专利名称：具有Rho激酶抑制活性的异喹啉类化合物、制备方法及用途的制作方法
技术领域：
本发明属于生物医药领域，涉及具有Rho激酶抑制活性的异喹啉类化合物、制备方法及用途。
背景技术：
心脑血管疾病已经成为人类的第一杀手，严重威胁着人们的生命安全和生活质 量。研究发现，激活的Rho激酶能够导致血管收缩，血压上升，供血量降低，Rho激酶是治疗心脑血管疾病的重要靶点之一。抑制Rho激酶的激活能有效缓解心肌缺血/再灌注损伤，高血压，脑卒中。另外，有证据表明抑制Rho激酶在体内的激活还具有促进神经突触生长，促进损伤后的神经功能恢复的效果，可以治疗和缓解脊髓损伤，阿尔茨海默病，神经炎症脊髓脱鞘等中枢神经性疾病。除此之外，肿瘤的浸润和迁移也依赖于Rho激酶的激活，抑制Rho激酶的激活还能抑制肿瘤的转移。综上所述，高效选择性的抑制Rho激酶的激活是十分重要的。能抑制Rho激酶激活的化合物被称之为Rho激酶抑制剂。Rho激酶(Rhoassociatedcoil-coiled forming protein kinase, ROCK)有两个亚型，即 ROCKl 和 R0CK2,它们都是丝氨酸/苏氨酸激酶。ROCKl与R0CK2广泛分布于机体的大部分器官中，R0CK2主要存在于大脑中，而ROCKl在非神经系统的器官中表达较高，如心脏，肺，骨骼肌等。Rho激酶对细胞的分裂，收缩，粘附，迁移，分泌等活动具有重要的调节作用，如平滑肌收缩，细胞骨架重构，细胞迁移和增殖及神经元的形成和轴突的生长等。时至今日，见诸报道的Rho激酶抑制剂主要有异喹啉类，吲哚类，酰胺及脲类和4-氨基吡啶类。属于异喹啉类的HA-1077 (又名法舒地尔)作为一种新型的高效血管扩张药，能够有效缓解脑血管痉挛，改善蛛网膜下隙出血(SAH)患者的预后。日本于1995年正式批准其进入临床，防治慢性缺血性脑血管痉挛，是目前为止唯一上市的Rho激酶抑制剂，具有广阔的应用前景。但在法舒地尔的使用过程中，人们发现其在体内代谢快，而且不易透过血脑屏障。为此本发明在设计、合成并生测了一系列异喹啉类化合物后筛选得到了两个对Rho激酶抑制活性更强，毒副作用更低，具有一定的成药前景。
发明内容
本发明的首要目的是为了克服现有法舒地尔在体内代谢快，不易透过血脑屏障的不足，提供具有Rho激酶抑制活性高而毒副作用低的异喹啉类化合物。本发明的第二个目的是提供具有Rho激酶抑制活性的异喹啉类化合物的制备方法。本发明的第三个目的是提供具有Rho激酶抑制活性的异喹啉类化合物的用途。本发明的技术方案概述如下
具有Rho激酶抑制活性的异喹啉类化合物，用式(I)或(II)表示
权利要求
1.具有Rh0激酶抑制活性的异喹啉类化合物，其结构如式(I)或(II)所示
2.权利要求1的化合物(I)的制备方法，其特征包括如下步骤在冰浴下，将L-脯氨醇与5-氯磺酰基异喹啉反应，得到具有Rho激酶抑制活性的异喹啉类化合物(I)。
3.权利要求1的化合物(II)的制备方法，其特征包括如下步骤(1)在冰浴下，将L-脯氨醇与5-氯磺酰基异喹啉反应，生成具有Rho激酶抑制活性的异喹啉类化合物(I)；(2)将化合物(I)溶解在二氯亚砜中，于60°C反应7小时，得到具有Rho激酶抑制活性的异喹啉类化合物(II)。
4.权利要求1中所述化合物在制备抑制Rho激酶药物的用途。
全文摘要
本发明公开了一种具有Rho激酶抑制活性的异喹啉类化合物、制备方法及用途，所述化合物结构如式(I)或(II)所示本发明的化合物生物活性好，对靶点的作用强，细胞再生和突触形成能力强，在细胞活性测试中成活率高，在细胞凋亡测试中死亡率低，且一氧化氮毒性测试较低。
文档编号A61P25/28GK102993178SQ20121051330
公开日2013年3月27日 申请日期2012年12月4日 优先权日2012年12月4日
发明者孙长海, 董凯, 陈立功, 王东华, 闫喜龙, 李阳, 刘帅, 李航, 王欣然 申请人:天津红日药业股份有限公司, 天津大学