新的1型鞘氨醇激酶抑制剂、组合物及其使用方法
【专利摘要】提供了独特地抑制1型鞘氨醇激酶(SphK1)并且可用于多种应用的新的组分，所述应用包括：杀死或损伤癌细胞，诱导细胞凋亡，抑制癌细胞、白血病的生长、转移和其中化疗抗性的产生，增加抗癌试剂的有效性，减弱免疫反应性，抑制癌细胞中的生存信号，和减少多发性硬化的症状。
【专利说明】新的1型鞘氨醇激酶抑制剂、组合物及其使用方法
[0001]本申请是申请号为201080025288.8、申请日为2010年4月29日、发明名称为“新的I型鞘氨醇激酶抑制剂、组合物及其使用方法”的中国发明专利申请的分案申请。
[0002]本发明总体上涉及鞘脂调节、鞘脂介导子和鞘激酶(sphingokinase)抑制剂(尤其包括I型)的领域，以及此类抑制剂用于治疗癌症、哮喘、过敏反应、自噬、中枢神经系统等的用途。本申请中引用或提及的所有专利、专利申请、专利公开、科技文献等，在此皆通过引用方式全文并入本文，以更完整地描述本发明所属领域的水平。
[0003]相关申请
[0004]本申请涉及2008年4月29日提交的临时申请号61/048，638。
【背景技术】
[0005]鞘氨醇-1-磷酸(S1P)，一种由鞘氨醇激酶(SphK)从鞘氨醇中产生的有力的脂介导子，调节对于癌症进展有重要意义的很多过程，包括细胞生长和生存(Spiegel等人，Nature Rev Mol Cell B1l.4:397-407，2003)。与 SlP 不同，其前体，鞘氨醇和神经酰胺，则与生长阻抑和细胞调亡的诱导相关(Ogretman&Hannun, Nature RevCancer4:604-616，2004)。因此，这些可相互转化的鞘脂代谢物之间的平衡已经被认为是决定细胞命运的细胞调节物(Cuvillier等人，Nature381:800-803, 1996)。已经有多项研究表明=SlP/神经酰胺调节物的波动参与对于肿瘤细胞(包括造血起源的那些)的化疗和放疗的抗性的调控(Ogretman等人，见上文；Hait等人，B1chim B1physActal758:2016-2026.2006 ；and Milstien&Spiegel, Cancer Cel 19:148-150，2006)。
[0006] 已经描述了两种Sphk同工酶——SphKl和SphK2，虽然它们共有很多特征(Kohama 等人，J.B1l Chem273:23722-23728，1998 ;和 Liu 等人，J.B1lChem275:19513-19520, 2000)，但显示出不同的功能。SphKl促进细胞生长和生存(Olivera等人，J Cell B1ll47:545-558, 1999 ；Xia 等人，J.B1l Chem277:7996-8003, 2002 ；Bonhoure 等人，Leukemia20:95-102，2006 ;和 Sukocheva 等人，J CellB1ll73:301-310，2006)，而SphK2当过表达时，具有相反的效应(Maceyka等人，J B1lChem280:37118-37129, 2005 ;和 Okada 等人，J B1l Chem280:36318-36325，2005)。SphKl是调节SlP/神经酰胺调节物的关键酶(Maceyka等人，见上文；Berdyshev等人，CellSignal 18:1779-1792，2006 ;和 Taha 等人，FASEB J20:482-484, 2006)。确实，SlP 和 SphKl长期以来被指牵涉于原代白血病细胞和白血病细胞系对于由通常使用的细胞毒性剂诱导的细胞凋亡的抗性(Cuvillier等人,Nature, 2004见上文；Cuvillier等人，J.B1lChem273:2910-2916, 1998 ；Cuvillier 等人，Blood98:2828-2836，2001 ；和 Jendiroba 等人，Leuk Res26:301-310，2002)。SphK的非同工酶特异性抑制剂，例如L-苏-二氢鞘氨醇(safingol)和N，N-二甲基鞘氨醇(DMS)，对于白血病细胞是有细胞毒性的(Jarvis等A ,Mol Pharmacol54:844-856, 1998 ;and Jendiroba 等人，2002，见上文)。有趣的是，多药物抗性HL-60骨髓性白血病细胞比亲代细胞对于DMS更敏感(Jendiroba等人，2002，见上文)。此外，SphKl在对于多柔比星或依托泊甙敏感的HL-60细胞中的活性低于其在MDR1-或MRPl-阳性的HL-60细胞中的活性。在敏感性HL-60细胞中的SphKl的增强的表达阻断细胞调亡，而SphKl的下调通过诱导线粒体依赖性细胞凋亡而克服化疗抗性(Bonhoure等人，2006,见上文)。鉴于MDR的表达是急性骨髓性白血病(AML)中的强预后指示剂(Filipits等人，Leukemial4:68-76，2000)，并且MDR表型(其通常在以蒽环类或基于植物的生物碱类治疗AML之后出现)被认为是实现成功化疗的阻碍，这些观察具有附加的意义。另外，K562人慢性骨髓性白血病细胞对伊马替尼(Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂)的抗性与SphKl的表达和SlP的产生相关，而SphKl的下调增加抗性细胞对伊马替尼诱导的细胞调亡的敏感性(Baran等人，J B1l Chem282:10922-10934, 2007)。因此，SphKl的有效且特异性的抑制剂的开发不仅对于降低促生存SlP的水平、而且对于加强神经酰胺的产生可能是有用的，该过程至少部分介导某些细胞毒性剂的促细胞调亡作用(Magg1等人，Cancer Res64:2590-2600，2004 ；Rahmani 等人，Cancer Res65:2422-2432，2005 ;和Rosato 等人，Mol Pharmaco169:216-225，2006)。
[0007]已经描述了鞘氨醇激酶抑制剂(Kim等人，B10rg&Med Cheml3:3475-3485, 2005 ；Kono 等人，J.Antib1tics53:459-466，2000 ；Kono 等人，J.Antib1tics53:753-758，2000 ；Mar so I ais&Rosen,Nature Reviews/Drug Discovery8:297-307，2009 ;和US2008/0167352Al(Smith等人，公开于2008年7月10日)。然而，这些公开物没有一篇描述了本文中的新的I型鞘氨醇激酶抑制剂。
[0008]在本文中，我们描述了一种有力的、水溶性的SphKl抑制剂(SK1-1)，其引发多种信号传导及生存相关蛋白的激活中的多项混乱。Skl-1显著诱导人白血病细胞系以及获自患有AML的患者的母细胞的细胞调亡，并抑制AML异种移植物肿瘤的生长。Skl-1用作如下文进一步描述的其它相关化合物的模型。
【发明内容】
[0009]本发明提供了这样的组分:其在测定鞘氨醇激酶活性的体外测验中，对于鞘氨醇激酶I (SphKl)的抑制比其对于鞘氨醇激酶2(SphK2)的抑制高至少5倍。
[0010]本发明提供了包含以下结构的组分:
[0011]
【权利要求】
1.包含结构
2.权利要求1的用途，其中免疫反应性的减弱旨在减少有此需要的患者中的哮喘的症状，过敏性休克的症状或自身免疫疾病的症状。
3.包含结构
4.包含结构
5.一种组分:其在测定鞘氨醇激酶活性的体外测验中，对于鞘氨醇激酶I (SphKl)的抑制比其对于鞘氨醇激酶2(SphK2)的抑制高至少5倍或至少10倍，其中在所述体外测验中以10 μ M的浓度测定抑制情况，或者在产生SphKl的百分之五十(50% )抑制的浓度在所述体外测验中测定抑制情况。
6.权利要求5的组分在制备用于杀死或损伤癌细胞或引起癌细胞进行细胞凋亡的试剂中的用途。
7.权利要求5的组分在制备用于抑制癌细胞生长、转移和产生化疗抗性的试剂中的用途。
8.权利要求5的组分在制备用于增强抗癌试剂在有此需要的患者中杀死癌细胞的能力的试剂中的用途。
9.权利要求5的组分在制备用于减弱有此需要的患者中的免疫反应性的试剂中的用途。
10.权利要求6、7、8或9的用途，其中所述癌细胞包括白血病细胞、乳腺癌细胞、前列腺癌细胞、胰腺癌细胞、神经胶质瘤癌细胞、结肠癌细胞、肺癌细胞、卵巢癌细胞、黑素瘤细胞或肾癌细胞，以及 它们的组合。
【文档编号】A61P11/06GK104027327SQ201410277802
【公开日】2014年9月10日 申请日期:2010年4月29日 优先权日:2009年4月29日
【发明者】R·E·齐普金, J·K·亚当斯, S·施皮格尔 申请人:Enzo治疗公司, 弗吉尼亚州立大学