政府利益声明本发明是按美国国立卫生研究院授予的CA089566在政府的支持下进行的。美国政府对本发明具有一定的权利。技术领域本发明涉及靶向配体-细胞毒性药物缀合物，例如DUPA-茚并异喹啉缀合物，其可用于治疗癌症，例如前列腺癌。发明背景前列腺癌是美国人中癌症死亡的第二大主要原因(紧随排在第一位的肺癌)，在2011年估计有240,890个新病例，且33,720例死亡(Siegel等人，CACancerJ.Clin.2011，61，212-236)。目前的治疗类型包括激素治疗和化疗，但结果都令人失望并且有时是有害的，这使它们的用途大打折扣。化疗在癌症治疗中的疗效通常受到两个主要因素的限制：副毒作用和出现肿瘤耐受性(Soudy等人，J.Med.Chem.2013，56，7564-7573)。因此，迫切需要开发可选择性地杀灭癌细胞而没有通常的附带损害并防止肿瘤细胞获得耐受性的方法。大部分前列腺癌细胞过度表达前列腺特异性膜抗原(PSMA)，比正常的前列腺细胞增加8至12倍(O'Keefe等人，TheProstate2004，58，200-210)。此外，基因阵列分析和免疫组织化学研究显示，PSMA在前列腺癌中的最上调的蛋白质中排第二，并且表达水平随癌症的侵袭性增强(Wang等人，J.Cell.Biochem.2007，102，571-579)。还发现PSMA在实体肿瘤的新生血管系统中被高度过表达，特别是在肿瘤进展或转移时，而在正常组织中存在的水平低或检测不到(Ghosh等人，J.Cell.Biochem.2004，91，528-539)。可对这种差别加以利用，以便递送非特异性细胞毒性药物至这些病原性细胞，而不伤害缺乏PSMA的正常细胞，从而提高效力并降低毒性。发明概述本发明展出一种靶向配体-细胞毒性药物缀合物。一方面，本发明展出一种由式(IA)表示的DUPA-药物缀合物：DUPA-连接子-RS-药物(IA)其中DUPA是修饰或未修饰的2-[3-(1,3-二羧丙基)-脲基]戊二酸；连接子是键、取代或未取代的烷基、肽或肽聚糖；药物是细胞毒性药物；且RS是能够在所需细胞内释放药物的释放片段，其中所述释放片段是碳酸酯片段、氨基甲酸酯片段或酰腙片段。另一方面，本发明展出一种由式(IB)表示的DUPA-茚并异喹啉缀合物：DUPA-连接子-RS-茚并异喹啉(IB)其中DUPA是修饰或未修饰的2-[3-(1,3-二羧丙基)-脲基]戊二酸；连接子是键、取代或未取代的烷基、肽或肽聚糖；茚并异喹啉是取代或未取代的茚并异喹啉；且RS是能够在所需细胞内释放茚并异喹啉的释放片段，其中所述释放片段是碳酸酯片段、氨基甲酸酯片段或酰腙片段。在一些实施方案中，DUPA-茚并异喹啉缀合物由式(II)表示：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地是H、卤基、NR11R12、硝基、C1-5烷基、O-C1-3烷基、氰基、C1-3卤代烷基、O-C1-3卤代烷基、S-C1-3烷基、(CO)OR11、(CO)NR11R12、SO2R11、SO2NR11R12或C3-8环杂烷基；或者两个相邻的O-C1-3烷基基团连同它们所附接的原子一起形成5-7元环杂烷基基团；R11和R12各自独立地是H或C1-5烷基，其中C1-5烷基任选用独立地选自卤基、OH、O-C1-3烷基、氨基、C1-3烷基氨基和二-C1-3烷基氨基的取代基单或多取代；或者R11和R12连同它们所附接的氮原子一起形成4-7元环杂烷基或杂芳基；且m是0-5。在一些实施方案中，DUPA-茚并异喹啉缀合物由式(III)表示：其中R1、R2、R3、R4和R10各自独立地是H、卤基、NR11R12、硝基、C1-5烷基、O-C1-3烷基、氰基、C1-3卤代烷基、O-C1-3卤代烷基、S-C1-3烷基、(CO)OR11、(CO)NR11R12、SO2R11、SO2NR11R12或C3-8环杂烷基；或者两个相邻的O-C1-3烷基基团连同它们所附接的原子一起形成5-7元环杂烷基基团；R9是H、卤基、O-C1-5烷基、NR11R12、硝基、C3-6环烷基或C3-8环杂烷基；R11和R12各自独立地是H或C1-5烷基，其中C1-5烷基任选用独立地选自卤基、OH、O-C1-3烷基、氨基、C1-3烷基氨基和二-C1-3烷基氨基的取代基单或多取代；或者R11和R12连同它们所附接的氮原子一起形成4-7元环杂烷基或杂芳基；n是0-5；且p是3。在一些实施方案中，DUPA-茚并异喹啉缀合物由式(IV)表示其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地是H、卤基、NR11R12、硝基、C1-5烷基、O-C1-3烷基、氰基、C1-3卤代烷基、O-C1-3卤代烷基、S-C1-3烷基、(CO)OR11、(CO)NR11R12、SO2R11、SO2NR11R12或C3-8环杂烷基；或者两个相邻的O-C1-3烷基基团连同它们所附接的原子一起形成5-7元环杂烷基基团；R9是H、卤基、O-C1-5烷基、NR11R12、硝基、C3-6环烷基或C3-8环杂烷基；R11和R12各自独立地是H或C1-5烷基，其中C1-5烷基任选用独立地选自卤基、OH、O-C1-3烷基、氨基、C1-3烷基氨基和二-C1-3烷基氨基的取代基单或多取代；或者R11和R12连同它们所附接的氮原子一起形成4-7元环杂烷基或杂芳基基团；且n是0-5。另一方面，本发明展出一种药物组合物，其包含本发明的DUPA-茚并异喹啉缀合物(例如，式(II)-(XX))和至少一种药学上可接受的载体。另一方面，本发明展出一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，该方法包括对所述受试者施用治疗有效量的本发明的DUPA-茚并异喹啉缀合物(例如，式(II)-(XX))或包含该DUPA-茚并异喹啉缀合物的组合物。在一些实施方案中，所述癌症是前列腺癌、卵巢癌、肺癌或乳腺癌。在某些实施方案中，所述癌症是前列腺癌。在又一方面，本发明展出一种制备由式(IB)表示的DUPA-茚并异喹啉缀合物的方法：DUPA-连接子-RS-茚并异喹啉(IB)其中DUPA是修饰或未修饰的2-[3-(1,3-二羧丙基)-脲基]戊二酸；连接子是键、取代或未取代的烷基、肽或肽聚糖；茚并异喹啉是取代或未取代的茚并异喹啉；且RS是能够在所需细胞内释放茚并异喹啉的释放片段，其中所述释放片段是碳酸酯片段、氨基甲酸酯片段或酰腙片段。该方法包括(a)使DUPA与肽反应以制备DUPA-肽试剂；(b)使RS试剂与茚并异喹啉反应以制备RS-茚并异喹啉化合物；且(c)使步骤(a)的DUPA-肽试剂与步骤(b)的RS-茚并异喹啉化合物反应以制备所述DUPA-茚并异喹啉缀合物。在一些实施方案中，RS试剂由式(XXI)表示：在一些实施方案中，DUPA-肽试剂由式(XXII)表示：在以下所附的描述中给出了本发明的一个或多个实施方案的细节。由该描述和附图以及由权利要求书将显而易见本发明的其它特征、目的和优点。附图说明图1描述DUPA-茚并异喹啉缀合物的一般性示意图。图2描述结合至PSMA的截短片段52的分子模型。为平行视角(放松)观察的目的规划了立视图。图3描述茚并异喹啉6和18以及它们的DUPA缀合物84和86在LNCaP细胞培养物中的细胞毒性。图4示出在用具有22RV1肿瘤的无胸腺裸鼠进行的动物研究中肿瘤体积与用DUPA缀合物86治疗的天数的关系。治疗的＝86；未治疗的＝对照；竞争＝86+10x28；游离药物＝18。剂量：40nmol/小鼠或2.0μmol/kg，IP注射，隔日，3天/周达3周。图5示出在用具有22RV1肿瘤的无胸腺裸鼠进行的动物研究中活体小鼠与用DUPA缀合物86治疗的剂量的关系。治疗的＝86；未治疗的＝对照；竞争＝86+10x28；游离药物＝18。剂量：40nmol/小鼠或2.0μmol/kg，IP注射，隔日，3天/周达3周。图6示出在用具有22RV1肿瘤的无胸腺裸鼠进行的动物研究中平均体重与用DUPA缀合物86治疗的天数的关系。治疗的＝86；未治疗的＝对照；竞争＝86+10x28；游离药物＝18。剂量：40nmol/小鼠或2.0μmol/kg，IP注射，隔日，3天/周达3周。注：在基础药物组中第26天后，数据点表示仅一只小鼠的重量，而其它四只小鼠死于药物细胞毒性。图7A和7B描述MC-7-70(化合物18)及其DUPA缀合物在LNCap细胞系中的测试结果。图7A：DUPA-MC-7-70在具有LNCap肿瘤的小鼠中的治疗；且图7B：在用DUPA-MC-7-70治疗期间小鼠的重量减轻。图8A-8C描述DUPA-MC-7-70的测试结果(MC-7-70是化合物18)。图8A：DUPA-MC-7-70在具有LNCap肿瘤的小鼠中的治疗；图8B：DUPA-MC-7-70在LNCaP细胞中2h和24h孵育的IC50；且图8C：在用DUPA-MC-7-70缀合物治疗期间小鼠的重量减轻。图9描述本发明的化合物或缀合物的测试结果。图10A和10B描述在所指示的孵育时间后游离药物18(图10A)和DUPA缀合物86(图10B)对人22RV1细胞系的存活的剂量-反应3H-胸苷掺入测定。图11A和11B描述结合至PSMA的DUPA-茚并异喹啉缀合物86的分子模型。为平行视角(放松)观察的目的规划了立视图。图11A：配体，空间填充模型；蛋白质，棍模型。图11B：配体，棍模型；蛋白质，带和空间填充模型。要理解的是，为了说明的简单和清楚起见，图中所示的要素不一定是已按比例绘制的。例如，为了清楚起见，一些要素的尺寸相对于其它要素可以是放大了的。进一步地，在认为适当的情况下，各附图间的附图标记可重复以指示相应或类似的要素。发明详述在以下的详细描述中给出了许多具体细节，以便提供对本发明的透彻理解。然而，本领域技术人员将会理解的是，可以在没有这些具体细节的情况下实施本发明。在其它情况下，没有详细描述公知的方法、程序和组分，以免对本发明造成混淆。本发明提供一种靶向配体-细胞毒性药物缀合物。在一些实施方案中，本发明展出一种由式(IA)表示的DUPA-药物缀合物：DUPA-连接子-RS-药物(IA)其中DUPA是修饰或未修饰的2-[3-(1,3-二羧丙基)-脲基]戊二酸；连接子是键、取代或未取代的烷基、肽或肽聚糖；药物是细胞毒性药物；且RS是能够在所需细胞内释放药物的释放片段，其中所述释放片段是碳酸酯片段、氨基甲酸酯片段或酰腙片段。在一些实施方案中，本发明涉及由(IB)表示的DUPA-茚并异喹啉缀合物：DUPA-连接子-RS-茚并异喹啉(IB)其中DUPA是修饰或未修饰的2-[3-(1,3-二羧丙基)-脲基]戊二酸；连接子是键、取代或未取代的烷基、肽或肽聚糖；茚并异喹啉是取代或未取代的茚并异喹啉；且RS是能够在所需细胞内释放茚并异喹啉的释放片段，其中所述释放片段是碳酸酯片段、氨基甲酸酯片段或酰腙片段。在一些实施方案中，连接子是肽。在一些实施方案中，茚并异喹啉是如本文描述的茚并异喹啉。在其它实施方案中，茚并异喹啉是本领域中已知的茚并异喹啉。本文描述的茚并异喹啉可以用选自卤基、NR11R12、硝基、C1-5烷基、O-C1-3烷基、氰基、C1-3卤代烷基、O-C1-3卤代烷基、S-C1-3烷基、(CO)OR11、(CO)NR11R12、SO2R11、SO2NR11R12和C3-8环杂烷基的基团进一步取代；或者两个相邻的O-C1-3烷基基团连同它们所附接的原子一起形成5-7元环杂烷基基团。在一些实施方案中，所述DUPA-茚并异喹啉缀合物由式(II)表示其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地是H、卤基、NR11R12、硝基、C1-5烷基、O-C1-3烷基、氰基、C1-3卤代烷基、O-C1-3卤代烷基、S-C1-3烷基、(CO)OR11、(CO)NR11R12、SO2R11、SO2NR11R12或C3-8环杂烷基；或者两个相邻的O-C1-3烷基基团连同它们所附接的原子一起形成5-7元环杂烷基基团；R11和R12各自独立地是H或C1-5烷基，其中C1-5烷基任选用独立地选自卤基、OH、O-C1-3烷基、氨基、C1-3烷基氨基和二-C1-3烷基氨基的取代基单或多取代；或者R11和R12连同它们所附接的氮原子一起形成4-7元环杂烷基或杂芳基；且m是0-5。在其它实施方案中，m是1。在某些实施方案中，m是2。在一些实施方案中，m是3。在一些实施方案中，m是4。在其它实施方案中，m是5。在一些实施方案中，m是2-4。在一些实施方案中，DUPA-茚并异喹啉缀合物由式(V)表示在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地是H、卤基、硝基、C1-5烷基、O-C1-3烷基、氰基、C1-3卤代烷基、S-C1-3烷基、SO2R11或(CO)OR11；或者两个相邻的O-C1-3烷基基团连同它们所附接的原子一起形成5-7元环杂烷基基团。在一些实施方案中，R1、R4、R5和R8各自是H。在一些实施方案中，R2、R3、R6和R7各自是H、硝基、OH、OCH3、氰基、C1-3卤代烷基。在一些实施方案中，R2、R3、R6和R7各自是H、氰基或C1-3卤代烷基。在其它实施方案中，R2、R3、R6和R7各自是H或氰基。在一些实施方案中，R2、R3、R6和R7各自是H或C1-3卤代烷基。在一些实施方案中，R2、R3、R6和R7各自是H、硝基、OH或OCH3。在一些实施方案中，R2、R3、R6和R7各自是硝基、OH或OCH3。在其它实施方案中，R2、R3、R6和R7各自独立地是H、卤基、SCH3、SO2CH3或CO2CH3。在一些实施方案中，R2、R3、R6和R7各自独立地是H、卤基、SCH3或CO2CH3。在一些实施方案中，R2、R3、R6和R7各自是OH或OCH3。在一些实施方案中，R2是硝基。在其它实施方案中，R6是OCH3。在一些实施方案中，R6和R7连同它们所附接的原子一起形成5-7元环杂烷基基团。在某些实施方案中，R6和R7形成亚甲二氧基。在一些实施方案中，R2、R3、R6和R7各自独立地是H、卤基、SCH3、SO2CH3或CO2CH3。在一些实施方案中，R2、R3、R6和R7各自独立地是H、卤基、SCH3或CO2CH3。在其它实施方案中，R6是卤基。在某些实施方案中，R6是氟。在一些实施方案中，DUPA-茚并异喹啉缀合物由式(III)表示其中R1、R2、R3、R4和R10各自独立地是H、卤基、NR11R12、硝基、C1-5烷基、O-C1-3烷基、氰基、C1-3卤代烷基、O-C1-3卤代烷基、S-C1-3烷基、(CO)OR11、(CO)NR11R12、SO2R11、SO2NR11R12或C3-8环杂烷基；或者两个相邻的O-C1-3烷基基团连同它们所附接的原子一起形成5-7元环杂烷基基团；R9是H、卤基、O-C1-5烷基、NR11R12、硝基、C3-6环烷基或C3-8环杂烷基；R11和R12各自独立地是H或C1-5烷基，其中C1-5烷基任选用独立地选自卤基、OH、O-C1-3烷基、氨基、C1-3烷基氨基和二-C1-3烷基氨基的取代基单或多取代；或者R11和R12连同它们所附接的氮原子一起形成4-7元环杂烷基或杂芳基；n是0-5；且p是3。在一些实施方案中，n是2-4。在其它实施方案中，n是3。在其它实施方案中，n是1。在一些实施方案中，DUPA-茚并异喹啉缀合物由式(VI)表示在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8各自独立地是H、卤基、硝基、C1-5烷基、O-C1-3烷基、氰基、C1-3卤代烷基、S-C1-3烷基、SO2R11或(CO)OR11；或者两个相邻的O-C1-3烷基基团连同它们所附接的原子一起形成5-7元环杂烷基基团。在一些实施方案中，R1、R4、R5和R8各自是H。在一些实施方案中，R2、R3、R6和R7各自是H、硝基、OH、OCH3、氰基、C1-3卤代烷基。在一些实施方案中，R2、R3、R6和R7各自是H、氰基或C1-3卤代烷基。在其它实施方案中，R2、R3、R6和R7各自是H或氰基。在一些实施方案中，R2、R3、R6和R7各自是H或C1-3卤代烷基。在一些实施方案中，R2、R3和R7各自是H、硝基、OH或OCH3。在一些实施方案中，R2、R3和R7各自是硝基、OH或OCH3。在其它实施方案中，R2、R3和R7各自是OH或OCH3。在一些实施方案中，R2和R3连同它们所附接的原子一起形成5-7元环杂烷基基团。在其它实施方案中，R2和R3形成亚甲二氧基。在一些实施方案中，R2、R3和R7各自独立地是H、卤基、SCH3、SO2CH3或CO2CH3。在一些实施方案中，R2、R3和R7各自独立地是H、卤基、SCH3或CO2CH3。在一些实施方案中，R2、R3和R7各自独立地是H或SO2CH3。在一些实施方案中，R2、R3和R7各自独立地是H或SO2CH3。在其它实施方案中，R2、R3和R7各自独立地是H或卤基。在某些实施方案中，R2、R3和R7各自独立地是H或氟。在一些实施方案中，n是2-4。在其它实施方案中，n是3。在一些实施方案中，R9是NR11R12。在一些实施方案中，R11和R12各自是H。在其它实施方案中，R11是H且R12是用OH单取代的C1-5烷基。在某些实施方案中，R11和R12连同它们所附接的氮原子一起形成4-7元环杂烷基或杂芳基基团。在一些实施方案中，R11和R12连同它们所附接的氮原子一起形成吗啉基团。在其它实施方案中，R11和R12连同它们所附接的氮原子一起形成咪唑基团。在一些实施方案中，DUPA-茚并异喹啉缀合物由式(VII)表示其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8各自独立地是H、卤基、NR11R12、硝基、C1-5烷基、O-C1-3烷基、氰基、C1-3卤代烷基、O-C1-3卤代烷基、S-C1-3烷基、(CO)OR11、(CO)NR11R12、SO2R11、SO2NR11R12或C3-8环杂烷基；或者两个相邻的O-C1-3烷基基团连同它们所附接的原子一起形成5-7元环杂烷基基团。在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8各自独立地是H、卤基、硝基、C1-5烷基、O-C1-3烷基、S-C1-3烷基、SO2R11或(CO)OR11；或者两个相邻的O-C1-3烷基基团连同它们所附接的原子一起形成5-7元环杂烷基基团。在一些实施方案中，R1、R4、R5和R8各自是H。在一些实施方案中，R2、R3和R6各自是H、硝基、OH或OCH3。在一些实施方案中，R2、R3和R6各自是硝基、OH或OCH3。在其它实施方案中，R2、R3和R6各自是OH或OCH3。在某些实施方案中，R2、R3和R6各自是OCH3。在一些实施方案中，R2和R3连同它们所附接的原子一起形成5-7元环杂烷基基团。在某些实施方案中，R2和R3形成亚甲二氧基。在一些实施方案中，R2、R3和R6各自独立地是H、卤基、SCH3、SO2CH3或CO2CH3。在一些实施方案中，R2、R3和R6各自独立地是H、卤基、SCH3或CO2CH3。在一些实施方案中，R2、R3和R6各自独立地是H或SO2CH3。在某些实施方案中，R2、R3和R6各自独立地是H或卤基。在其它实施方案中，R2、R3和R6各自独立地是H或氟。在一些实施方案中，n是2-4。在其它实施方案中，n是3。在一些实施方案中，R9是NR11R12。在一些实施方案中，R11和R12各自是H。在其它实施方案中，R11是H且R12是用OH单取代的C1-5烷基。在某些实施方案中，R11和R12连同它们所附接的氮原子一起形成4-7元环杂烷基或杂芳基基团。在一些实施方案中，R11和R12连同它们所附接的氮原子一起形成吗啉基团。在其它实施方案中，R11和R12连同它们所附接的氮原子一起形成咪唑基团。在一些实施方案中，DUPA-茚并异喹啉缀合物由式(IV)表示其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地是H、卤基、NR11R12、硝基、C1-5烷基、O-C1-3烷基、氰基、C1-3卤代烷基、O-C1-3卤代烷基、S-C1-3烷基、(CO)OR11、(CO)NR11R12、SO2R11、SO2NR11R12或C3-8环杂烷基；或者两个相邻的O-C1-3烷基基团连同它们所附接的原子一起形成5-7元环杂烷基基团；R9是H、卤基、O-C1-5烷基、NR11R12、硝基、C3-6环烷基或C3-8环杂烷基；R11和R12各自独立地是H或C1-5烷基，其中C1-5烷基任选用独立地选自卤基、OH、O-C1-3烷基、氨基、C1-3烷基氨基和二-C1-3烷基氨基的取代基单或多取代；或者R11和R12连同它们所附接的氮原子一起形成4-7元环杂烷基或杂芳基基团；且n是0-5。在一些实施方案中，RS是如本文所定义的释放片段。在一些实施方案中，n是2-4。在其它实施方案中，n是3。在其它实施方案中，n是1。在一些实施方案中，DUPA-茚并异喹啉缀合物由式(VIII)表示在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地是H、卤基、硝基、C1-5烷基、O-C1-3烷基、氰基、C1-3卤代烷基、S-C1-3烷基、SO2R11或(CO)OR11；或者两个相邻的O-C1-3烷基基团连同它们所附接的原子一起形成5-7元环杂烷基基团。在一些实施方案中，R1、R4、R5和R8各自是H。在一些实施方案中，R2、R3、R6和R7各自是H、硝基、OH、OCH3、氰基、C1-3卤代烷基。在一些实施方案中，R2、R3、R6和R7各自是H、氰基或C1-3卤代烷基。在其它实施方案中，R2、R3、R6和R7各自是H或氰基。在一些实施方案中，R2、R3、R6和R7各自是H或C1-3卤代烷基。在一些实施方案中，R2、R3、R6和R7各自是H、硝基、OH或OCH3。在一些实施方案中，R2、R3、R6和R7各自是硝基、OH或OCH3。在其它实施方案中，R2、R3、R6和R7各自独立地是H、卤基、SCH3、SO2CH3或CO2CH3。在一些实施方案中，R2、R3、R6和R7各自独立地是H、卤基、SCH3或CO2CH3。在一些实施方案中，R2、R3、R6和R7各自独立地是H或SO2CH3。在某些实施方案中，R2、R3、R6和R7各自独立地是H或卤基。在一些实施方案中，R2、R3、R6和R7各自独立地是H或氟在一些实施方案中，R2、R3、R6和R7各自是OH或OCH3。在一些实施方案中，R2和R3连同它们所附接的原子一起形成5-7元环杂烷基基团。在某些实施方案中，R2和R3形成亚甲二氧基。在其它实施方案中，R6和R7连同它们所附接的原子一起形成5-7元环杂烷基基团。在某些实施方案中，R6和R7形成亚甲二氧基。在一些实施方案中，n是2-4。在其它实施方案中，n是3。在一些实施方案中，R9是NR11R12。在一些实施方案中，R11和R12各自是H。在其它实施方案中，R11是H且R12是用OH单取代的C1-5烷基。在一些实施方案中，R11和R12连同它们所附接的氮原子一起形成4-7元环杂烷基或杂芳基基团。在某些实施方案中，R11和R12连同它们所附接的氮原子一起形成吗啉基团。在一些实施方案中，R11和R12连同它们所附接的氮原子一起形成咪唑基团。在一些实施方案中，DUPA-茚并异喹啉缀合物由式(IX)表示其中R5、R6、R7、R8和R10各自独立地是H、卤基、NR11R12、硝基、C1-5烷基、O-C1-3烷基、氰基、C1-3卤代烷基、O-C1-3卤代烷基、S-C1-3烷基、(CO)OR11、(CO)NR11R12、SO2R11、SO2NR11R12或C3-8环杂烷基；或者两个相邻的O-C1-3烷基基团连同它们所附接的原子一起形成5-7元环杂烷基基团；R9是H、卤基、O-C1-5烷基、NR11R12、硝基、C3-6环烷基或C3-8环杂烷基；R11和R12各自独立地是H或C1-5烷基，其中C1-5烷基任选用独立地选自卤基、OH、O-C1-3烷基、氨基、C1-3烷基氨基和二-C1-3烷基氨基的取代基单或多取代；或者R11和R12连同它们所附接的氮原子一起形成4-7元环杂烷基或杂芳基；n是0-5；且p是3。在一些实施方案中，n是2-4。在其它实施方案中，n是3。在其它实施方案中，n是1。在一些实施方案中，DUPA-茚并异喹啉缀合物由式(X)表示其中R1、R2和R4各自独立地是H、卤基、NR11R12、硝基、C1-5烷基、O-C1-3烷基、氰基、C1-3卤代烷基、O-C1-3卤代烷基、S-C1-3烷基、(CO)OR11、(CO)NR11R12、SO2R11、SO2NR11R12或C3-8环杂烷基；或者两个相邻的O-C1-3烷基基团连同它们所附接的原子一起形成5-7元环杂烷基基团。在一些实施方案中，R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地是H、卤基、硝基、C1-5烷基、O-C1-3烷基、S-C1-3烷基、SO2R11或(CO)OR11；或者两个相邻的O-C1-3烷基基团连同它们所附接的原子一起形成5-7元环杂烷基基团。在一些实施方案中，R1、R4、R5和R8各自是H。在一些实施方案中，R2、R6和R7各自是H、硝基、OH或OCH3。在其它实施方案中，R2、R6和R7是OH或OCH3。在一些实施方案中，R6和R7连同它们所附接的原子一起形成5-7元环杂烷基基团。在其它实施方案中，R6和R7形成亚甲二氧基。在一些实施方案中，R2、R6和R7各自独立地是H、卤基、SCH3、SO2CH3或CO2CH3。在一些实施方案中，R2、R6和R7各自独立地是H、卤基、SCH3或CO2CH3。在一些实施方案中，R2、R6和R7各自独立地是H或SO2CH3。在一些实施方案中，R2、R6和R7各自独立地是H或卤基。在某些实施方案中，R2、R6和R7各自独立地是H或氟。在一些实施方案中，n是2-4。在某些实施方案中，n是3。在一些实施方案中，R9是NR11R12。在一些实施方案中，R11和R12连同它们所附接的氮原子一起形成4-7元环杂烷基或杂芳基基团。在一些实施方案中，R11和R12连同它们所附接的氮原子一起形成吗啉基团。在其它实施方案中，R11和R12连同它们所附接的氮原子一起形成咪唑基团。在一些实施方案中，DUPA-茚并异喹啉缀合物由式(XI)表示其中R1、R3和R4各自独立地是H、卤基、NR11R12、硝基、C1-5烷基、O-C1-3烷基、氰基、C1-3卤代烷基、O-C1-3卤代烷基、S-C1-3烷基、(CO)OR11、(CO)NR11R12、SO2R11、SO2NR11R12或C3-8环杂烷基；或者两个相邻的O-C1-3烷基基团连同它们所附接的原子一起形成5-7元环杂烷基基团。在一些实施方案中，R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地是H、卤基、硝基、C1-5烷基、O-C1-3烷基、S-C1-3烷基、SO2R11或(CO)OR11；或者两个相邻的O-C1-3烷基基团连同它们所附接的原子一起形成5-7元环杂烷基基团。在一些实施方案中，R1、R4、R5和R8各自是H。在一些实施方案中，R3、R6和R7各自是H、硝基、OH或OCH3。在某些实施方案中，R3、R6和R7是OH或OCH3。在一些实施方案中，R6和R7连同它们所附接的原子一起形成5-7元环杂烷基基团。在一些实施方案中，R6和R7形成亚甲二氧基。在其它实施方案中，R3、R6和R7各自独立地是H、卤基、SCH3、SO2CH3或CO2CH3。在一些实施方案中，R3、R6和R7各自独立地是H、卤基、SCH3或CO2CH3。在一些实施方案中，R3、R6和R7各自独立地是H或SO2CH3。在某些实施方案中，R3、R6和R7各自独立地是H或卤基。在其它实施方案中，R3、R6和R7各自独立地是H或氟。在一些实施方案中，n是2-4。在某些实施方案中，n是3。在一些实施方案中，R9是NR11R12。在一些实施方案中，R11和R12连同它们所附接的氮原子一起形成4-7元环杂烷基或杂芳基基团。在某些实施方案中，R11和R12连同它们所附接的氮原子一起形成吗啉基团。在其它实施方案中，R11和R12连同它们所附接的氮原子一起形成咪唑基团。在一些实施方案中，DUPA-茚并异喹啉缀合物由式(XII)表示在一些实施方案中，DUPA-茚并异喹啉缀合物由式(XIII)表示在一些实施方案中，DUPA-茚并异喹啉缀合物由式(XIV)表示在一些实施方案中，DUPA-茚并异喹啉缀合物由式(XV)表示在一些实施方案中，DUPA-茚并异喹啉缀合物由式(XVI)表示在一些实施方案中，DUPA-茚并异喹啉缀合物由式(XVII)表示在一些实施方案中，DUPA-茚并异喹啉缀合物由式(XVIII)表示在一些实施方案中，DUPA-茚并异喹啉缀合物由式表示(XIX)在一些实施方案中，DUPA-茚并异喹啉缀合物由式表示(XX)在一些实施方案中，RS与茚并异喹啉之间的键在合适的条件下裂解。在一些实施方案中，合适的条件是在细胞内。在一些实施方案中，细胞是癌细胞。在某些实施方案中，细胞是前列腺癌细胞。另一方面，本发明提供一种制备由式(IB)表示的DUPA-茚并异喹啉缀合物的方法：DUPA-连接子-RS-茚并异喹啉(IB)其中DUPA是修饰或未修饰的2-[3-(1,3-二羧丙基)-脲基]戊二酸；连接子是键、取代或未取代的烷基、肽或肽聚糖；茚并异喹啉是取代或未取代的茚并异喹啉；且RS是能够在所需细胞内释放茚并异喹啉的释放片段，其中所述释放片段是碳酸酯片段、氨基甲酸酯片段或酰腙片段。该方法包括(d)使DUPA与肽反应以制备DUPA-肽试剂；(e)使RS试剂与茚并异喹啉反应以制备RS-茚并异喹啉化合物；且(f)使步骤(a)的DUPA-肽试剂与步骤(b)的RS-茚并异喹啉化合物反应以制备所述DUPA-茚并异喹啉缀合物。在一些实施方案中，RS试剂由式(XXI)表示在一些实施方案中，DUPA-肽试剂由式(XXII)表示茚并异喹啉Top1抑制剂1-19、87和88的一般合成(方案1)以及它们的DUPA缀合物例示于方案1和2中：方案1：茚并异喹啉Top1抑制剂1-19、87和88的一般合成在方案1中，苯甲醛20(必要时保护20中的敏感官能团)与3-溴丙胺反应得到希夫碱21，其经与3-硝基高邻苯二甲酸酐缩合，以良好的收率和纯度得到顺式酸22；用SOCl2接着是AlCl3处理酸22得到茚并异喹啉溴化物23；用适当的碱(吗啉、咪唑或叠氮化物置换23中的溴原子，接着进行Staudinger还原和酸性水解)得到所需的相应胺24-26。方案2：DUPA-茚并异喹啉和碳酸酯/氨基甲酸酯缀合物的一般合成。在方案2中，碳酸酯试剂27与苯酚18或胺6反应分别得到碳酸酯29或氨基甲酸酯31；用DUPA-肽试剂28在温和的酸性水溶液介质中(条件A)或者在DMSO和碱DIPEA中(条件B)处理29或31分别得到相应的DUPA-药物缀合物30和32。在本申请的一些部分中，缀合物30是缀合物86，且缀合物32是缀合物84。可通过方案2中描述的方法制备DUPA-茚并异喹啉缀合物(XVI)-(XX)。方案3：碳酸酯试剂27的合成在方案3中，用次磺酰氯34处理2-巯基乙醇(33)，接着在回流下添加于CH3CN中的吡啶35，得到醇36，为HCl盐。36与三光气(37)反应得到光气的碳酸酯中间体，其经与三唑38的酯交换反应以极好的收率(总计79％)和纯度得到所需的碳酸酯试剂27。方案4：DUPA前体44的合成在方案4中，在惰性气氛中于-78℃下用三乙胺(TEA)处理谷氨酸α,γ-二苄酯40和三光气达2h以得到异氰酸酯41(或者在惰性气氛中于0℃和三乙胺(TEA)的存在下用三光气处理谷氨酸α,γ-二苄酯40达2h以得到异氰酸酯41)。在过夜搅拌情况下添加谷氨酸盐42经后处理和柱色谱法后得到脲43。在EtOAc中过夜(或达两天)和在Pd-C的存在下将42常压氢化以100％收率得到纯的DUPA前体44。在方案5中，Fmoc-固相肽合成用于制备DUPA-肽试剂28，以不含Fmoc的H-Cys(Trt)-(2-ClTrt)树脂(45)代替报道的Fmoc-Cys(Trt)-(4-MeOTrt)树脂开始，因为试剂45不仅能抑制L-Cys外消旋化成D-Cys，而且如果使用Fmoc-Cys(Trt)-(4-MeOTrt)树脂的话还节省将会采取的首次Fmoc-裂解的时间。为了有效，附接至DUPA部分的抗癌药物(例如，茚并异喹啉)必须以在溶液中赋予稳定性的方式连接，直到其进入前列腺癌细胞内，并且键连必须支持将在随后释放药物的释放机制，例如温和的药物释放机制。在本发明中，释放机制涉及DUPA-药物缀合物30通过核内体的还原环境内的谷胱甘肽进行的二硫化物还原以产生中间体46(方案6)(Leamon等人，CancerRes.2008，68，9839-9844)。方案6:在方案6中，中间体46中的巯基基团被设计成经受经由以下路径的分子内亲核攻击：经由路径(a)以释放母体药物18和1,3-氧硫杂环戊烷-2-酮(48)或经由路径(b)以得到游离药物18、环硫乙烷(47)和二氧化碳(Kularatne等人，J.Med.Chem.2010，53，7767-7777)。可以在高亲和力PSMA配体2-(膦酰基甲基)戊二酸(PMPA)(Ki＝0.275nM)的存在下在动物模型中测试DUPA-茚并异喹啉缀合物的抗肿瘤活性(Jackson等人，J.Med.Chem.1996，39，619-622)，其充当竞争剂并且以DUPA-茚并异喹啉缀合物的100倍过量使用。如果活性被完全阻止(即，异种移植模型中的肿瘤体积与对照组的类似)，则结果将支持DUPA-茚并异喹啉缀合物的活性和吸收必须是PSMA介导的，这意味着游离药物(例如，茚并异喹啉)必须释放在细胞内而不是细胞外。应减小缀合物的毒性，因为其将不被缺乏PSMA的细胞吸收。本发明的DUPA-茚并异喹啉缀合物包括缀合物的四个组分：靶向配体(例如，DUPA)、连接子(例如，肽)、药物释放片段和细胞毒性药物(例如，茚并异喹啉)。图1显示用于配体靶向治疗剂的概念中的配体-药物缀合物的一般性示意图。肿瘤-靶向配体(DUPA)通过肽连接子和将促进游离药物在靶细胞内释放的药物-释放片段连接至细胞毒性茚并异喹啉Top1抑制剂。可出于各种目的修饰缀合物的这四种组分，包括结合优化、效力增强和癌症特异性/选择性。在本发明的药物缀合物中，药物可以是任何细胞毒性药物，包括本领域技术人员和医疗从业者已知的药物，例如拓扑异构酶I抑制剂。在一些实施方案中，药物缀合物是DUPA-茚并异喹啉缀合物。在一些实施方案中，DUPA-茚并异喹啉缀合物的茚并异喹啉是如本文描述的茚并异喹啉化合物。DUPA-茚并异喹啉缀合物可用于治疗癌症，例如，卵巢癌、肺癌、乳腺癌或前列腺癌。在一些实施方案中，DUPA-茚并异喹啉缀合物可用于治疗前列腺癌。在本发明的药物缀合物(例如DUPA-茚并异喹啉缀合物)中，DUPA显示出对PSMA(也称为叶酸水解酶I或谷氨酸羧肽酶II)的高亲和力，后者是II型膜糖蛋白(Ki＝8nM)(Kozikowski等人，J.Med.Chem.2004，47，1729-1738)。经结合至DUPA，PSMA经受内吞作用，卸载配体，然后快速再循环至细胞表面。在一些实施方案中，可修饰DUPA。例如，DUPA可以用烷基基团、羟基基团、烷氧基基团、硫代基团、磷酸酯或硫代磷酸酯基团、氰基基团或本领域中已知的其它取代基进行取代。在其它实施方案中，不修饰DUPA。在本发明的药物缀合物(例如DUPA-茚并异喹啉缀合物)中，连接子可以是本领域中已知能够连接DUPA和药物(例如，茚并异喹啉)的任何间隔子。在一些实施方案中，连接子是键。在一些实施方案中，连接子是可以用一个或多个杂原子取代或未取代的烷基链。在其它实施方案中，连接子是肽或肽聚糖。在一些实施方案中，可修饰连接子(例如，肽)的长度和化学组成，使得其将有助于提高DUPA配体对PSMA的结合亲和力。也可以将连接子修饰成更亲水或疏水以平衡本发明的药物或缀合物的疏水性或亲水性。本发明的缀合物的释放片段(例如，RS)能够在所需细胞内释放缀合物中的药物，例如茚并异喹啉。在一些实施方案中，释放片段是碳酸酯片段、氨基甲酸酯片段或酰腙片段。在某些实施方案中，释放片段是碳酸酯片段。在本发明的缀合物(例如DUPA-茚并异喹啉)中，茚并异喹啉拥有适于进一步缀合的反应性羟基或胺基团。本碳酸酯或氨基甲酸酯键连的稳定性是决定游离药物的细胞毒性和现行方法的可行性的重要因素，因为其必须在血浆中足够稳定以到达前列腺癌细胞且又充分不稳定以在一旦缀合物处于细胞内时释放游离药物。必须监控这种因素以确定茚并异喹啉药物最合适的键连。在一些实施方案中，茚并异喹啉化合物4、12、15和17是本发明的缀合物的所需候选物。在其它实施方案中，茚并异喹啉化合物6、16和18是本发明的缀合物的所需候选物。在一些实施方案中，除了本文中任意处所示的附接之外，DUPA-茚并异喹啉缀合物中的释放片段(例如，RS)可附接至如方案7中例举的缀合物。因此，缀合物可经受亚胺水解：碳酸酯试剂27与肼反应得到酰肼中间体49，其经用18处理将得到酰腙50；在DMSO和DIPEA中(条件B)用DUPA-肽28类似地处理二硫化物50将产生所需产物51。经以核内体形式内化，游离药物(例如，茚并异喹啉)将在核内体pH下经由缀合物的酸催化酰腙水解在细胞内从其缀合物中释放出来，这种一种已在多柔比星的情况下成功运用的释放机制(参见Zhou等人，Biomacromolecules2011，12，1460-1467；Yoo等人，J.ControlledRelease2002，82，17-27；Lee等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2006，103，16649-16654；Bae等人，Angew.Chem.Int.Ed.2003，42，4640-4643；和Hu等人，Biomacromolecules2010，11，2094-2102)。方案7：本发明的DUPA-茚并异喹啉缀合物的肽既充当DUPA配体与细胞毒性药物之间的间隔子，以便确保PSMA及其配体的结合，又起到提高茚并异喹啉的水溶性的作用。在室温下所有的DUPA-药物缀合物(例如，30和32或84和86)在水中完全且容易溶解。在一些实施方案中，可以修饰肽连接子的长度和化学组成，使得其有助于提高DUPA配体对PSMA的结合亲和力。作为修饰的实例，已经通过用谷氨酸残基置换内部苯丙氨酸改变肽连接子28的结构，并且所产生的化合物52的截短形式在PSMA靶上被对接和能量最小化，如图2中所示(注意，截短形式用于简化和快速表示这种方法中的基本原理)。新的Glu残基将会提高连接子的水溶性，并且其理论模型显示了在PSMA晶体结构中带Lys207(左下)的末端侧链铵阳离子的可能的盐桥定义在本说明书中各处，以组或以范围公开本发明的化合物的取代基。具体预期本发明包括这类组和范围的成员的所有每一种单独的子组合。例如，术语“C1-5烷基”具体预期单独地公开了甲基、乙基、C3烷基、C4烷基和C5烷基。进一步预期的是，本发明的化合物是稳定的。如本文所用的“稳定的”是指化合物有足以经受从反应混合物中分离出来达到有用程度的纯度的稳固性，并且优选能够配制成有效的治疗剂。进一步要理解的是，为清楚起见在分开的实施方案背景下描述的某些特征也可以在单个实施方案中以组合形式提供。相反地，为简洁起见在单个实施方案背景下描述的本发明的各种特征也可以分开地或者以任意合适的子组合形式提供。在一些实施方案中，术语“烷基”意指直链或支链的饱和烃基团。示例烷基基团包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)等。烷基基团可含有1至约20个、2至约20个、1至约10个、1至约8个、1至约6个、1至约4个或1至约3个碳原子。在一些实施方案中，“卤代烷基”是指具有一个或多个卤素取代基的烷基基团。示例卤代烷基基团包括CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5等。在一些实施方案中，“芳基”是指单环或多环(例如，具有2、3或4个稠环)芳族烃，举例如苯基、萘基、蒽基、菲基等。在一些实施方案中，芳基基团具有6至约20个碳原子。在一些实施方案中，“环烷基”是指非芳族碳环，包括环化烷基、烯基和炔基基团。环烷基基团可包括单或多环(例如，具有2、3或4个稠环)的环体系，包括螺环。在一些实施方案中，环烷基基团可具有3至约20个碳原子、3至约14个碳原子、3至约10个碳原子或3至7个碳原子。环烷基基团可进一步具有0、1、2或3个双键和/或0、1或2个三键。环烷基的定义中还包括具有一个或多个稠合至环烷基环(即，与之有共同键)的芳环的部分，例如环戊烷、环戊烯、环己烷等的苯并衍生物。可通过芳族或非芳族部分附接具有一个或多个稠合芳环的环烷基基团。环烷基基团的一个或多个成环碳原子可以被氧化，例如具有氧代或硫桥(sulfido)取代基。示例环烷基基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片基、降菔基(norpinyl)、降皆基(norcarnyl)、金刚烷基等。在一些实施方案中，“杂芳基”是指具有至少一个杂原子环成员如硫、氧或氮的芳族杂环。杂芳基基团包括单环和多环(例如，具有2、3或4个稠环)体系。杂芳基基团中的任何成环N原子也可以被氧化以形成N-氧代部分。杂芳基基团的实例包括但不限于吡啶基、N-氧代吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基等。在一些实施方案中，杂芳基基团具有1至约20个碳原子，并且在进一步的实施方案中具有约3至约20个碳原子。在一些实施方案中，杂芳基基团含有3至约14个、3至约7个或5至6个成环原子。在一些实施方案中，杂芳基基团具有1至约4个、1至约3个或1至2个杂原子。在一些实施方案中，“环杂烷基”或“杂环烷基”是指其中一个或多个成环原子是杂原子如O、N或S原子的非芳族杂环。环杂烷基或杂环烷基基团可包括单或多环(例如，具有2、3或4个稠环)环体系以及螺环。示例环杂烷基或杂环烷基基团包括吗啉代、硫代吗啉代、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-苯并二氧杂环戊烯、苯并-1,4-二噁烷、哌啶基、吡咯烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基等。环杂烷基或杂环烷基的定义中还包括具有一个或多个稠合至非芳族杂环(即，与之有共同键)的芳环的部分，例如邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基和杂环的苯并衍生物。可通过芳族或非芳族部分附接具有一个或多个稠合芳环的环杂烷基或杂环烷基基团。环杂烷基或杂环烷基的定义中还包括其中一个或多个成环原子被1个或2个氧代或硫桥基团取代的部分。在一些实施方案中，环杂烷基或杂环烷基基团具有1至约20个碳原子，并且在进一步的实施方案中具有约3至约20个碳原子。在一些实施方案中，环杂烷基或杂环烷基基团含有3至约20个、3至约14个、3至约7个或5至6个成环原子。在一些实施方案中，环杂烷基或杂环烷基基团具有1至约4个、1至约3个或1至2个杂原子。在一些实施方案中，环杂烷基或杂环烷基基团含有0至3个双键。在一些实施方案中，环杂烷基或杂环烷基基团含有0至2个三键。在一些实施方案中，“卤基”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。在一些实施方案中，术语“取代的”是指在分子或基团中用非氢部分置换氢部分。术语“单取代的”或“多取代的”意指用一个或多于一个直到取代基团的价数的取代基取代。例如，单取代基团可用1个取代基取代，且多取代基团可用2个、3个、4个或5个取代基取代。通常当提供可能的取代基列表时，取代基可独立地选自该组。在一些实施方案中，术语“反应”意思是指将所指的试剂合在一起，其方式使得它们根据化学体系的热力学和动力学而发生分子相互作用和化学转变。通过使用适当的溶剂或其中试剂中的至少之一是至少部分可溶的溶剂混合物，特别是对于固体试剂来说，可以使反应受到促进。反应通常在适合导致所需化学转变的条件下进行合适的时间。本文描述的化合物可以是不对称的(例如，具有一个或多个立体中心)。除另指出外，预期了所有的立体异构体，如对映体和非对映体。含有不对称取代的碳原子的本发明的化合物可以按光学活性或外消旋的形式予以分离。关于如何由光学活性的起始材料制备光学活性形式的方法是本领域中已知的，如通过外消旋混合物的拆分或通过立体选择性合成。本文描述的化合物中也可存在烯烃、C＝N双键等的许多几何异构体，且本发明中涵盖所有这类稳定的异构体。描述了本发明的化合物的顺式和反式几何异构体，并且可以将其分离为异构体的混合物或分开的异构体形式。在含有不对称碳原子的化合物的情况下，本发明涉及D形式、L形式和D,L混合物，还有在不止一个不对称碳原子存在的情况下，涉及非对映体形式。可以按已知的方式将本发明的含有不对称碳原子的以及照例作为外消旋体获得的那些化合物分离成光学活性异构体，例如使用光学活性的酸。然而，也可以从一开始就使用光学活性的起始物质，然后得到相应的光学活性或非对映体化合物作为最终产物。本发明的化合物还包括互变异构形式。互变异构形式起因于单键与相邻双键一起伴随质子迁移的交换。互变异构形式包括质子转移互变异构体，其是具有相同经验式和总电荷的异构质子化状态。示例质子转移互变异构体包括酮-烯醇对、酰胺-亚胺酸对、内酰胺-内酰亚胺对、酰胺-亚胺酸对、烯胺-亚胺对和其中质子可占据杂环体系的两个或更多个位置的环状形式，例如1H-和3H-咪唑、1H-、2H-和4H-1,2,4-三唑、1H-和2H-异吲哚以及1H-和2H-吡唑。互变异构形式可处于平衡状态或者通过适当的取代在空间上锁定成一种形式。本发明的化合物还可包括出现在中间体或最终化合物中的原子的所有同位素。同位素包括原子数相同但质量数不同的那些原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。在一些实施方案中，如本文所用的术语“化合物”或“缀合物”意指包括所描述的结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。在一些实施方案中，本发明的缀合物是基本上分离的。所谓“基本上分离的”意指化合物至少部分地或基本上与形成或检测出它的环境是分开的。部分分离可包括例如本发明的化合物中富集的成分。基本上分离可包括含有本发明的化合物或其盐的至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约97重量％或至少约99重量％的成分。分离化合物及其盐的方法是本领域中的常规事项。在一些实施方案中，如本文所用的“治疗有效量”是指对于给定的病状和施用方案提供治疗效果的量。在一些实施方案中，短语“药学上可接受的”在本文中用来指在合理的医学判断范围内、适合与人和动物的组织接触使用而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症、与合理的利益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。这里使用的“受试者”是指动物或人。在一些实施方案中，术语“受试者”是指人。组合物和施用另一方面，本发明展出一种包含本发明的DUPA-茚并异喹啉缀合物和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。除了用于制备药物组合物的生理学上可接受的载体、稀释剂和/或佐剂之外，使用治疗有效剂量的根据本发明的DUPA-茚并异喹啉缀合物。活性缀合物的剂量可根据施用的途径、患者的年龄和体重、要治疗的疾病的性质和严重程度以及类似的因素而有所不同。日剂量可以按要施用一次的单剂量给予，或者细分成两个或更多个日剂量，并且照例为0.001-2000mg。特别优先的是施用的日剂量为0.1-500mg，例如0.1-100mg。合适的施用形式是口服、肠胃外、静脉内、经皮、局部、吸入性、鼻内和舌下制剂。特别优先的是使用根据本发明的化合物的口服、肠胃外(例如静脉内或肌肉内)、鼻内(例如干粉)或舌下制剂。使用通常的盖伦制剂形式，如片剂、糖衣片剂、胶囊剂、可分散粉剂、颗粒剂、水溶液、含醇水溶液、水性或油性混悬液、糖浆剂、汁液或滴剂。固体药物形式可包含惰性组分和载体物质，如碳酸钙、磷酸钙、磷酸钠、乳糖、淀粉、甘露醇、藻酸盐、明胶、瓜尔胶、硬脂酸镁、硬脂酸铝、甲基纤维素、滑石粉、高分散硅酸、硅油、较高分子量脂肪酸(如硬脂酸)、明胶、琼脂或植物或动物脂肪和油或固体高分子量聚合物(如聚乙二醇)；如果需要的话，适合口服施用的制剂可包含附加的调味剂和/或增甜剂。液体药物形式可以是经无菌的，和/或在适当情况下包含辅助物质，如防腐剂、稳定剂、润湿剂、渗透剂、乳化剂、铺展剂、增溶剂、盐、用于调节渗透压或用于缓冲的糖或糖醇和/或粘度调节剂。这类添加剂的实例有酒石酸盐和柠檬酸盐缓冲液、乙醇和螯合剂(如乙二胺四乙酸及其无毒盐)。高分子量聚合物，如液体聚环氧乙烷、微晶纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、葡聚糖或明胶，适合用于调节粘度。固体载体物质的实例有淀粉、乳糖、甘露醇、甲基纤维素、滑石粉、高分散硅酸、高分子量脂肪酸(如硬脂酸)、明胶、琼脂、磷酸钙、硬脂酸镁、动物和植物脂肪，以及固体高分子量聚合物，如聚乙二醇。用于胃肠外或局部施加的油性混悬液可以是植物合成或半合成油，如每种情况下在脂肪酸链中具有8至22个C原子的液体脂肪酸酯，所述脂肪酸链例如棕榈酸、月桂酸、十三烷酸、十七烷酸、硬脂酸、花生酸、肉豆蔻酸、山萮酸、十五烷酸、亚油酸、反油酸、巴西烯酸(brasidicacid)、芥酸或油酸，其用具有1至6个C原子的一元至三元醇酯化，所述一元至三元醇如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇或它们的异构体、乙二醇或丙三醇。这类脂肪酸酯的实例特别有市售的miglyols、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、PEG6-癸酸、饱和脂肪醇的辛酸/癸酸酯、聚氧乙烯甘油三油酸酯、蜡质脂肪酸酯(如人工鸭尾腺脂肪)、椰子油脂肪酸异丙酯、油酸油醇酯、油酸癸酯、乳酸乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、己二酸二异丙酯、多元醇脂肪酸酯。不同粘度的硅油或脂肪醇(如异十三醇、2-辛基十二烷醇、鲸蜡硬脂醇或油醇)或脂肪酸(如油酸)也是合适的。此外可以使用植物油，如蓖麻油、杏仁油、橄榄油、芝麻油，棉籽油、花生油或豆油。合适的溶剂、胶凝剂和增溶剂是水或水混溶性溶剂。合适物质的实例有醇(如乙醇或异丙醇、苄醇、2-辛基十二烷醇、聚乙二醇)、邻苯二甲酸酯、己二酸酯、丙二醇、丙三醇、二或三丙二醇、蜡、甲基溶纤剂、溶纤剂、酯、吗啉、二噁烷、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、环己酮等。凝胶剂和成膜剂的混合物也是完全可行的。在这种情况下，特别利用的是离子大分子，如羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸和它们的盐、支链淀粉半乙醇酸钠、作为钠盐的藻酸或藻酸丙二醇酯、阿拉伯胶、黄原胶、瓜尔豆胶或角叉菜胶。以下可用作附加的配制助剂：丙三醇、不同粘度的石蜡、三乙醇胺、胶原、尿囊素和苯基苯并咪唑磺酸(novantisolicacid)。配制也可能需要使用表面活性剂、乳化剂或润湿剂，例如使用月桂基硫酸Na、脂肪醇醚硫酸盐、N-月桂基-β-亚氨基二丙酸二Na、聚乙氧基化蓖麻油或脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯(例如Tween)、鲸蜡醇、卵磷脂、丙三醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、烷基酚聚二醇醚、十六烷基三甲基氯化铵或单/二烷基聚二醇醚正磷酸单乙醇胺盐。稳定剂，如蒙脱石或胶体硅酸，用于稳定乳液或防止活性物质的分解，如抗氧化剂，例如生育酚或丁基羟基茴香醚，或防腐剂，如对羟基苯甲酸酯，同样可用于制备所需制剂。用于肠胃外施用的制剂可以按分开的剂量单位形式存在，如安瓿或小瓶中。优选利用活性化合物的溶液，优选水溶液，特别是等渗溶液，还有混悬液。这些注射形式可以被提供为现成的制剂，或者仅在使用之前，通过将活性化合物(例如冻干物，在适当情况下含有其它固体载体物质)与所需的溶剂或混悬剂混合来直接制备。鼻内制剂可呈现为水溶液或油性溶液，或者为水性或油性混悬液。它们也可呈现为在使用前用合适的溶剂或混悬剂制备的冻干物。可吸入制剂可呈现为粉剂、溶液或混悬液。优选地，可吸入制剂的形式为粉剂，例如为活性成分与合适的配制助剂(如乳糖)的混合物。在通常的抗微生物和无菌条件下生产、分装和密封制剂。如上文所指出的那样，可以将本发明的DUPA-茚并异喹啉缀合物与进一步的活性剂一起施用作为组合治疗，所述进一步的活性剂例如为可用于治疗癌症的治疗活性化合物，例如治疗前列腺癌、卵巢癌、肺癌或乳腺癌。对于组合治疗，可以将活性成分配制为以单剂量形式含有若干活性成分的组合物和/或为以分开的剂量形式含有个别的活性成分的试剂盒。可以同时施用或分开施用组合治疗中使用的活性成分。药学方法本发明的DUPA-茚并异喹啉缀合物含有拓扑异构酶I(Top1)抑制剂，其在经进入细胞(例如，癌细胞，例如前列腺癌细胞)后可以被释放出来。因此本发明的DUPA-茚并异喹啉缀合物可用于治疗或预防由拓扑异构酶I(Top1)引起、与其相关和/或伴随其的病症，其中抑制拓扑异构酶I是有价值的。本发明的DUPA-茚并异喹啉缀合物可用于治疗已知易受拓扑异构酶I抑制剂影响的癌症，包括但不限于慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、大细胞未分化癌、肺癌、尤因氏肉瘤、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、结肠癌、胃癌、卵巢癌、膀胱癌、恶性黑色素瘤和前列腺癌。另一方面，本发明涉及抑制癌细胞生长的方法，其包括使细胞与有效量的本发明的DUPA-茚并异喹啉缀合物接触以获得肿瘤细胞生长的抑制，同时保护正常细胞免受拓扑异构酶I抑制剂诱导的细胞毒性。本发明的实施方案是，本发明的DUPA-茚并异喹啉缀合物可用于治疗癌症，例如前列腺癌、卵巢癌、肺癌或乳腺癌。在一些实施方案中，本发明的DUPA-茚并异喹啉缀合物可用于治疗前列腺癌。图1描述配体-药物缀合物的一般性示意图：肿瘤-靶向配体(例如，DUPA)经由肽连接子和将允许游离药物容易地释放在靶细胞内的药物-释放片段(例如，碳酸酯键连)连接至细胞毒性药物(例如，Top1抑制剂)。PSMA(也称为叶酸水解酶I或谷氨酸羧肽酶II)是II型膜糖蛋白，其显示出对配体2-[3-(1,3-二羧丙基)-脲基]戊二酸(DUPA)的高亲和力(Ki＝8nM，IC50＝47nM)(Kozikowski等人，J.Med.Chem.2004，47，1729-1738；Kozikowski等人，J.Med.Chem.2001，44，298-301)。经结合至配体(例如，DUPA)，PSMA经受内吞作用，卸载配体，然后快速再循环至细胞表面。已经在所有的肿瘤阶段发现PSMA并显示出在雄激素剥夺后被上调(Wang等人，J.Cell.Biochem.2007，102，571-579)。本发明的DUPA-茚并异喹啉缀合物包括茚并异喹啉拓扑异构酶I(Top1)抑制剂，其缀合至配体DUPA，后者选择性地结合至PSMA(Kularatne等人，J.Med.Chem.2010，53，7767-7777)，从而通过允许药物更容易地进入前列腺癌细胞而提高细胞毒性，并选择性地提高它们的生物利用度和效力，同时降低对缺乏PSMA的正常细胞的不利副作用。增加合适的肽连接子作为药物(例如，茚并异喹啉抑制剂)与DUPA配体之间的间隔子，以便(1)促进PSMA结合至DUPA部分，从而防止细胞毒性药物对PSMA和其配体结合的任何可能的干预，以及(2)提高茚并异喹啉Top1抑制剂的总体水溶性，其有限的溶解度是这种药物类型在临床开发中的主要缺点之一。选择肽作为连接子有若干原因：(1)容易合成，(2)化学修饰方面有灵活性，(3)在各种条件(pH、温度)下稳定性较高，和(4)生物相容性较好，且不大容易受免疫原性应答的影响，因为其构造块是经肽降解后可潜在地被周围组织使用的天然L-氨基酸。茚并异喹啉Top1抑制剂的DUPA缀合是用以安全和选择性地对前列腺癌细胞递送茚并异喹啉抗癌剂的有效方法。例如，前列腺-靶向配体DUPA经由用于药物释放的二硫化物连接子和确保DUPA结合至其受体(PSMA)并提高缀合物总体水溶性的肽连接子连接至有效和细胞毒性的Top1抑制剂18(针对22RV1细胞的IC50为2.0nM)。与游离药物18相反，缀合物在测试的有效剂量(40nmol/小鼠)下不是致死的。进一步地，实验结果表明，DUPA缀合物86的吸收是通过PSMA介导的，并且在室温下86在水中很容易地溶解，而游离药物5表现出水溶性差。此外，DUPA-靶向机制也已被附接至99mTc放射成像剂，其可与DUPA缀合物结合使用以定位和监测对治疗的反应，并确定适合DUPA-茚并异喹啉Top1抑制剂治疗的患者(Kularatne等人，Mol.Pharmaceutics2009，6，780-789和790-800)。另外，PSMA的独特特征(表达水平随肿瘤侵袭性升高，并且其存在于所有的肿瘤阶段，且在雄激素戒断后被上调)使其成为用于化疗的有用治疗靶标，其连同当前的缀合方法一起提供用于治疗和治愈转移性前列腺癌而不导致不可接受的剂量限制性毒性作用的新型有效药物。本领域技术人员将会理解的是，本发明不受上文中已经特别显示和描述的内容限制。而本发明的范围包括上文描述的各种特征的组合及子组合以及本领域技术人员在阅读说明书后将会设想到的不属于现有技术的变化和修改方式。将参考以下说明性实施例对本发明进行进一步说明，这些实施例并不旨在以任何方式限制本发明的范围。实施例一般方法溶剂和试剂购自商业供应商，并且不经进一步纯化而使用。使用具有熔点测定仪(Mel-Tempapparatus)的毛细管测定熔点且不经校正。红外光谱按KBr沉淀上的膜获得，以CHCl3为溶剂，使用Perkin-Elmer1600系列或SpectrumOneFTIR光谱仪，并进行基线校正。分别使用带有QNP探针或TXI5mm/BBO探针的BrukerARX300或BrukerAvance500光谱仪记录300或500MHz处的1HNMR光谱。在普渡大学跨校园质谱中心进行质谱分析。使用Agilent6320离子阱质谱仪进行APCI-MS研究。使用FinniganMATXL95(FinniganMATCorp.，德国不来梅)质谱仪进行ESI-MS研究。使用适当的聚丙二醇标准物将仪器校准至10000的分辨率，峰之间有10％的谷。使用AppliedBiosystems(Framingham，MA)VoyagerDEPRO质谱仪进行MALDI-MS研究。该仪器利用氮激光器(337nmUVlaser)进行离子化，带有飞行时间质量分析器。用于这些样品的基质是(R)-氰基-4-羟基肉桂酸，且使用肽LHRH作为内标。在Baker-flex硅胶IB2-F塑料背涂TLC板进行分析薄层色谱法。除另有规定外，否则用短和长波长UV光和茚三酮染色使化合物可视化。使用40-63μM快速硅胶进行硅胶快速柱色谱法。使用标准肽合成仪(Chemglass，Vineland，NJ)进行固相肽合成(SPPS)。所有的肽和肽缀合物通过制备型反相高效液相色谱法(RP-HPLC；Waters，xTerraC1810μm；19mm×250mm)进行纯化并通过分析型RP-HPLC(Waters1525二元HPLC泵，带有Waters2487双波长吸收检测器，且注射体积为10μL)进行分析。尺寸为15cm×4.6mm的SunriseC185μM反相柱(ESIndustries)用于所有的分析HPLC实验。对于通过HPLC估计的纯度，除另有规定外，否则当通过UV检测器在254nm处监测时，主峰占合并的总峰面积的≥95％。使用与UV二极管阵列检测器耦合的WatersmicromassZQ4000质谱仪获得液相色谱法/质谱法(LC/MS)分析结果。所有收率是指分离的化合物。IC50(剂量依赖性)研究的一般程序将22RV1细胞接种在24孔(50000个细胞/孔)Falcon板中，并经24-48h的时段使其形成单层。用含有浓度增加的药物(靶向或非靶向)的新鲜培养基(0.5mL)更换旧的培养基，并在37℃下将细胞再孵育2h和24h(在靶向药物的情况下)。将细胞用新鲜培养基洗涤(3×0.5mL)，并在37℃下在新鲜培养基(0.5mL)中再孵育66h。用含有[3H]-胸苷(1mCi/mL)的新鲜培养基(0.5mL)更换每个孔中用过的培养基，并在37℃下将细胞再孵育4h以允许[3H]-胸苷掺入。然后在室温下将细胞用培养基(2×0.5mL)洗涤并用5％三氯乙酸(0.5mL)处理10分钟。用0.25NNaOH(0.5mL)更换三氯乙酸并将细胞转移到含有Ecolume闪烁混合液(3.0mL)的单独闪烁小瓶中，充分混合以形成均质液体，并在液体闪烁分析仪中进行计数。使用GraphPadPrism4，通过将[3H]-胸苷掺入％对药物(靶向和非靶向)浓度的对数作图计算IC50值。体内实验在实验的持续时间中将五到六周龄的雄性nu/nu小鼠(HarlanLaboratories)维持在标准的12h光照-黑暗循环中并喂饲正常的小鼠食物。将PSMA-阳性前列腺癌22RV1细胞(在20％HC基质胶中2×106)注入小鼠的右肩。用游标卡尺每两到三天在两个垂直的方向上测量肿瘤，并将它们的体积计算为0.5×L×W2，其中L是最长的轴线(以毫米计)且W是垂直于L的轴线(以毫米计)。在无菌盐水中制备测试化合物的给药溶液并经由i.p注射在小鼠中施用。将小鼠分成两组(5只小鼠/组)，并且当皮下肿瘤体积达到～100mm3时启动治疗。以在100μL盐水体积中测试化合物为2μmol/kg给予每个剂量。作为总毒性的量度，在每次给药时还记录小鼠的重量。通过使用GraphPadPrism4将结果作图。实施例1：N-[4-(苄氧基)亚苄基]-3-溴-1-丙胺(54)将3-溴丙胺氢溴酸盐(3.56g，16.2mmol)稀释于CHCl3(50mL)和Et3N(1.64g，16.2mmol)中。将混合物搅拌5分钟，然后添加化合物53(3.00g，14.1mmol)和Na2SO4(4.02g，28.3mmol)。将混合物在室温下搅拌16h，然后用H2O(100mLx3)和盐水(100mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到呈淡黄色糖浆状物的产物54(4.69g，100％+残留溶剂)。IR(膜)2839，1645，1605，1509，1246，1166，830cm-1；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.26(s，1H)，7.68(dd，J＝1.8和6.9Hz，2H)，7.45-7.33(m，5H)，7.02(dd，J＝1.9和6.9Hz，2H)，5.11(s，2H)，3.74(dt，J＝0.9和6.2Hz，2H)，3.51(t，J＝6.6Hz，2H)，2.27(m，2H)；ESIMSm/z(相对强度)332/334(MH+，100/97)。实施例2：顺式-4-羧基-3,4-二氢-N-(3-溴丙基)-3-[4-(苄氧基)苯基]-7-硝基-1(2H)-异喹诺酮(55)在0℃下将希夫碱54(4.69g，14.1mmol)稀释于CHCl3(50mL)中并添加酸酐58(2.80g，13.5mmol)。将红色混合物在0℃下搅拌2h，然后温热至室温并继续搅拌2h。过滤奶橙色混合物，并用CHCl3洗涤残留物，以得到呈灰白色固体的产物55(5.18g，71％)：mp140-141℃。IR(膜)3076，1727，1630，1525，1347，1187，738cm-1；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.71(d，J＝2.6Hz，1H)，8.39(dd，J＝2.6和6.0Hz，1H)，7.92(d，J＝8.2Hz，1H)，7.40-7.30(m，5H)，6.92-6.83(m，4H)，5.19(d，J＝6.4Hz，1H)，5.03(d，J＝6.3Hz，1H)，4.98(s，2H)，3.90(m，1H)，3.59(m，2H)，3.03(m，1H)，2.16(m，1H)，2.04(m，1H)；ESIMSm/z(相对强度)415([MH–COOH–Br]+，100)；MH+的HRESIMS计算值：539.0818，实测值：539.0812。方案8：化合物1-4的合成实施例3：6-(3-溴丙基)-9-羟基-3-硝基-5H-茚并[1,2-c]异喹啉-5,11(6H)-二酮(1)将顺式酸56(0.50g，0.93mmol)稀释于SOCl2(50mL)中，并在室温下搅拌16h。将所产生的黄色溶液蒸发至干。在0℃下将黄色糖浆状物稀释于1,2-二氯乙烷(50mL)中并搅拌15分钟，接着添加AlCl3(0.25g，1.85mmol)。将黑色混合物在回流下加热2h，然后蒸发至干。将剩下的残留物用CHCl3(100mL)稀释，并用HCl6N(100mL)、H2O(100mLx3)和盐水(100mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，吸附到SiO2上面，并用用CHCl3洗脱的快速柱色谱法(SiO2)纯化，以得到呈红色固体的产物1(57mg，15％)：mp281-283(分解)℃。IR(膜)3273，1659，1613，1531，1345，1270，755cm-1；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.82(s，1H)，8.83(d，J＝2.1Hz，1H)，8.61(d，J＝9.0Hz，1H)，8.51(d，J＝9.2Hz，1H)，7.74(d，J＝8.6Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.89(d，J＝8.6Hz，1H)，4.54(m，2H)，3.78(t，J＝6.3Hz，2H)，2.33(m，2H)；ESIMSm/z(相对强度)428/430(M+，99/100)；M+的HRESIMS计算值：428.0008，实测值：428.0000。实施例4：9-羟基-6-(3-吗啉代丙基)-3-硝基-5H-茚并[1,2-c]异喹啉-5,11(6H)-二酮氢溴酸盐(2)将苯酚1(50mg，0.12mmol)稀释于THF(30mL)中，接着添加K2CO3(83mg，0.58mmol)和吗啉(51mg，0.58mmol)。将红色溶液在70℃下加热16h。将冷却的溶液用HBr水溶液(48％wt，20mL)稀释，并在室温下搅拌3h。然后将深红色溶液用CHCl3(10mL)和丙酮(10mL)稀释并浓缩。将稀释和浓缩重复3次以移除HBr。将最终浓缩物通过HPLC膜过滤器进行过滤，并用CHCl3洗涤残留物，得到呈深棕色固体的产物2(49mg，83％)：mp295-297(分解)℃。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.87(s，1H)，9.53(brs，1H)，8.86(d，J＝2.4Hz，1H)，8.66(d，J＝9.0Hz，1H)，8.56(dd，J＝2.4和6.5Hz，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.04(d，J＝2.4Hz，1H)，6.93(dd，J＝2.3和6.0Hz，1H)，4.52(m，2H)，3.98(m，2H)，3.64(m，2H)，3.38(m，4H)，3.08(m，2H)，2.21(m，2H)；ESIMS(正模式)m/z(相对强度)436(MH+，100)；MH+的HRESIMS计算值：436.1509，实测值：436.1508。实施例5：6-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-7-羟基-3-硝基-5H-茚并[1,2-c]异喹啉-5,11(6H)-二酮盐酸盐(3)将溴化物1(70mg，0.16mmol)稀释于1,4-二噁烷(20mL)中，接着添加NaI(122mg，0.815mmol)和咪唑(67mg，0.98mmol)。将红色混合物在70℃下加热16h，然后浓缩至10mL体积。将混合物过滤，并用丙酮和CHCl3洗涤残留物，以得到呈深红色固体的中性化合物。将粗产物稀释，并在室温下于甲醇性HCl3N(20mL)中搅拌5h。将混合物浓缩并过滤。用CHCl3洗涤残留物，以得到呈棕色固体的产物3(42.6mg，62％)：mp323-325℃(分解)。IR(膜)1668，1611，1503，1428，1334，1263cm-1；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.38(d，J＝9.3Hz，1H)，8.97(d，J＝2.5Hz，1H)，8.67(dd，J＝2.5和6.7Hz，1H)，7.85(d，J＝7.7Hz，1H)，7.76(t，J＝7.4Hz，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(t，J＝8.5Hz，1H)，4.37(m，2H)，4.14(m，2H)；ESIMS(正模式)m/z(相对强度)417(MH+，100)；MH+的HRESIMS计算值：417.1199，实测值：417.1202；HPLC纯度：100％(MeOH，100％)，100％(MeOH-H2O，70:30)。实施例6：6-(3-氨丙基)-9-羟基-3-硝基-5H-茚并[1,2-c]异喹啉-5,11(6H)-二酮氢溴酸盐(4)将溴化物1(100mg，0.23mmol)稀释于DMSO(20mL)中，接着添加NaN3(75mg，1.15mmol)。将混合物在70℃下加热16h，并用CHCl3(50mLx2)萃取。用H2O(100mLx4)和盐水(100mL)洗涤萃取物。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗叠氮化物。将所述化合物稀释于THF(20mL)中，接着添加PPh3(181mg，0.69mmol)，并将混合物在回流下加热16h。用3M甲醇性HBr(20mL)稀释冷却的深棕色溶液，并在回流下继续搅拌4h。将亮红色溶液蒸发，再稀释于CHCl3(10mL)中，并使之在0℃下搁置16h，在此期间形成沉淀物。然后将溶液通过HPLC滤纸过滤，并用CHCl3彻底洗涤残留物，得到呈深红色固体的产物4(33.1mg，32％)：mp360-362℃(分解)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.83(s，1H)，8.83(d，J＝2.3Hz，1H)，8.61(d，J＝9.0Hz，1H)，8.52(dd，J＝2.5和6.4Hz，1H)，7.74-7.67(m，4H)，6.99(d，J＝2.3Hz，1H)，6.91(dd，J＝2.2和6.1Hz，1H)，4.52(t，J＝7.0Hz，2H)，2.99(m，2H)，2.08(m，2H)；APCIMSm/z(相对强度)366([MH-NH3]+，100)；MH+的HRMSESI计算值：366.1090，实测值：366.1082。实施例7：化合物5-11、15和17-19基于Morrell等人报道的程序合成化合物5-11、15和17-19(Morrell等人，J.Med.Chem.2006，49，7740-7753；Morrell等人，J.Med.Chem.2007，50，4419-4430；和Morrell等人，J.Med.Chem.2007，50，4388-4404)。生物学测试的茚并异喹啉胺盐酸盐69-79的纯度通过HPLC为≥95％。方案9.a化合物12-14的合成实施例8：4-硝基高邻苯二甲酸酐(58)(Whitmore等人，J.Am.Chem.Soc.1944，66，1237-1240)将二酸6(8.83g，39.2mmol)稀释于乙酰氯(30mL)中，并将混合物在回流下搅拌2h，然后蒸发AcCl。将剩下的溶液过滤并用CHCl3稍稍洗涤，得到呈白色固体的产物58为(5.75g，71％)：mp147-148℃(文献(Whitmore等人，J.Am.Chem.Soc.1944,66，1237-1240),154-155℃)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.66(s，1H)，8.55(d，J＝8.1Hz，1H)，7.73(d，J＝7.9Hz，1H)，4.41(s，2H)。实施例9：苄基香草醛(60)(Guthrie等人，Can.J.Chem.1955，33，729-742)将苄基溴(5.90g，34.5mmol)添加到香草醛59(5.00g，32.9mmol)于DMF(50mL)中的溶液中，接着添加K2CO3(9.08g，65.7mmol)。将黄色混合物在室温下搅拌2h，然后倒入Et2O-H2O的溶液(200mL，1:1)里并搅拌5分钟。分离醚层。用Et2O(50mLx2)萃取水层。将合并的有机萃取物用H2O(50mLx3)和盐水(50mL)洗涤，并经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗残留物，将其用己烷洗涤以得出呈白色固体的纯产物60(7.91g，99％)：mp49-51℃(文献(Guthrie等人，Can.J.Chem.1955,33，729-742),61℃)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.84(s，1H)，7.44-7.36(m，7H)，7.00(d，J＝8.2Hz，1H)，5.25(s，2H)，3.95(s，3H)。实施例10：N-[4’-(苄氧基)-3’-甲氧基亚苄基]-3-溴丙-1-胺(61)将3-溴丙胺氢溴酸盐(3.12g，14.2mmol)稀释于CHCl3(10mL)中。将苄基香草醛60(3.00g，12.4mmol)溶于CHCl3(10mL)中并缓慢添加到胺溶液中。经添加Et3N(1.39g，13.6mmol)后，混合物变得澄清。添加Na2SO4(3.52g，24.8mmol)，并将混合物在室温下搅拌16h，然后用CHCl3稀释至50mL，并用H2O(100mLx3)和盐水(100mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到呈黄色糖浆状物的产物61(4.49g，100％+残留溶剂)。IR(膜)2937，2841，1646，1602，1587，1512，1456，1415，1270，1233，743cm-1；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.22(s，1H)，7.45-7.30(m，6H)，7.10(dd，J＝1.7和6.4Hz，1H)，6.90(d，J＝8.2Hz，1H)，5.20(s，2H)，3.95(s，3H)，3.74(t，J＝6.1Hz，2H)，3.51(t，J＝6.5Hz，2H)，2.27(m，2H)。实施例11：顺式-4-羧基-3,4-二氢-N-(3-溴丙基)-3-[4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基]-7-硝基-1(2H)-异喹诺酮(62)将希夫碱61(7.48g，20.7mmol)稀释于CHCl3(50mL)中，并冷却到0℃达10分钟，接着添加酸酐58(4.28g，20.7mmol)。将红色混合物在0℃下搅拌2h，然后在室温下搅拌3h以上。将混合物过滤，并用CHCl3洗涤残留物，得到呈白色固体的产物62(7.55g，64％)：mp145-146℃。IR(膜)3079，1748，1621，1520，1493，1418，1349，1177，755cm-1；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.06(d，J＝2.4Hz，1H)，8.36(dd，J＝2.5和6.0Hz，1H)，7.87(d，J＝8.8Hz)，7.35-7.28(m，5H)，6.71(d，J＝8.9Hz，1H)，6.50(m，2H)，5.13(d，J＝6.4Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.80(d，J＝6.4Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.63(s，3H)，3.48(m，2H)，3.28(m，1H)，2.31(m，1H)，2.18(m，1H)；ESI-MSm/z(相对强度)569/571([MH]+，27/28)；MH+的HRMS(+ESI)计算值：569.0923，实测值：569.0932。实施例12：9-(苄氧基)-6-(3-溴丙基)-8-甲氧基-3-硝基-5H-茚并[1,2-c]异喹啉-5,11(6H)-二酮(63)将顺式酸62(1.50g，2.63mmol)稀释于SOCl2(50mL)中，并将混合物在室温下搅拌4h。将红色溶液蒸发至干，将残留物用CHCl3(50mL)稀释并用饱和NaHCO3(100mL)缓慢猝灭。将混合物在室温下搅拌10分钟，并将两层分离。用CHCl3(50mL)萃取水层。将合并的有机层用H2O(100mLx3)和盐水(100mL)洗涤，然后经无水Na2SO4干燥，过滤并吸附到SiO2上面，通过用CHCl3洗脱的快速柱色谱法(SiO2)纯化，以得到呈发红的棕色固体的产物63(228mg，16％)：mp218-220(分解)℃。IR(膜)1677，1611，1504，1427，1336，1300，746cm-1；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.15(d，J＝2.4Hz，1H)，8.78(d，J＝9.0Hz，1H)，8.47(dd，J＝2.5和6.7Hz，1H)，7.44-7.36(m，6H)，7.31(d，J＝1.8Hz，1H)，5.26(s，2H)，4.71(t，J＝7.0Hz，2H)，4.06(s，3H)，3.74(t，J＝5.7Hz，2H)，2.51(m，2H)；ESI-MSm/z(相对强度)549/551([MH]+，42/53)；MH+的HRMS(+ESI)计算值：549.0661，实测值：549.0672。实施例13：6-(3-叠氮丙基)-9-(苄氧基)-8-甲氧基-3-硝基-5H-茚并[1,2-c]异喹啉-5,11(6H)-二酮(64)将化合物63(150mg，0.273mmol)和NaN3(178mg，2.73mmol)稀释于DMSO(50mL)中，并在70℃下加热15h。将红色溶液用CHCl3(100mL)稀释，用H2O(100mLx4)和盐水(100mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，吸附到SiO2上面，并通过用CHCl3洗脱的快速柱色谱法(SiO2)纯化，以得到呈深红色固体的产物64(36.2mg，26％)：mp205-207(分解)℃。IR(膜)2090，1673，1610，1579，1502，1427，847cm-1；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.14(d，J＝2.3Hz，1H)，8.75(d，J＝9.0Hz，1H)，8.45(dd，J＝2.3和6.7Hz，1H)，7.48-7.35(m，5H)，7.28(s，1H)，5.26(s，2H)，4.61(t，J＝6.9Hz，2H)，4.07(s，3H)，3.79(t，J＝5.7Hz，2H)，2.16(m，2H)；ESI-MSm/z(相对强度)512(MH+，100)；MH+的HRMS(+ESI)计算值：512.1570，实测值：512.1576。实施例14：6-(3-氨丙基)-9-羟基-8-甲氧基-3-硝基-5H-茚并[1,2-c]异喹啉-5,11(6H)-二酮氢溴酸盐(12)将化合物64(30mg，0.059mmol)稀释于苯(50mL)中并添加三乙基亚磷酸酯(29.2mg，0.176mmol)。将混合物在回流下加热16h，然后使之冷却到室温。添加HBr水溶液(48％wt，30mL)，并将反应混合物在70℃下加热5h，在此期间其转成棕/红色乳液。浓缩冷却的混合物以移除苯和HBr。然后将浓缩物用丙酮(10mL)稀释并再次浓缩。将此程序重复三次。将最终混合物通过HPLC过滤器在真空下过滤，并将残留物用CHCl3和丙酮洗涤，得到呈棕色固体的所需产物12(26.0mg，93％)：mp285-287(分解)℃。IR(膜)3243，2848，1705，1641，1614，1562，1488，1336，1207，1133，868cm-1；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ10.41(s，1H)，8.83(d，J＝2.3Hz，1H)，8.60(d，J＝9.0Hz，1H)，8.51(dd，J＝2.5和6.5Hz，1H)，7.74(brs，3H)，7.19(s，1H)，7.03(s，1H)，4.58(m，2H)，3.98(s，3H)，3.01(m，2H)，2.14(m，2H)；ESI-MSm/z(相对强度)396(MH+，100)；MH+的HRMS(+ESI)计算值：396.1196，实测值：396.1199；HPLC纯度：100％(MeOH，100％)，98.6％(MeOH-H2O，90:10)。C20H18BrN3O6的分析计算值：C，50.44；H，3.81；N，8.82。实测值：C，50.13；H，3.75；N，8.59。实施例15：9-(苄氧基)-8-甲氧基-6-(3-吗啉代丙基)-3-硝基-5H-茚并[1,2-c]异喹啉-5,11[6H]-二酮(65)将化合物63(320mg，0.58mmol)稀释于无水DMF(30mL)中并添加NaI(523mg，3.49mmol)。将混合物在70℃下加热30分钟，然后添加吗啉(304mg，3.49mmol)，并继续加热2h。将溶液在室温下搅拌14h，然后用H2O(100mL)稀释，并用CHCl3(50mLx3)萃取。将萃取物用H2O(100mLx5)和盐水(100mL)洗涤，然后经无水Na2SO4干燥，过滤并吸附到SiO2上面，并通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用CHCl3中的2％至4％MeOH梯度液洗脱，得到呈棕色固体的产物65(140mg，44％)：mp233-234(分解)℃。IR(膜)1673，1612，1557，1507，1428，1333，1300，667cm-1；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.15(d，J＝2.5Hz，1H)，8.75(d，J＝9.0Hz，1H)，8.45(dd，J＝2.4和6.5Hz，1H)，7.47-7.35(m，5H)，7.31(s，1H)，7.21(s，1H)，5.25(s，2H)，4.63(t，J＝7.3Hz，2H)，4.01(s，3H)，3.66(m，4H)，2.60(t，J＝6.7Hz，2H)，2.46(m，4H)，2.14(m，2H)；ESI-MSm/z(相对强度)556([MH]+，100)；MH+的HRMS(+ESI)计算值：556.2084，实测值：556.2076。实施例16：9-羟基-8-甲氧基-6-(3-吗啉代丙基)-3-硝基-5H-茚并[1,2-c]异喹啉-5,11(6H)-二酮氢溴酸盐(13)将化合物65(50mg，0.090mmol)用HBr水溶液(48％wt，35mL)稀释，并在70℃下加热5h，在此期间其转成黑色乳液。浓缩冷却的混合物以移除HBr。将浓缩物用丙酮(10mL)稀释并再次浓缩。将此程序重复三次。将最终混合物在真空下过滤，并用CHCl3和丙酮洗涤残留物，以得到呈黑色固体的所需产物13(47.5mg，97％)：mp>400℃。IR(膜)3206，1697，1641，1614，1558，1506，1427，1335，792cm-1；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ10.45(s，1H)，9.49(s，1H)，8.87(s，1H)，8.65(d，J＝8.8Hz，1H)，8.55(d，J＝8.2Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.08(s，1H)，4.63(m，2H)，4.00-3.95(m，7H)，3.61(m，4H)，3.10(m，2H)，2.28(m，2H)；ESI-MSm/z(相对强度)447(MH+，89)；MH+的HRMS(+ESI)计算值：447.1305，实测值：447.1303；HPLC纯度：100％(MeOH，100％)，97.8％(MeOH-H2O，90:10)。C24H24BrN3O7·0.1H2O的分析计算值：C，52.59；H，4.45；N，7.67。实测值：C，52.28；H，4.24；N，7.30。实施例17：6-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-9-(苄氧基)-8-甲氧基-3-硝基-5H-茚并[1,2-c]异喹啉-5,11(6H)-二酮(66)将化合物63(100mg，0.182mmol)稀释于无水DMF(30mL)中，并添加NaI(273mg，1.82mmol)。将混合物在70℃下加热30分钟，然后添加咪唑(124mg，1.82mmol)并继续加热16h。将深红色溶液用H2O(100mL)稀释并用CHCl3(50mLx3)萃取。将萃取物用H2O(100mLx5)和盐水(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并吸附到SiO2上面，并通过用于CHCl3中的4％MeOH洗脱的快速柱色谱法(SiO2)纯化，得到呈棕色固体的产物66(36.2mg，37％)：mp235-236(分解)℃。IR(膜)1662，1612，1555，1424，1291，746cm-1；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.17(d，J＝2.3Hz，1H)，8.77(d，J＝9.0Hz，1H)，8.48(dd，J＝2.4和6.6Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.46-7.30(m，5H)，7.12(s，1H)，7.05(s，1H)，6.85(s，1H)，5.24(s，2H)，4.61(t，J＝6.8Hz，2H)，4.27(t，J＝6.5Hz，2H)，3.86(s，3H)，2.42(m，2H)；ESI-MSm/z(相对强度)537(MH+，100)；MH+的HRMS(+ESI)计算值：537.1774，实测值：537.1784。实施例18：6-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-9-羟基-8-甲氧基-3-硝基-5H-茚并[1,2-c]异喹啉-5,11(6H)-二酮氢溴酸盐(14)将化合物66(50mg，0.093mmol)用HBr水溶液(48％wt，35mL)稀释并在70℃下加热5h，在此期间其转成棕色乳液。浓缩冷却的混合物以移除HBr。然后用丙酮(10mL)稀释浓缩物并再次浓缩。将此程序重复三次。将最终混合物在真空下过滤，并用CHCl3和丙酮洗涤残留物，得到呈浅棕色固体的所需产物14(24.6mg，50％)：mp>400℃。IR(膜)3398，1680，1609，1557，1492，1429，1385，1338，859cm-1；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ10.43(s，1H)，9.11(s，1H)，8.86(s，1H)，8.65(d，J＝9.2Hz，1H)，8.54(d，J＝6.5Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.68(s，1H)，7.23(s，1H)，7.08(s，1H)，4.60(m，2H)，4.37(m，2H)，3.97(s，3H)，2.50(m，2H，在水峰下)；ESI-MSm/z(相对强度)466(MH+，100)；MH+的HRMS(+ESI)计算值：466.1614，实测值：466.1618；HPLC纯度：100％(MeOH，100％)，96.7％(MeOH-H2O，90:10)。C23H19BrN4O6·0.5H2O的分析计算值：C，51.51；H，3.76；N，10.45。实测值：C，51.33；H，3.46；N，10.30。方案10.a化合物16的合成实施例19：3-溴-N-(3,4-亚甲二氧基亚苄基)丙-1-胺(68)将3-溴丙胺氢溴酸盐(1.82g，8.33mmol)稀释于CHCl3(30mL)和Et3N(1.01g，9.99mmol)中。搅拌混合物，直到盐完全溶解，然后添加胡椒醛67(1.00g，6.66mmol)和Na2SO4(1.89g，13.3mmol)。将混合物在室温下搅拌16h，用CHCl3(100mL)稀释，然后用H2O(100mLx3)和盐水(100mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈淡黄色糖浆状物的产物68(1.80g，100％)。IR(膜)2897，1643，1605，1447，1253，1037，809cm-1；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.21(s，1H)，7.34(d，J＝1.4Hz，1H)，7.12(dd，J＝1.5和6.4Hz，1H)，6.84(d，J＝7.9Hz，1H)，6.01(s，2H)，3.73(dt，J＝1.1和5.3Hz，2H)，3.51(t，J＝6.5Hz，2H)，2.28(m，2H)；ESIMSm/z(相对强度)270/272(MH+，100/93)。实施例20：顺式-N-(3-溴丙基)-4-羧基-3,4-二氢-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-硝基-1(2H)-异喹诺酮(69)在0℃下将希夫碱68(1.80g，6.66mmol)稀释于CHCl3(50mL)中，并添加4-硝基高邻苯二甲酸酐58(1.38g，6.66mmol)。将混合物在0℃下搅拌2h，然后在室温下搅拌2h。过滤混浊的混合物，并用CHCl3洗涤残留物，得到呈灰白色固体的粗酸69(1.56g，49％)：mp167-168℃。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.61(d，J＝2.4Hz，1H)，8.27(dd，J＝2.5和5.8Hz，1H)，7.49(d，J＝7.9Hz，1H)，6.78(d，J＝8.0Hz，1H)，6.68(d，J＝1.6Hz，1H)，6.48(d，J＝6.5Hz，1H)，5.94(s，2H)，5.05(d，J＝4.8Hz，1H)，4.10(m，1H)，3.77(m，1H)，3.60(t，J＝6.8Hz，2H)，2.96(m，1H)，2.48(m，2H)；ESIMSm/z(相对强度)477/479(MH+，92/98)。实施例21：6-(3-溴丙基)-5,6-二氢-8,9-亚甲二氧基-3-硝基-5,11-二氧代-11H-茚并[1,2-c]异喹啉(70)将酸69(1.00g，2.10mmol)在SOCl2(纯，30mL)中加热1h。将冷却的葡萄色溶液蒸发至干，将残留物与醚一起研磨，过滤并用醚洗涤，得到呈棕色固体的产物70(0.18g，19％)：mp260-263℃(分解)。不经进一步纯化使粗产物经历下一反应。实施例22：6-(3-氨丙基)-5,6-二氢-8,9-亚甲二氧基-3-硝基-5,11-二氧代-11H-茚并[1,2-c]异喹啉盐酸盐(16)在70℃下将溴化物70(100mg，0.22mmol)和NaN3(71mg，1.1mmol)在DMSO(25mL)中加热1h。将冷却的溶液在H2O(100mL)中稀释并用CHCl3(75mL)萃取。将萃取物用H2O(100mLx4)和盐水(100mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，吸附到SiO2上面并用用CHCl3洗脱的快速柱色谱法(SiO2)纯化，得到中间体叠氮化物。将叠氮化物和P(OEt)3(109mg，0.66mmol)稀释并在70℃下于苯(20mL)中加热16h。然后将冷却的溶液用甲醇(30mL)中的3NHCl稀释并在回流下加热2h。将所得溶液蒸发至干。将残留物与丙酮一起研磨，过滤并用丙酮洗涤，得到呈棕色固体的产物16(69.3mg，74％)：mp294-296℃(分解)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.80(s，1H)，8.57(d，J＝9.2Hz，1H)，8.50(d，J＝9.0Hz，1H)，7.81(brs，3H)，7.50(s，1H)，7.20(s，1H)，6.24(s，2H)，4.50(m，2H)，2.97(m，2H)，2.08(m，2H)；HPLC纯度：98.5％(MeOH，100％)。实施例23：{3-[3-硝基-5,11-二氧代-5,11-二氢-6H-茚并[1,2-c]异喹啉-6-基]丙基