在缩合剂的作用下进行缩合反应，得到式IV化合物；反应过程如下所示
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的缩合剂可以为DCC、EDC、HATU、 HOAt, HOBt, DEAD、HBTU或PyBOP，所述的有机碱选自咪唑、三乙胺、二异丙基乙胺、哌啶、二甲基吡啶、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、N-甲基吗啉、DABCO或吡啶，所述的氨基保护基团P选自 Boc、Cbz> Bn> Fmoc、Alloc、Tos、Tfa、Trt 或 Bn0
8.制备通式II化合物的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤(I)L-苹果酸经甲酯化、再与硼氢化钠和醋酸溶液反应得到化合物a，再与叔丁基二甲基氯硅烷和有机碱反应，替换为三甲基硅乙基保护基得化合物b ；反应过程如下所示
9.权利要求1 5中任一项所述的化合物在制备预防或者治疗与组蛋白去乙酰化酶调节异常有关的哺乳动物疾病药物中的应用。
10.权利要求9所述的与组蛋白去乙酰化酶调节异常有关的哺乳动物疾病包括癌症、 神经变性疾病、疟疾和糖尿病。
11.权利要求10所述的与组蛋白去乙酰化酶调节异常有关的哺乳动物疾病包括淋巴瘤、肺癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、白血病和宫颈癌。
全文摘要
本发明包括式Ⅰ所示的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其中R1～R8如说明书中所定义；本发明还包括这些化合物的合成方法，以及这些化合物在制备预防或者治疗与组蛋白去乙酰化酶调节异常有关的哺乳动物疾病药物中的用途。
文档编号A61K38/06GK102391359SQ20111036454
公开日2012年3月28日 申请日期2011年11月17日 优先权日2011年11月17日
发明者叶海, 姚毅武, 张峰, 晁阳, 李上, 蒋晟, 陈敏 申请人:南京优科生物医药有限公司, 南京优科生物医药研究有限公司, 南京新港医药有限公司