嘧啶甲酰胺衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种其取代基如本文定义的化合物以及一种式（1）的化合物的药学上可接受的盐。所述式（1）的化合物及其盐具有抗炎特性，并因此可用于治疗和预防诸如炎性关节疾病的炎症相关性病症。所述式（1）的化合物也能用于治疗慢性炎症为基本病因的疾病。本申请涉及式（1）的化合物，其制备方法，含有这些化合物的药物组合物，及其在制备用于治疗人类和动物的药物中的应用。
【专利说明】嘧啶甲酰胺衍生物
[0001]发明背景
1.发明领域
[0002]本发明涉及抗炎药。更具体地，本发明涉及通式(I)的化合物，其制备方法，包含所述化合物的药物，及其在人类和动物治疗中的应用。
[0003]2.背景及相关技术
[0004]根据《发病率与死亡率每周报告》(MMWR2007，56，423)的报道，关节炎和其它风湿性疾病，例如，痛风，狼疮，及纤维肌痛，在美国使大约4，600万成人受害，并且每年造成大量的残疾以及1，280亿美元的花费。预计到2030年，在美国患有医师诊断的关节炎的成人数量预计将增至近6，700万，其中估计将有2，500万成人会因关节炎而导致活动受限。在48个州中，从2005年至2030年，医师诊断关节炎的数量将平均增加16% ;共有14个州的平均数量将增加30%~87%。
[0005]上述报道还进一步提到，尤其是在那些受害较为严重的州中，需要更多地采用现有的循证干预手段以及开发出新的干预措施，以减少疼痛、改善功能并延缓关节炎引起的残疾，从而降低所述病患增加可能带来的负面影响。这些统计数据，以及揭示慢性炎症和其它多种疾病之间关联的新近研究，突出了抗炎药的重要性。慢性炎症有可能是许多疾病的介质，从过敏到严重健康损害，如动脉粥样硬化、癌症、骨质疏松症、阿尔茨海默病及免疫疾病如肌病，常与其它疾 病并发、例如系统性硬化症，也包括皮肌炎，多肌炎，和包涵体肌炎。
[0006]目前有超过100种药物被用于治疗关节炎和相关疾病。非处方药和处方药是用于这些疾病治疗的传统选择。对于每项治疗，不可避免的药物副作用和不良反应是常见的，并且会有患者个体差异。患者常常被迫改变用药方案以减少特殊副作用。针对相关药物进行改进的需求反应出大规模的药物投资并且促使寻找新颖的、副作用较小的替代药物。式(I)所示的化合物，其为本发明的内容，就是这种努力的结果。
[0007]花生四烯酸代谢经环氧化酶(COX)途径产生一系列前列腺素和血栓素，而这些产物，与源自5-脂氧化酶(5-L0X)途径的白三烯类一起，不仅涉及多种重要的生理活动，也牵涉很多病理生理状态，特别是炎症和癌症(Simmons, DL, et al., PharmacolRev2004, 56，387-437)。
[0008]环氧化酶-2 (C0X-2)是前列腺素H合酶的诱导型形式，介导炎症时前列腺素合成。C0X-2也在某些肿瘤中过度表达，并归因于致癌事件(J Med Chem2004, 47,6195)尤其是结肠癌的发生。类似地，LOX也在肿瘤发生中起关键作用。在许多文献中，着重提到了 5-L0X和12-L0X均在人类胰腺癌细胞的表达上调(BiochemBiophys ResCommunl999, 261, 218-223)。
[0009]现今公认的是，控制异常炎症是防病关键。非留体抗炎药(NSAIDs)，包括抗炎反应自然产生的物质，能够用来达成此目的，其中是通过直接靶向作用于花生四烯酸代谢酶，或通过间接阻止或减缓其表达，例如，通过转录因子NF- K B的抑制作用(Sethi，G.，etal., Exp Biol Med2008, 55, 629;Van ffaes, C., Clin Cancer Res2007, 15, 1076)。[0010]本发明的技术方案涉及一种式(1)的化合物，其在测试水平上，在佐剂诱导的关节炎大鼠试验中具有强效活性，但对分离的C0X-2和L0X-5抑制作用微弱，而对分离的C0X-1无明确活性。该表现在普通NSAIDs中不常见，但与有前列腺素合成抑制作用的药物一致，其抑制作用是抑制 NF-κ B 活性的结果(Plummer SM, et al.0ncogenel999, 18，6013)。
[0011]3.相关技术
[0012]所述化合物，即本发明技术的主题，是新颖的。本发明最优选的化合物包含三种显著的结构特征，即甲酰胺、嘧啶和(4-羟基-3，5- 二-叔丁基)苯基部分。这些结构要素分别见于已知药物，但三者集于单一分子尚无先例。
发明概要
[0013]本发明涉及一种式(1)所示的化合物:
[0014]
【权利要求】
1.一种式(I)的化合物:
2.根据权利要求1所述的化合物，其中: R1是3，5- 二甲氧基-4-羟基苯基，3-甲氧基-4-羟基苯基，3，5- 二-叔丁基-4-羟基苯基，或3-吲哚基； R2是烷基，烷氧基，羟基，氨基，氨基羰基烷基，羧基烷基，羧基(氨基)烷基，烷基硫烷基，或烷基亚磺酰基； R3是氢，甲基，三氘代甲基，或三氟甲基； R4是氢*，羟基，烷基，氣代烷基，氛基烷基，代(低级)烷基，羟基(低级)烷基，烷氧基(低级)烷基，氣基(低级)烷基，芳基(低级)烷基，烷基擬基(低级)烷基，低级链烯基，低级烧氧基，氘代烷氧基，或芳氧基；及 R5是选自由下述基团构成的群组:氧，烷基，氣代烷基，(环烷基)烷基，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，芳基烷基，芳酰基烷基，芳氧基烷基，羧基烷基，羧基(卤代)烷基，竣基(氣基)烷基，(杂环基)羟基(低级)烷基，杂环烷基，烷基擬基烷基，烷氧基擬基烧基，烷氧基擬基(卤代)烷基，烧氧擬基(氣基)烷基，烷氧基擬基(羟基)烷基，芳氧基擬基烧基，(杂环基)羟基擬基烷基，氣基擬基烷基，氣基擬基(卤代)烷基，氣基擬基(氣基)烷基，氣基擬基(羟基)烷基，氣基横酸基烷基，杂环(低级)烷基，竣基，烷氧基擬基，烷基擬基，环烷基擬基，氣基擬基，芳基擬基，(杂环)擬基，(杂环)擬基，链烯基，芳基烯基，烷基横酸基，(环烷基)烷基磺酰基，芳基磺酰基，(杂环基)磺酰基，氨基磺酰基，氨基烷基磺酰基；并且R4和R5 —起能组成包含一个或多个另外的杂原子的环系统，如1-哌啶基，吗啉基，3-噻唑基，12，3-三唑-1-基，并且其中环碳原子可为羰基的形式，如2-哌啶酮-1基或2，6-哌啶二酮-1-基。
3.根据权利要求2所述的化合物，，其中， R1是3，5- 二叔丁基-4-羟基苯基； R2是烷基，烷氧基，氣基，或烷基硫基；R3是氢或甲基； R4为氢，甲基，三氘代甲基，乙基，羟基，羟甲基，羟乙基，甲氧基或乙氧基；以及R5是氢，甲基，三氘代甲基，低级烷基，环丙基，氟代(低级)烷基，羟基(低级)烷基，烷基羰基，烷基磺酰基，氨基磺酰基，或酰基氨基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中: R4是氢，甲基，甲氧基，或羟基 '及 R5是氢，甲基，三氘代甲基，乙基，丙基，2-氟乙基，2，2，2-三氟乙基，羟甲基，或2-羟乙基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其选自由下列化合物构成的群组: 4- (3，5- 二叔丁基-4-羟基-苯基)-2-甲基-嘧啶-5-甲酸甲基酰胺； 4- (3，5- 二叔丁基-4-羟基-苯基)-2-甲基-嘧啶-5-甲酸乙基酰胺； 4- (3，5- 二叔丁基-4-羟基-苯基)-2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸甲基酰胺； 4- (3，5- 二叔丁基-4-羟基-苯基)-2- (二甲基氨基)-嘧啶-5-甲酸甲基酰胺； 4- (3，5- 二叔丁基-4-羟基-苯基)-2，6- 二甲基-嘧啶-5-甲酸甲基酰胺； 4- (3，5- 二叔丁基-4-羟基-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲酸甲基酰胺；和 4- (3，5- 二叔丁基-4-羟基-苯基)-N-羟基-N，2- 二甲基-嘧啶-5-甲基酰胺。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中所述化合物为4-(3，5-二叔丁基-4-羟基-苯基)-2-甲基-嘧啶-5-甲酸甲基酰胺。
7.一种药物组合物，包含有效剂量的式(I)的化合物，
8.根据权利要求7所述的药物组合物，，其中式(I)的化合物选自下列化合物构成的群组: 4- (3，5- 二叔丁基-4-羟基-苯基)-2-甲基-嘧啶-5-甲酸甲基酰胺； 4- (3，5- 二叔丁基-4-羟基-苯基)-2-甲基-嘧啶-5-甲酸乙基酰胺； 4- (3，5- 二叔丁基-4-羟基-苯基)-2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸甲基酰胺；4- (3，5- 二叔丁基-4-羟基-苯基)-2- (二甲基氨基)-嘧啶-5-甲酸甲基酰胺； 4- (3，5- 二叔丁基-4-羟基-苯基)-2，6- 二甲基-嘧啶-5-甲酸甲基酰胺； 4- (3，5- 二叔丁基-4-羟基-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲酸甲基酰胺；和 4- (3，5- 二叔丁基-4-羟基-苯基)-N-羟基-N，2- 二甲基-嘧啶-5-甲酰胺。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中式(I)的化合物是4-(3，5-二叔丁基-4-羟基-苯基)-2-甲基-嘧啶-5-甲酸甲基酰胺。
10.一种式(2)所示的化合物:
11.根据权利要求10所述的化合物，其中 R1是4- (3, 5- 二叔丁基-4-羟基_苯基)； R3是氢*，或低级烷基； R4是氢；及 R7是羟基，烷氧基，苯胺基，或二烷基氨基。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中R3是氢，及 R7是二甲基氨基。
13.一种式(3)的化合物，
14.根据权利要求13所述的化合物，其中 R1是经取代的4-羟基-苯基； R4是氢，羟基，或甲氧基；及 R5是甲基。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中: R1是4- (3, 5- 二叔丁基-4-羟基-苯基)；及 R4是氢。
【文档编号】A61K31/505GK103917526SQ201280042609
【公开日】2014年7月9日 申请日期:2012年8月29日 优先权日:2011年8月30日
【发明者】休伯特·迈尔 申请人:南京优迪生物医药有限公司