1,2-二氢喹啉衍生物或其盐的工业制备方法及其制备中间体的制作方法
【专利摘要】本发明提供一种式(7)所示的化合物或其盐的制备方法，该方法包括：使R1基和R2基从式(5)所示的化合物或其盐上脱离的步骤；在碱的存在下使上述脱离步骤中得到的化合物(式(5)中，R1和R2为氢原子)或其盐与式(d)所示的化合物或其盐反应。该方法为具有糖皮质激素受体结合活性的1,2-二氢喹啉衍生物或其盐的制备方法，为无需利用柱色谱法进行的精制步骤的、适于工业生产的制备方法。
【专利说明】1, 2- 二氢喹啉衍生物或其盐的工业制备方法及其制备中间体
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种具有糖皮质激素受体结合活性的1，2- 二氢喹啉衍生物或其盐的工业制备方法及其制备中间体。
【背景技术】
[0002]
【权利要求】
1.一种式(7)所示的化合物或其盐的制备方法，
其特征在于，该方法包括: 使R1基和R2基从式(5)所示的化合物或其盐上脱离的步骤，其中条件是:在使R1基脱离的情况下，R1基不为氢原子，以及 在碱存在下使上述脱离步骤中得到的式(6)所示的化合物或其盐与式(d)所示的化合物或其盐反应；
式(5)中，R1表示氢原子或者与R2相同的基团，R2表示芳烷基、芳烷氧基烷基或者取代的甲娃烷基；
式(d)中，Z表示脱离基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式(5)所示的化合物或其盐通过在膦化合物以及重氮化合物的存在下使式(4)所示的化合物或其盐与式(c)所示的化合物或其盐反应而被制备；
式⑷中，R1以及R2如式(5)中所定义；
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，式(4)所示的化合物或其盐通过在酸或者碱的存在下使式(3)所示的化合物或其盐与式(b)所示的化合物或其盐反应而被制备；
式⑶中，R1以及R2如式(5)中所定义； MeY(b) 式(b)中，Me表示甲基，Y表示脱离基。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，式(3)所示的化合物或其盐通过将式(2)所示的化合物或其盐用还原剂进行还原处理而被制备；
式(2)中，R1以及R2如式(5)中所定义。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，式(2)所示的化合物或其盐通过在选自由酸、碱以及卤化物组成的组中的至少一种的存在下，使式(I)所示的化合物或其盐与式(a)所示的化合物或其盐反应而被制备；
式(I)中，R1表不氢原子； R2X(a) 式(a)中，R2如式(5)中所定义，X表示脱离基。
6.根据权利要求1~5中任意一项所述的制备方法,其特征在于,R2为对甲氧基苄基、苄基或者苄氧基甲基。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，使R1基以及R2基脱离的反应为在酸性条件下进行的反应或者在氢存在下的接触还原反应。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，膦化合物为三苯基膦或者三丁基膦，重氮化合物为偶氮二甲酸二乙酯或者偶氮二甲酸二异丙酯。
9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，还原剂为氢化铝锂或者双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠。
10.一种式(2)所示的化合物或其盐，
式(2)中，R2表示芳烷基、芳烷氧基烷基或者取代的甲硅烷基，R1表示氢原子或者与R2相同的基团。
11.一种式(3)所示的化合物或其盐，
式(3)中，R2表示芳烷基、芳烷氧基烷基或者取代的甲硅烷基，R1表示氢原子或者与R2相同的基团。
12.—种式(4)所示的化合物或其盐，
式(4)中，R2表示芳烷基、芳烷氧基烷基或者取代的甲硅烷基，R1表示氢原子或者与R2相同的基团。
13.—种式(5)所示的化合物或其盐，
式(5)中，R2表示芳烷基、芳烷氧基烷基或者取代的甲硅烷基，R1表示氢原子或者与R2相同的基团。
14.一种权利要求10~13中任意一项所述的化合物或其盐，其特征在于，R2为对甲氧基苄基、苄基或者苄氧基甲基。
15.—种化合物或其盐，所述化合物选自由 8-(4-甲氧基苄氧基)_2，2，4-三甲基-1，2-二氢-6-氧杂-1-氮杂屈-5-酮、 6-[2-羟基-4- (4-甲氧基苄氧基)苯基]-5-羟甲基-1，2- 二氢-2，2，4-三甲基喹啉、5-羟甲基-6- [2-甲氧基-4- (4-甲氧基苄氧基)苯基]-1，2- 二氢-2，2，4-三甲基喹啉、[5-[(5_氟-2-甲基苯氧基)甲基]-6-[(2-甲氧基-4-(4-甲氧基苄氧基)苯基)]- 1，2- 二氢-2，2，4-三甲基喹啉、以及 [5-[(5_氟-2-甲基苯氧基)甲基]-6-(4-羟基-2-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉 组成的组。
【文档编号】A61P43/00GK104136432SQ201380010453
【公开日】2014年11月5日 申请日期:2013年1月21日 优先权日:2012年1月20日
【发明者】山本悟功, 大野敦嗣, 工藤一弘, 伴正和, 三村孝, 大谷隆 申请人:参天制药株式会社, 协和发酵生化株式会社