具有激酶抑制活性的tryptoline衍生物及其用途
【专利摘要】本发明的特征为具有激酶抑制活性的tryptoline衍生物和相关的化合物。单独地或与其它药学活性剂组合，本发明的化合物可用于治疗或预防各种医学病症，例如癌症、炎性病症或自身免疫性疾病。
【专利说明】具有激酶抑制活性的TRYPTOLINE衍生物及其用途
[0001] 相关申请的交叉参考 本申请要求2012年1月9日提交的美国临时申请号61/584, 593和2012年10月17 日提交的61/715, 116的权益，各自通过引用而全文结合到本文中。
[0002] 发明背景 本发明涉及具有激酶抑制活性的tryptoline衍生物和相关的化合物，以及它们的治 疗、诊断和医疗应用。
[0003] 布鲁顿丙球蛋白缺乏血症酪氨酸激酶（Btk或BTK)为在Tec家族中的胞浆激酶。 Btk在淋巴、骨髓和肥大细胞谱系的发育和调节中起到重要的作用，例如通过激活B-细胞 受体（BCR)信号转导路径、介导细胞因子受体信号转导和参与肥大细胞激活。然而，激活或 过度激活Btk可引起或促进众多疾病，包括B-细胞恶性肿瘤（例如，霍奇金淋巴瘤、非霍奇 金淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病）、炎性或自身免疫性疾病（例如，类风湿性关节炎、系统 性红斑狼疮或多发性硬化）和肥大细胞恶性肿瘤（例如，胰腺胰岛瘤）。因此，需要抑制Btk 的新的化合物和使用所述化合物的治疗方法。
[0004] 发明概述 本发明的特征为一种具有下式的化合物：
【权利要求】
1. 一种具有下式的化合物： (I)，或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可 接受的前药，
其中 R1、!?2、!?3和R4各自独立地为N或CR 5,其中R5各自独立地为H、任选取代的(V6烷基、任 选取代的C2_6烯基、任选取代的C2_6炔基、任选取代的卤代-(^_ 6烷基、任选取代的&_6烷氧 基、任选取代的C2_6烯氧基、任选取代的C 2_6块氧基、任选取代的齒代-Ci_6烧氧基、任选取代 的Cm烷氧基-CV 6烷基、任选取代的cw酰基、任选取代的cw酰基氨基、任选取代的cw酰 氧基、任选取代的c 6_1(l芳基、任选取代的(^6烷-c6_1(l芳基、任选取代的氨基、卤素、氰基、硝 基、轻基或竣基； A为H、任选取代的(V6烷基、任选取代的C2_6烯基、任选取代的C 2_6炔基、任选取代的 cw酰基、任选取代的Ci_12杂环基、羧基、-c(o)-NRA1R A2或-NRA1-C(0)-RA2,其中RA1和R A2各 自独立地为H、任选取代的(^_6烷基、任选取代的C2_ 6烯基、任选取代的C2_6炔基或任选取代 的心_6烷氧基-Cm烷基，或者其中R A1和RA2的组合可共同形成任选取代的Ci_12杂环基； X为任选取代的Ci_12杂环基或任选取代的C6_1(l芳基； L选自任选取代的Ch。亚烷基、任选取代的(ν1(ι亚杂烷基、-o-czT-、-czf-o-、-S-C 2122-、-。2122-5-、-似則-。2 122-、-。2122-似姐-、-0-、-5-、-似則-、-犯^-(：(0)-和-(：(0)-似則-，其 中ZN1各自独立地为Η、任选取代的(^_6烷基、任选取代的C2_ 6烯基、任选取代的C2_6炔基或 N-保护基团，并且其中Z1和Z2各自独立地为H、任选取代的(V6烷基、任选取代的C 2_6烯基 或任选取代的C2_6炔基，或者其中Z 1和Z2的组合可共同形成氧代基或任选取代的Cw螺环 基； Z3a、Z3b和Z4各自独立地为H、任选取代的(V6烷基、任选取代的C 2_6烯基、任选取代的 c2_6炔基、任选取代的卤代-CV6烷基、任选取代的&_ 6烷氧基、任选取代的c2_6烯氧基、任选 取代的c2_ 6炔氧基、任选取代的齒代-CV6烷氧基、任选取代的cw酰基、任选取代的氨基、卤 素、氰基、硝基、羟基、羧基或N-保护基团；或者其中Z 3a和Z3b的组合可共同形成氧代基或 任选取代的cw螺环基； Z5a和Z5b各自独立地为H、任选取代的(V6烷基、任选取代的c 2_6烯基、任选取代的c2_6 炔基、任选取代的卤代-Cm烷基、任选取代的(V6烷氧基、任选取代的C2_6烯氧基、任选取代 的c 2_6炔氧基、任选取代的卤代-Cm烷氧基、任选取代的Cw酰基、任选取代的氨基、卤素、 氰基、硝基、羟基或羧基；和 Y为任选取代的双环Ci_12杂环基。
2. 权利要求1的化合物，其中 R1、!?2、!?3和R4各自独立地为N或CR 5,其中R5各自独立地为Η或任选取代的(^_6烷基； Α为Η、任选取代的(V6烷基、羧基、-C (0) -NRA1RA2或-NRA1-C (0) -RA2,其中RA1和RA2各自 独立地为Η、任选取代的(V 6烷基或任选取代的(V6烷氧基-cv6烷基； L选自任选取代的(^_6烷基、-NH-CZf -和-CZf-NH-，其中Z1和Z2各自独立地为Η或 任选取代的(V6烷基，或者其中Ζ1和Ζ2的组合可共同形成氧代基或任选取代的C w螺环基； 和 Z3a、Z3b和Z4各自独立地为Η或任选取代的(V6烷基。
3. 权利要求1的化合物，其中L为选自以下的任选取代的(^1(|亚杂烷基「(CZf) l1-nzn1-(cz1z2)L2-, -(cz1z2)l1-o-(cz1z2) L2-, -(cz1z2)l1-s-(cz1z2) L2-, -(cz'z2) U-Nzm-Cwycz1?)。-和-(CZTL-CW-NZNWCZ1?)。-，其中 LI 为 0-10 的整数，L2 为 0-10的整数，并且L1和L2的总和为1-10的整数。
4. 权利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式：
(la) ，或其药学上可接受的盐或药学上可接受的前药， 其中Z3a为Η或任选取代的(^6烷基，或者其中Z3a和在相同的碳上的氢的组合作为Z 3a可共 同形成氧代基或任选取代的Cm螺环基。
5. 权利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式：
(lb) ，或其药学上可接受的盐或药学上可接受的前药， 其中z3a为Η或任选取代的(^6烷基，或者其中Z3a和在相同的碳上的氢的组合作为Z 3a可共 同形成氧代基或任选取代的Q_7螺环基。
6. 权利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式：
体、药学上可接受的盐或药学上可接受的前药，其中Z3a为Η或任选取代的C,_R烷基，或者其 中z3a和在相同的碳上的氢的组合作为z3a可共同形成氧代基或任选取代的cw螺环基。
7. 权利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式：
(Ilf)，或其立体异 构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的前药，其中Z3a为Η或任选取代的(V6烷基，或者 其中Z3a和在相同的碳上的氢的组合作为Z3a可共同形成氧代基或任选取代的Cw螺环基。
8. 权利要求1-7中任一项的化合物，其中Y具有下式：
(III)，并且其中Ya和Yb的组合或Y b和Γ的组合可共同形成任选取代 的Ci_12杂环基。
9. 权利要求1-8中任一项的化合物，其中Y为任选取代的Ci_12杂芳基。
10. 权利要求1-9中任一项的化合物，其中Y选自任选取代的喹喔啉基、任选取代的二 氢喹喔啉基、任选取代的喹唑啉基、任选取代的噌啉基、任选取代的酞嗪基、任选取代的喹 啉基、任选取代的异喹啉基、任选取代的二氢喹啉基、任选取代的四氢喹啉基、任选取代的 二氢异喹啉基、任选取代的四氢异喹啉基、任选取代的苯并 #恶唑基、任选取代的苯并咪唑 基、任选取代的苯并噻唑基、任选取代的苯并噻二唑基、任选取代的吲哚基、任选取代的二 氢吲哚基、任选取代的吲唑基、任选取代的苯并呋喃基、任选取代的异苯并呋喃基和任选取 代的苯并噻吩基。
11. 权利要求10的化合物，其中Y为任选取代的二氢喹喔啉基、任选取代的二氢喹啉 基、任选取代的四氢喹啉基、任选取代的二氢异喹啉基、任选取代的四氢异喹啉基或任选取 代的-氢^引噪基，其包含氧代基。
12. 权利要求1-11中任一项的化合物，其中X为5-元任选取代的(；_12杂芳基。
13. 权利要求1-12中任一项的化合物，其中X具有下式：
(IV)，和 其中Xa、Xb和X。各自独立地选自0、S、NRX1、N或CR X2 ; RX1为Η或任选取代的(^_6烷基；和 RX2为H、卤素或任选取代的(^_6烧基。
14. 权利要求1-13中任一项的化合物，其中X选自任选取代的呋喃基、任选取代的 吡唑基、任选取代的噻唑基、任选取代的吡咯基、任选取代的曝二唑基、任选取代的异--唑 基、任选取代的唑基、任选取代的咪唑基、任选取代的噻吩基、任选取代的异噻唑基和任 选取代的噻二唑基。
15. 权利要求1-14中任一项的化合物，其中A为H、任选取代的（V12杂芳 基、-C (0) -NRA1RA2或-NRA1-C (0) -RA2,其中RA1和RA2各自独立地为H、任选取代的(^_ 6烷基或 任选取代的(^6烷氧基-Cm烷基。
16. 权利要求1-15中任一项的化合物，其中如果存在，Z3b各自独立地为Η 或甲基，或者其中Ζ1和Ζ2的组合共同形成螺环丙基。
17. 权利要求1-16中任一项的化合物，其中R1、R2、R3和R4各自独立地为CR 5。
18. 权利要求17的化合物，其中R5各自独立地为Η、任选取代的(^6烷基、任选取代的 齒代 -Ci_6烧基、任选取代的Ci_6烧氧基、任选取代的齒代-Ci_6烧氧基或齒素。
19. 权利要求1-18中任一项的化合物，其中R1和R4二者均为CH。
20. 权利要求1-19中任一项的化合物，其中R2和R3各自独立地为CR5,并且其中R 5各 自独立地为H、任选取代的&_6烷基、任选取代的卤代-Cm烷基、任选取代的(V6烷氧基、任 选取代的卤代-CV 6烷氧基、任选取代的Cw酰基、任选取代的Cw酰基氨基、任选取代的Cw 酰氧基、任选取代的氨基、齒素、氰基、硝基或羟基。
21. 权利要求20的化合物，其中R5各自独立地为H、(V6烷基、卤代-CV6烷基、卤素、氰 基、硝基或轻基。
22. 权利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式：
(VIII)，或其立体异构体、药学上可接受的盐 或药学上可接受的前药， 其中 R2'、R3'和R4'各自独立地为H、任选取代的Cm烷基、任选取代的卤代-Cm烷基、任选取 代的(V6烷氧基、任选取代的卤代-Cm烷氧基、任选取代的Cw酰基、任选取代的Cm酰基 氨基、任选取代的(；_ 7酰氧基、任选取代的C6_1(l芳基、任选取代的氨基、齒素、氰基、硝基、羟 基或竣基； Xa、Xb和Γ各自独立地选自0、S、NRX1、N或CRX2,其中R X1为Η或任选取代的(^_6烷基， RX2为Η、卤素或任选取代的(V6烧基；和 Ya和Yb的组合或Yb和Γ的组合共同形成任选取代的(V12杂环基。
23. 权利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式：
(X)，或其立体异构体、药学上可接受的盐或药 学上可接受的前药， 其中 R2'、R3'和R4'各自独立地为H、任选取代的&_ 6烷基、任选取代的卤代-Cm烷基、任选取 代的(V6烷氧基、任选取代的卤代-Cm烷氧基、任选取代的Cw酰基、任选取代的Cm酰基 氨基、任选取代的(；_ 7酰氧基、任选取代的C6_1(l芳基、任选取代的氨基、齒素、氰基、硝基、羟 基或竣基； Xa、Xb和Γ各自独立地选自0、S、NRX1、N或CRX2,其中R X1为Η或任选取代的(^_6烷基， RX2为Η、卤素或任选取代的(V6烧基；和 Ya和Yb的组合或Yb和Γ的组合共同形成任选取代的(V12杂环基。
24. -种具有下式的化合物：
或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的前药。
25. -种药物组合物，所述组合物包含权利要求1-24中任一项的化合物，或其立体异 构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的前药，和药学上可接受的赋形剂。
26. -种治疗或预防性治疗有需要的受试者B-细胞相关的疾病或肥大细胞相关的疾 病的方法，其中所述方法包括给予所述受试者有效量的权利要求1-24中任一项的化合物， 或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的前药，或其药物组合物。
27. 权利要求26的方法，其中所述B-细胞相关的疾病或所述肥大细胞相关的疾病为 癌症、炎性病症或自身免疫性疾病。
28. -种治疗或预防性治疗有需要的受试者癌症的方法，其中所述方法包括给予所述 受试者有效量的权利要求1-24中任一项的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐或 药学上可接受的前药，或其药物组合物。
29. 权利要求28的方法，其中所述癌症为白血病、淋巴瘤、骨髓瘤或胰肿瘤。
30. 权利要求28或29的方法，其中所述癌症为非霍奇金淋巴瘤、B-细胞淋巴瘤、慢性 淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤、胰腺胰岛瘤、胰腺胰升血糖素瘤或胰腺胃泌素瘤。
31. -种治疗或预防性治疗有需要的受试者炎性或自身免疫性疾病的方法，其中所述 方法包括给予所述受试者有效量的权利要求1-24中任一项的化合物，或其立体异构体、药 学上可接受的盐或药学上可接受的前药，或其药物组合物。
32. 权利要求31的方法，其中所述炎性或自身免疫性疾病为类风湿性关节炎、系统性 红斑狼疮、多发性硬化、特发性血小板减少性紫癜、肾小球性肾炎、自身免疫-介导的溶血 性贫血、免疫复合体介导的脉管炎或银屑病。
【文档编号】A61K31/437GK104254330SQ201380013132
【公开日】2014年12月31日 申请日期:2013年1月9日 优先权日:2012年1月9日
【发明者】A.D.基夫, R.W.瓦纳, M.克拉克, Y.张, D.吉昆朱, J.库奥佐, H.汤姆森 申请人:X-Rx 公司