专利名称：一种环磷腺苷冻干制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种环磷腺苷冻干制剂及其制备方法，属于医药领域。
背景技术：
环磷腺苷为参与调节细胞功能的第二信使物质，其作用非常广泛，注射大剂量的环磷腺苷，能使心肌收缩力增强，引起血压升高，心输出量增高，并能舒张平滑肌、扩张冠状动脉血管、改善肝功能、促进神经再生、抑制皮肤外层上皮细胞分裂及转化异常细胞的功能、促进呼吸链氧化酶的活性及改善心肌缺氧等。临床用于心绞痛及急性心肌梗死的辅助治疗。临床上主要用于治疗心绞痛、心肌梗死、心肌炎及心源性休克。对改善风湿性心脏病的心悸、气急、胸闷等症状有一定的作用。对急性白血病结合化疗可提高疗效，亦可用于急 性白血病的诱导缓解。此外，对老年慢性支气管炎、各种肝炎和银屑病也有一定疗效。环磷腺苷是一种微溶于水的药物，因此在传统的制备工艺中，需提高注射用水温度和增加增溶剂来提高产品的溶解度。环磷腺苷在高温下容易被分解，同时使用增溶剂增加了产品的血管刺激性。在临床大剂量使用的情况，严重威胁到患者的生命健康。因此，解决环磷腺苷溶解度，提高产品安全性和稳定性是目前首要技术难题。发明的内容本发明的目的在于提供了一种环磷腺苷冻干制剂及其制备方法，本发明具有能提高环磷腺苷溶解度、稳定性和安全性的特点。为达到上述目的，本发明的技术方案是一种环磷腺苷冻干制剂，采用包和技术将环磷腺苷药物分子包裹于3 -环糊精中形成一类非共价键的微球包合物；其包括如下重量份的原料环磷腺苷I份(购于南通宏慈药业有限公司)，P -环糊精2 3份(购于上海德默医药科技有限公司)，甘露醇4 6份(购于广西南宁化学制药有限责任公司)，注射用水50份。一种环磷腺苷冻干制剂的制备方法，包括如下步骤1)配制￠-环糊精溶液；2)将环磷腺苷加入步骤I)配制的3 -环糊精溶液中；3)将甘露醇加入步骤2)配制的溶液中；4)向步骤3)的溶液中加入活性炭，搅拌15 25分钟，过滤，测定中间体含量、灌装；5)将步骤4)的溶液冻干；6)压紧塞、扎铝盖。所述的步骤I)中P -环糊精溶液的配制方法为将处方量的P -环糊精加入4/5量的注射用水中，搅拌加热溶解。所述的步骤2)中将处方量的环磷腺苷搅拌加入步骤I)配制的P -环糊精溶液中，溶液温度控制在30 50°C，并置超声振荡器中超声lOmin。所述的步骤3)中将处方量的甘露醇搅拌加入步骤2)配制的溶液中溶解，溶液温度控制在30 50°C，充分溶解，再加入剩余1/5的注射用水。所述的步骤4)中的活性炭采用质量体积比0. 04%的药用活性炭，(江西怀玉山三达活性炭有限公司)；其过滤方法首先采用0. 45um滤膜脱炭过滤后，再采用0. 22um滤芯除菌过滤。
所述的步骤5)中的冻干方法为将分装好的产品放入冷冻干燥箱中，降温至一40°C后保持I. 5小时；然后冷凝器制冷，抽真空；接着搁板加温，使冻结产品的温度逐渐升温至约一 20°C，然后在一 20°C _13°C之间保持6小时；接着继续加热使药品升温至35°C，并在此温度下保温3小时，结束整个冻干过程。本发明的有益效果是本发明的一种环磷腺苷冻干制剂，它以环磷腺苷为主药，通过@ -环糊精中空(内径为0. 60 0. 65mm)的特殊结构，将环磷腺苷分子包裹于其中形成一类非共价键化合物微球，如图I所示，图I是P -环糊精包裹环磷腺苷的结构图。甘露醇保证了微球具有一个很好的成型，保护了产品在冻干过程中结构不被破坏。本发明所制备的产品具有以下优点第一，环磷腺苷包裹于￠-环糊精中形成易溶于水的微球。第二，环磷腺苷被￠-环糊精包裹，减少了与外界的接触，提高了产品稳定性和安全性。第三，在临床用药中，减少了产品对人体血管和肌肉的 刺激性。
图I是本发明P -环糊精包裹环磷腺苷的结构图。
具体实施例方式实施例I本实施例的一种环磷腺苷冻干制剂的制备方法，包括如下步骤1)配制￠-环糊精溶液将40g的P -环糊精加入注射用水800ml，搅拌加热充分溶解；2)将20g的环磷腺苷搅拌加入步骤I)配制的￠-环糊精溶液中，溶液温度控制在30°C左右，并置超声振荡器中超声IOmin ；3)将80g甘露醇搅拌加入步骤2)配制的溶液中溶解，溶液温度控制在30°C左右，充分溶解，在加入剩余的200ml注射用水；4)向步骤3)的溶液中加入质量体积比为
0.04%药用活性炭(约4. 6g)，搅拌15分钟，用0. 45um滤膜脱炭过滤后，再采用0. 22um滤芯除菌过滤，测定中间体含量、灌装，分装成1000瓶；5)冻干将分装好的产品放入冷冻干燥箱中，降温至一 40°C后保持I. 5小时；然后冷凝器制冷，抽真空；接着搁板加温，使冻结产品的温度逐渐升温至约一 20°C，在一 20°C _13°C之间保持6小时；在继续加热使药品升温至35°C，并在此温度下保温3小时，结束整个冻干过程；6)压紧塞、扎铝盖。通过本实施例制备的产品成型好，产品溶液的澄清度和颜色符合规定，经高效液相色谱仪检测含量99. 8%,有关物质杂质总量0. 1%,杂质水平远低于目前国家标准
1.0%的水平。本实施例的产品具有如下优点第一，环磷腺苷包裹于￠-环糊精中形成易溶于水的微球。第二，环磷腺苷被￠-环糊精包裹，减少了与外界的接触，提高了产品稳定性和安全性。第三，在临床用药中，减少了产品对人体血管的刺激性。实施例2本实施例的一种环磷腺苷冻干制剂的制备方法，包括如下步骤1)配制￠-环糊精溶液将50g的P -环糊精加入注射用水800ml，搅拌加热充分溶解；2)将20g的环磷腺苷搅拌加入步骤I)配制的￠-环糊精溶液中，溶液温度控制在40°C左右，并置超声振荡器中超声IOmin ；3)将IOOg甘露醇搅拌加入步骤2)配制的溶液中溶解，溶液温度控制在40°C左右，充分溶解，在加入剩余的200ml注射用水；4)向步骤3)的溶液中加入质量体积比为0.04%药用活性炭(约4. 6g)，搅拌15分钟，用0. 45um滤膜脱炭过滤后，再采用0. 22um滤芯除菌过滤，测定中间体含量、灌装，分装成1000瓶；5)冻干将分装好的产品放入冷冻干燥箱中，降温至一 40°C后保持I. 5小时；然后冷凝器制冷，抽真空；接着搁板加温，使冻结产品的温度逐渐升温至约一 20°C，在一 20°C _13°C之间保持6小时；在继续加热使药品升温至35°C，并在此温度下保温3小时，结束整个冻干过程；6)压紧塞、扎铝盖。通过本实施例制备的产品成型好，产品溶液的澄清度和颜色符合规定，经高效液相色谱仪检测含量100. 5%,有关物质杂质总量0. I 杂质水平远低于目前国家标准
1.0%的水平，同时进行动物安全性试验表明，本品没有血管刺激性和肌肉刺激性。本实施例的产品具有如下优点第一，环磷腺苷包裹于￠-环糊精中形成易溶于水的微球。第二，环磷腺苷被￠-环糊精包裹，减少了与外界的接触，提高了产品稳定性和安全性。第三，在临床用药中，减少了产品对人体血管和肌肉的刺激性。 实施例3本实施例的一种环磷腺苷冻干制剂的制备方法，包括如下步骤1)配制￠-环糊精溶液将60g的P -环糊精加入注射用水800ml，搅拌加热充分溶解；2)将20g的环磷腺苷搅拌加入步骤I)配制的￠-环糊精溶液中，溶液温度控制在30°C左右，并置超声振荡器中超声IOmin ；3)将IOOg甘露醇搅拌加入步骤2)配制的溶液中溶解，溶液温度控制在50°C左右，充分溶解，在加入剩余的200ml注射用水；4)向步骤3)的溶液中加入质量体积比为
0.04%药用活性炭(约4. 6g)，搅拌15分钟，用0. 45um滤膜脱炭过滤后，再采用0. 22um滤芯除菌过滤，测定中间体含量、灌装，分装成1000瓶；5)冻干将分装好的产品放入冷冻干燥箱中，降温至一 40°C后保持I. 5小时；然后冷凝器制冷，抽真空；接着搁板加温，使冻结产品的温度逐渐升温至约一 20°C，在一 20°C _13°C之间保持6小时；在继续加热使药品升温至35°C，并在此温度下保温3小时，结束整个冻干过程；6)压紧塞、扎铝盖。通过本实施例制备的产品成型好，产品溶液的澄清度和颜色符合规定，经高效液相色谱仪检测含量100. 2 %，有关物质杂质总量0. 2 %，杂质水平远低于目前国家标准
1.0%的水平，同时进行动物安全性试验表明，本品没有血管刺激性和肌肉刺激性。。本实施例的产品具有如下优点第一，环磷腺苷包裹于￠-环糊精中形成易溶于水的微球。第二，环磷腺苷被￠-环糊精包裹，减少了与外界的接触，提高了产品稳定性和安全性。第三，在临床用药中，减少了产品对人体血管和肌肉的刺激性，同时进行动物安全性试验表明,本品没有血管刺激性和肌肉刺激性。实施例4本实施例是观察本发明的注射用环磷腺苷对家兔耳缘静脉有无剌激，具体方法如下试验材料动物健康新西兰大白兔4只，雌雄各半，体重2. 2 2. 5kg，由浙江省实验动物中心提供，动物合格证SCXK (浙)2009-0039号。药物注射用环磷腺苷(实施例I)，白色块状物，西林瓶装，规格20mg/瓶。参照临床使用方法，临用时将40mg溶于250 500ml 5%葡萄糖注射液中供试验用；5%葡萄糖注射液，浙江天瑞药业有限公司生产，批号E091115。仪器M0TIC生物显微图像采集分析系统，厦门麦奥迪克仪器公司产品。微量注射泵，浙江大学医疗仪器有限公司生产。试验方法取健康家兔4只，按12ml/kg剂量，采用微量注射泵经右耳外缘静脉缓慢注射用环磷腺苷供试液，设计注射速度控制约60min内注完，左耳外缘静脉同法缓慢注射等体积的5%葡萄糖注射液作对照，每天给药I次，连续3天，末次注射后约48h，观察注射部位血管及周围组织的反应情况，并颈动脉放血处死家兔，取注射部位周围耳壳固定于4%甲醛溶液中，从进针点起切成0. 5cm长3段， 石蜡包埋后作横切片，HE染色后镜检，并用MOTIC生物显微图像采集分析系统摄片。试验结果肉眼观察注射用环磷腺苷和5%葡萄糖注射液的注射部位血管，可见进针处血管周围均有轻微瘀血，但整个注射血管未见明显水肿、硬结、溃烂和坏死等病变。镜检显示注射用环磷腺苷的耳缘静脉和5%葡萄糖注射液的耳缘静脉无明显差异，均为薄壁静脉，管壁无水肿，内皮细胞层完整、光滑，管腔内有数量不等的红细胞，静脉周围结缔组织均未见水肿、坏死和出血等病变，未见中性多核白细胞、嗜酸性粒细胞及淋巴细胞等炎症细胞浸润，软骨结构正常，均未见明显病理变化。同时对上述三个实施例中的产品进行加速考察，采用上市包装，置温度400C ±2°C，相对湿度75% ±5%的恒温恒湿培养箱里倒置放置6个月，于放置1、2、3、6个月末各取一次样，对产品的各项指标进行考察，产品的加速试验结果见表I。上述加速试验考察表明，本发明所提供的广品稳定好，杂质少，能有效提闻广品的临床用药安全。表I
权利要求
1.一种环磷腺苷冻干制剂，其特征在于采用包和技术将环磷腺苷药物分子包裹于β -环糊精中形成一类非共价键的微球包合物；其包括如下重量份的原料环磷腺苷I份，β -环糊精2 3份，甘露醇4 6份，注射用水50份。
2.一种如权利要求I所述的环磷腺苷冻干制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤1)配制环糊精溶液；2)将环磷腺苷加入步骤I)配制的β-环糊精溶液中；3)将甘露醇加入步骤2)配制的溶液中；4)向步骤3)的溶液中加入活性炭，搅拌15 25分钟，过滤，测定中间体含量、灌装；5)将步骤4)的溶液冻干；6)压紧塞、扎铝盖。
3.如权利要求2所述的一种环磷腺苷冻干制剂的制备方法；其特征在于所述的步骤1)中环糊精溶液的配制方法为将处方量的环糊精加入4/5量的注射用水中，搅拌加热溶解。
4.如权利要求2所述的一种环磷腺苷冻干制剂的制备方法；其特征在于所述的步骤2)中将处方量的环磷腺苷搅拌加入步骤I)配制的β-环糊精溶液中，溶液温度控制在30 50°C，并置超声振荡器中超声lOmin。
5.如权利要求2所述的一种环磷腺苷冻干制剂的制备方法；其特征在于所述的步骤3)中将处方量的甘露醇搅拌加入步骤2)配制的溶液中溶解，溶液温度控制在30 50°C，充分溶解，再加入剩余1/5的注射用水。
6.如权利要求2所述的一种环磷腺苷冻干制剂的制备方法；其特征在于所述的步骤4)中的活性炭采用质量体积比O.04%的药用活性炭；其过滤方法首先采用O. 45um滤膜脱炭过滤后，再采用O. 22um滤芯除菌过滤。
7.如权利要求2所述的一种环磷腺苷冻干制剂的制备方法；其特征在于所述的步骤5)中的冻干方法为将分装好的产品放入冷冻干燥箱中，降温至一40°C后保持I. 5小时；然后冷凝器制冷，抽真空；接着搁板加温，使冻结产品的温度逐渐升温至约一 20°C，然后在一20°C _13°C之间保持6小时；接着继续加热使药品升温至35V，并在此温度下保温3小时，结束整个冻干过程。
全文摘要
本发明公开了一种环磷腺苷冻干制剂及其制备方法，采用包和技术将环磷腺苷药物分子包裹于β-环糊精中形成一类非共价键的微球包合物；其包括如下重量份的原料环磷腺苷1份，β-环糊精2～3份，甘露醇4～6份，注射用水50份。本发明具有能提高环磷腺苷溶解度、稳定性和安全性的特点。
文档编号A61P9/10GK102846557SQ201210349500
公开日2013年1月2日 申请日期2012年9月20日 优先权日2012年9月20日
发明者王丽云, 黄春森, 王一升, 戴兴祥 申请人:浙江亚太药业股份有限公司