专利名称：氨基吲唑衍生物及其作为激酶抑制剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及式(I)衍生物 或其可药用盐作为激酶抑制剂的用途。
本发明的主题是利用式(I)氨基吲唑衍生物及其可药用盐来制备预期用于预防和治疗可能由激酶活性异常引起的疾病的药物组合物，例如，所述疾病涉及神经变性疾病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏症、额顶骨(frontoparietal)痴呆、皮质基底变性、皮克病、中风、颅和脊髓外伤和外周性神经病、肥胖症、代谢性疾病、II型糖尿病、原发性高血压、动脉粥样硬化性心血管疾病、多囊性卵巢综合征、X综合征、免疫缺陷和癌症，该药物组合物包含新的氨基吲唑衍生物及其可药用盐和新的氨基吲唑衍生物及其可药用盐。
专利申请WO02/074388中描述了为钾通道激活剂的(a)型氨基吲唑衍生物 其中G为 Z为NX0、S或O；
E为N或CX1；Y为卤素、X2或OX2；X0、X1和X2为卤素、烷基或取代的烷基；A、B和D为氢、卤素、取代的或未取代的烷基、C(O)pR13、C(O)NR13R14、SO2NR13、R14、S(O)pR15、OR15或NR13R14；p为0-2整数；R13和R14为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂芳基-杂烷基、或取代的或未取代的芳基-杂烷基；R15为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂芳基-杂烷基、或取代的或未取代的芳基-杂烷基。
本发明涉及如下定义的式(I)衍生物，其中R3为(1-6C)烷基、芳基、芳基(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基(1-6C)烷基、与(1-10C)环烷基稠合的芳基或杂芳基、杂环、杂环烷基、环烷基、金刚烷基、多环烷基、链烯基、链炔基、CONR1R2、CSNR1R2、COOR1、SO2R1、C(＝NH)R1或C(＝NH)NR1基；这些基团是未取代的或由一个或多个取代基取代的，所述取代基选自卤素、CN、NO2、NH2、OH、OR1、COOH、C(O)OR1、-O-C(O)R1、NR1R2、NHC(O)R1、C(O)NR1R2、SR1、S(O)R1、SO2R1、NHSO2R1、SO2NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、-O-SO2R1、-SO2-O-R1、芳基、杂芳基、杂环、甲酰基、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基或(1-6C)烷基；R5、R6和R7彼此独立地选自下列基团卤素、CN、NO2、NH2、OH、COOH、C(O)OR8、-O-C(O)R8、NR8R9、NHC(O)R8、C(O)NR8R9、NHC(S)R8、C(S)NR8R9、SR8、S(O)R8、SO2R8、NHSO2R8、SO2NR8R9、-O-SO2R8、-SO2-O-R8、三氟甲基、三氟甲氧基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、芳基、芳基(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基(1-6C)烷基、杂环、环烷基、链烯基、链炔基、金刚烷基或多环烷基；这些基团是未取代的或由一个或多个取代基取代的，所述取代基选自卤素、CN、NO2、NH2、OH、OR10、COOH、C(O)OR10、-O-C(O)R10、NR10R11、NHC(O)R10、C(O)NR10R11、NHC(S)R10、C(S)NR10R11、SR10、S(O)R10、SO2R10、NHSO2R10、SO2NR10R11、-O-SO2R10、-SO2-O-R10、芳基、杂芳基、甲酰基、三氟甲基、三氟甲氧基或(1-6C)烷基；R1、R2、R8、R9、R10和R11彼此独立地为氢、(1-6C)烷基、芳基、链烯基、链炔基、杂芳基，它们本身是未取代的或由一个或多个取代基取代的，所述取代基选自卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、CN、NO2、NH2、OH、COOH、COO烷基、CONH2、甲酰基、三氟甲基、三氟甲氧基；R1和R2或R8和R9或R10和R11可形成含有或不含有杂原子如O、S或N的5-或6-元环；并且，当R3为6-元含氮杂芳基或噻唑基或咪唑基或噁唑基时，R5和R6基中至少一个为未取代的或由一个或多个取代基取代的芳基，所述取代基选自卤素、CN、NO2、NH2、OH、OR10、COOH、C(O)OR10、-O-C(O)R10、NR10R11、NHC(O)R10、C(O)NR10R11、NHC(S)R10、C(S)NR10R11、SR10、S(O)R10、SO2R10、NHSO2R10、SO2NR10R11、-O-SO2R10、-SO2-O-R10、芳基、杂芳基、甲酰基、三氟甲基、三氟甲氧基或(1-6C)烷基；其外消旋体、对映异构体或非对映异构体及其混合物，其互变异构体及其可药用盐。
尤其，本发明涉及如下定义的式(I)衍生物，其中R3为(1-6C)烷基、芳基、芳基(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基(1-6C)烷基、与(1-10C)环烷基稠合的芳基或杂芳基、杂环、杂环烷基、环烷基、金刚烷基、多环烷基、链烯基、链炔基、CONR1R2、CSNR1R2、COOR1、SO2R1、C(＝NH)R1或C(＝NH)NR1基；这些基团是未取代的或由一个或多个取代基取代的，所述取代基选自卤素、CN、NO2、NH2、OH、OR1、COOH、C(O)OR1、-O-C(O)R1、NR1R2、NHC(O)R1、C(O)NR1R2、SR1、S(O)R1、SO2R1、NHSO2R1、SO2NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、-O-SO2R1、-SO2-O-R1、芳基、杂芳基、杂环、甲酰基、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基或(1-6C)烷基；R5和R6彼此独立地选自下列基团卤素、CN、NO2、NH2、OH、COOH、C(O)OR8、-O-C(O)R8、NR8R9、NHC(O)R8、C(O)NR8R9、NHC(S)R8、C(S)NR8R9、SR8、S(O)R8、SO2R8、NHSO2R8、SO2NR8R9、-O-SO2R8、-SO2-O-R8、三氟甲基、三氟甲氧基，(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、芳基、芳基(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基(1-6C)烷基、杂环、环烷基、链烯基、链炔基、金刚烷基、多环烷基；这些基团是未取代的或由一个或多个取代基取代的，所述取代基选自卤素、CN、NO2、NH2、OH、OR10、COOH、C(O)OR10、-O-C(O)R10、NR10R11、NHC(O)R10、C(O)NR10R11、NHC(S)R10、C(S)NR10R11、SR10、S(O)R10、SO2R10、NHSO2R10、SO2NR10R11、-O-SO2R10、-SO2-O-R10、芳基、杂芳基、甲酰基、三氟甲基、三氟甲氧基或(1-6C)烷基；R7为卤素、甲基、环丙基、CN、OH、甲氧基、三氟甲基、乙烯基、乙炔基、三氟甲氧基、NO2、NH2或NMe2；R1、R2、R8、R9、R10和R11彼此独立地为氢、(1-6C)烷基、芳基、链烯基、链炔基或杂芳基，它们本身是未取代的或由一个或多个取代基取代的，所述取代基选自卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、CN、NO2、NH2、OH、COOH、COO烷基、CONH2、甲酰基、三氟甲基或三氟甲氧基；R1和R2或R8和R9或R10和R11可形成含有或不含有杂原子如O、S或N的5-或6-元环；并且，当R3为6-元含氮杂芳基或噻唑基、咪唑基或噁唑基时，R5和R6基中至少一个为未取代的或由一个或多个取代基取代的芳基，所述取代基选自卤素、CN、NO2、NH2、OH、OR10、COOH、C(O)OR10、-O-C(O)R10、NR10R11、NHC(O)R10、C(O)NR10R11、NHC(S)R10、C(S)NR10R11、SR10、S(O)R10、SO2R10、NHSO2R10、SO2NR10R11、-O-SO2R10、-SO2-O-R10、芳基、杂芳基、甲酰基、三氟甲基、三氟甲氧基和(1-6C)烷基；其外消旋体、对映异构体或非对映异构体及其混合物，其互变异构体及其可药用盐。
本发明优选地涉及如下定义的式(I)衍生物，其中R3为(1-6C)烷基、芳基、芳基(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基(1-6C)烷基、与(1-10C)环烷基稠合的芳基或杂芳基、杂环、杂环烷基、环烷基、金刚烷基、多环烷基、链烯基、链炔基、CONR1R2、CSNR1R2、COOR1、SO2R1或C(＝NH)NR1基；这些基团是未取代的或由一个或多个取代基取代的，所述取代基选自卤素、CN、NO2、NH2、OH、OR1、COOH、C(O)OR1、-O-C(O)R1、NR1R2、NHC(O)R1、C(O)NR1R2、SR1、S(O)R1、SO2R1、NHSO2R1、SO2NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、-O-SO2R1、-SO2-O-R1、芳基、杂芳基、甲酰基、氧代、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基或(1-6C)烷基；R5为芳基；R6和R7彼此独立地为卤素、甲基、环丙基、CN、OH、甲氧基、三氟甲基、乙烯基、乙炔基、三氟甲氧基、NO2、NH2或NMe2；R1和R2彼此独立地为氢、(1-6C)烷基、芳基、链烯基、链炔基或杂芳基，它们本身是未取代的或由一个或多个取代基取代的，所述取代基选自卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、CN、NO2、NH2、OH、COOH、COO烷基、CONH2、甲酰基、氧代、三氟甲基或三氟甲氧基；R1和R2可形成含有或不含有杂原子如O、S或N的5-或6-元环；其外消旋体、对映异构体或非对映异构体及其混合物，其互变异构体及其可药用盐。
本发明优选地涉及如下定义的式(I)衍生物，其中R3为(1-6C)烷基、芳基、芳基(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基(1-6C)烷基、与(1-10C)环烷基稠合的芳基或杂芳基、杂环、杂环烷基、环烷基、金刚烷基、多环烷基、链烯基、链炔基、CONR1R2、CSNR1R2、COOR1、SO2R1或C(＝NH)NR1基；这些基团是未取代的或由一个或多个取代基取代的，所述取代基选自卤素、CN、NO2、NH2、OH、OR1、COOH、C(O)OR1、-O-C(O)R1、NR1R2、NHC(O)R1、C(O)NR1R2、SR1、S(O)R1、SO2R1、NHSO2R1、SO2NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、-O-SO2R1、-SO2-O-R1、芳基、杂芳基、甲酰基、氧代、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基或(1-6C)烷基；R5为芳基；R6为卤素、甲基、环丙基、CN、OH、甲氧基、三氟甲基、乙烯基、乙炔基、三氟甲氧基、NO2、NH2或NMe2；R7为卤素；R1和R2彼此独立地为氢、(1-6C)烷基、芳基、链烯基、链炔基或杂芳基，它们本身是未取代的或由一个或多个取代基取代的，所述取代基选自卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、CN、NO2、NH2、OH、COOH、COO 烷基、CONH2、甲酰基、氧代、三氟甲基或三氟甲氧基；R1和R2可形成不含有或含有杂原子如O、S或N的5-或6-元环；其外消旋体、对映异构体或非对映异构体及其混合物，其互变异构体及其可药用盐。
在上下文定义中，(1-6C)烷基包含1-6个直链或支链碳原子；链烯基包含2-6个直链或支链碳原子和1-3共轭的或非共轭的双键；链炔基包含2-6个直链或支链碳原子和1-3个共轭的或非共轭的三键；芳基选自苯基、萘基或茚基；杂芳基包含3-10个环成员，不包含或包含一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子，特别是，噻唑基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、呋喃基、咪唑基、噁唑基、吡嗪基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、异噁二唑基、异噻二唑基、异噻唑基、异噁唑基、三唑基、吡唑基或吲哚基；卤素基为氯、碘、氟或溴；多环烷基选自金刚烷基、奎宁环基、莰烷基、降莰烷基、冰片烯基或降冰片烯基；与(1-10C)环烷基稠合的杂芳基选自茚满基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、1，2，3，4-四氢异喹啉基或1，2，3，4-四氢喹啉基；杂环基包含1-2个选自氧、硫或氮的杂原子并且特别表示为哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、2-哌啶酮、3-哌啶酮、4-哌啶酮、2-吡咯烷酮或3-吡咯烷酮。
式(I)化合物具有一个或多个不对称碳原子，因此可能以同分异构体、外消旋体、对映异构体和非对映异构体形式存在；后者包括其混合物也构成本发明部分。
本发明中使用的式(I)化合物可提及下列化合物N-(二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基)-6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-(3，3-二甲基丁基)-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-(3-苯基丙基)-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-(环丙基甲基)-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-(环戊基甲基)-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-[3-(甲硫基)丙基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-(苯基乙基)-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-(环己基甲基)-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-丙基-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)-5-苯基-1H-吲唑-3-胺水合物；6-氯-7-氟-N-(4，4，4-三氟丁基)-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-(苯基甲基)-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-[(4-氰基苯基)甲基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；N-[(4-氯苯基)甲基]-6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-[(3-甲氧基苯基)甲基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；N-[4-[[[6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基]氨基]甲基]苯基]乙酰胺；6-氯-7-氟-N-[(3，5-二氯苯基)甲基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-5-苯基-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-[(4-氟苯基)甲基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-[3-(4-甲基苯氧基)苯基甲基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；
N-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)-6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-5-苯基-N-[[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-5-苯基-N-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-[(6-甲氧基-2-萘基)甲基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-[(五氟苯基)甲基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-[[4-(甲硫基)苯基]甲基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；N-[(4-氯-3-氟苯基)甲基]-6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-5-苯基-N-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-5-苯基-N-(3-噻吩基甲基)-1H-吲唑-3-胺；N-(二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基)-6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；N-(1，1’-联苯基-4-基甲基)-6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-[[4-(二甲基氨基)苯基]甲基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；N-(2，2’-联噻吩-5-基甲基)-6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-5-苯基-N-[[1-(苯基甲基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-[[1-甲基-1H-咪唑-2-基]甲基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-5-苯基-N-(1H-吡咯-2-基甲基)-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-5-苯基-N-[(1H-咪唑-2-基)甲基]-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-5-苯基-N-[(1H-咪唑-4-基)甲基]-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-5-苯基-N-(1H-吡唑-3-基甲基)-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-[[2-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-[(3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-5-苯基-N-[[2-苯基-1H-咪唑-4-基]甲基]-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-[[5-(4-氯苯基)-2-呋喃基]甲基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-5-苯基-N-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]-1H-吲唑-3-胺；4-[5-[[[6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-苯磺酰胺；6-氯-7-氟-5-苯基-N-(3-噻吩基甲基)-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-5-苯基-N-[[2-苯基-1H-咪唑-4-基]甲基]-1H-吲唑-3-胺；2-[[[6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基]氨基]甲基]-5-(甲硫基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯；6-氯-7-氟-5-苯基-N-[[5-[4-(三氟甲基)苯基]-2-呋喃基]甲基]-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-5-苯基-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；N-(6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-N′-(3，5-二氯苯基)脲；N-(6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-N′-(2-丙烯基)脲；N-(6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-N′-(苯基甲基)脲；N-(6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-N′-(4-苯氧基苯基)脲；N-(6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-N′-(4-甲氧基苯基)甲基]脲；N-(6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-N′-[4-(三氟甲基)苯基]脲；N-(6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-N′-(4-甲氧基苯基)脲；N-(6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-N′-环己基脲；N-(6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-N′-丙基脲；N-(6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-N′-(4-氯苯基)脲；N-(6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-N′-(4-氟苯基)脲；N-[6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基]-N′-(三环[3.3.1.13，7]癸)-1-基脲；N-(6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-N′-(4-甲基苯基)脲；N-(6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基)脲；N-(6-氯-7-甲基-5-苯基-1H-吲唑-3-基)脲；N-(6-氯-7-氰基-5-苯基-1H-吲唑-3-基)脲；N-(6-氯-7-环丙基-5-苯基-1H-吲唑-3-基)脲；N-(6-氯-7-羟基-5-苯基-1H-吲唑-3-基)脲；N-(6-氯-7-甲氧基-5-苯基-1H-吲唑-3-基)脲；
N-(6-氯-7-三氟甲基-5-苯基-1H-吲唑-3-基)脲；N-(6-氯-7-三氟甲氧基-5-苯基-1H-吲唑-3-基)脲；N-(6-氯-7-硝基-5-苯基-1H-吲唑-3-基)脲；N-(6-氯-7-氨基-5-苯基-1H-吲唑-3-基)脲；N-(6-氯-7-二甲基氨基-5-苯基-1H-吲唑-3-基)脲；N-(6-氯-7-乙炔基-5-苯基-1H-吲唑-3-基)脲；N-[6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基]-4-甲基-苯磺酰胺；N-[6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基]甲磺酰胺；N-[6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基]-2-丙磺酰胺；N-[6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基]-2，2，2-三氟乙磺酰胺；N-[6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基]-2-噻吩磺酰胺；N-[6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基]苯磺酰胺；N-[6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基]-4-(三氟甲基)苯磺酰胺；N-[6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基]-5-(3-异噁唑基)-2-噻吩磺酰胺；N-[6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基]-4-氟苯磺酰胺；N-[6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基]-4-甲氧基苯磺酰胺；N-[6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基]苯甲磺酰胺；N-[6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；N-[6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基]-4-(1，1-二甲基乙基)苯磺酰胺；N-[4-[[(6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基)氨基]磺酰基]苯基]乙酰胺；N-[6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基]-4-甲基苯甲磺酰胺；6-氯-7-氟-N-(五氟苯基)-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-(3，4-二氟苯基)-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-5-苯基-N-(2，3，5，6-四氟苯基)-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-5-苯基-N-(2，4，6-三氟苯基)-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-(4-氟苯基)-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-[3-(三氟甲基)苯基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-[4-(三氟甲基)苯基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；
6-氯-7-氟-N-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-(4-硝基苯基)-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-(3-硝基苯基)-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-(3-甲氧基苯基)-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-(4-甲氧基苯基)-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N，5-二苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-(1-吡啶基)-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-(2-吡啶基)-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；N-丁基-6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；N-(6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-N’-苯基脲；N-(6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-3-甲氧基苯磺酰胺；其异构体、其混合物、其外消旋体、对映异构体、非对映异构体或互变异构体及其可药用盐。
并且尤其是下列化合物哌啶-1-甲酸(6，7-二氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基)酰胺；吡咯烷-1-甲酸(6，7-二氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基)酰胺；1-(6，7-二氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]脲；N-(6，7-二氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-N′-苯基脲；其互变异构体及其可药用盐。
本发明也涉及包含式(I)衍生物作为活性有效成分的药物组合物，其中R3为(1-6C)烷基、芳基、芳基(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基(1-6C)烷基、与(1-10C)环烷基稠合的芳基或杂芳基、杂环、杂环烷基、环烷基、金刚烷基、多环烷基、链烯基、链炔基、CONPR1R2、CSNR1R2、COOR1、SO2R1、C(＝NH)R1或C(＝NH)NR1基；这些基团是未取代的或由一个或多个取代基取代的，所述取代基选自CN、NO2、NH2、OH、OR1、COOH、C(O)OR1、-O-C(O)R1、NR1R2、NHC(O)R1、C(O)NR1R2、SR1、S(O)R1、SO2R1、NHSO2R1、SO2NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、-O-SO2R1、-SO2-O-R1、芳基、杂芳基、杂环、甲酰基、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基或(1-6C)烷基；R5、R6和R7彼此独立地选自下列基团卤素、CN、NO2、NH2、OH、COOH、C(O)OR8、-O-C(O)R8、NR8R9、NHC(O)R8、C(O)NR8R9、NHC(S)R8、C(S)NR8R9、SR8、S(O)R8、SO2R8、NHSO2R8、SO2NR8R9、-O-SO2R8、-SO2-O-R8、三氟甲基、三氟甲氧基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、芳基、芳基(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基(1-6C)烷基、杂环、环烷基、链烯基、链炔基、金刚烷基或多环烷基；这些基团是未取代的或由一个或多个取代基取代的，所述取代基选自卤素、CN、NO2、NH2、OH、OR10、COOH、C(O)OR10、-O-C(O)R10、NR10R11、NHC(O)R10、C(O)NR10R11、NHC(S)R10、C(S)NR10R11、SR10、S(O)R10、SO2R10、NHSO2R10、SO2NR10R11、-O-SO2R10、-SO2-O-R10、芳基、杂芳基、甲酰基、三氟甲基、三氟甲氧基或(1-6C)烷基；R1、R2、R8、R9、R10和R11彼此独立地为氢、(1-6C)烷基、芳基、链烯基、链炔基、杂芳基，它们本身是未取代的或由一个或多个取代基取代的，所述取代基选自卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、CN、NO2、NH2、OH、COOH、COO烷基、CONH2、甲酰基、三氟甲基、三氟甲氧基；R1和R2或R8和R9或R10和R11可形成含有或不含有杂原子如O、S或N的5-或6-元环；并且当R3为6-元含氮杂芳基或噻唑基或咪唑基或噁唑基时，R5和R6基中至少一个为未取代的或由一个或多个取代基取代的芳基，所述取代基选自卤素、CN、NO2、NH2、OH、OR10、COOH、C(O)OR10、-O-C(O)R10、NR10R11、NHC(O)R10、C(O)NR10R11、NHC(S)R10、C(S)NR10R11、SR10、S(O)R10、SO2R10、NHSO2R10、SO2NR10R11、-O-SO2R10、-SO2-O-R10、芳基、杂芳基、甲酰基、三氟甲基、三氟甲氧基或(1-6C)烷基；其外消旋体、对映异构体或非对映异构体及其混合物，其互变异构体及其可药用盐。
本发明尤其涉及包含式(I)衍生物作为活性有效成分的药物组合物，其中R3为(1-6C)烷基、芳基、芳基(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基(1-6C)烷基、与(1-10C)环烷基稠合的芳基或杂芳基、杂环、杂环烷基、环烷基、金刚烷基、多环烷基、链烯基、链炔基、CONR1R2、CSNR1R2、COOR1、SO2R1、C(＝NH)R1或C(＝NH)NR1基；这些基团是未取代的或由一个或多个取代基取代的，所述取代基选自卤素、CN、NO2、NH2、OH、OR1、COOH、C(O)OR1、-O-C(O)R1、NR1R2、NHC(O)R1、C(O)NR1R2、SR1、S(O)R1、SO2R1、NHSO2R1、SO2NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、-O-SO2R1、-SO2-O-R1、芳基、杂芳基、杂环、甲酰基、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基或(1-6C)烷基；R5和R6彼此独立地选自下列基团卤素、CN、NO2、NH2、OH、COOH、C(O)OR8、-O-C(O)R8、NR8R9、NHC(O)R8、C(O)NR8R9、NHC(S)R8、C(S)NR8R9、SR8、S(O)R8、SO2R8、NHSO2R8、SO2NR8R9、-O-SO2R8、-SO2-O-R8、三氟甲基、三氟甲氧基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、芳基、芳基(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基(1-6C)烷基、杂环、环烷基、链烯基、链炔基、金刚烷基、多环烷基；这些基团是未取代的或由一个或多个取代基取代的，所述取代基选自卤素、CN、NO2、NH2、OH、OR10、COOH、C(O)OR10、-O-C(O)R10、NR10R11、NHC(O)R10、C(O)NR10R11、NHC(S)R10、C(S)NR10R11、SR10、S(O)R10、SO2R10、NHSO2R10、SO2NR10R11、-O-SO2R10、-SO2-O-R10、芳基、杂芳基、甲酰基、三氟甲基、三氟甲氧基或(1-6C)烷基；R7为卤素、甲基、环丙基、CN、OH、甲氧基、三氟甲基、乙烯基、乙炔基、三氟甲氧基、NO2、NH2或NMe2；R1、R2、R8、R9、R10和R11彼此独立地为氢、(1-6C)烷基、芳基、链烯基、链炔基或杂芳基，它们本身是未取代的或由一个或多个取代基取代的，所述取代基选自卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、CN、NO2、NH2、OH、COOH、COO烷基、CONH2、甲酰基、三氟甲基或三氟甲氧基；R1和R2或R8和R9或R10和R11可形成含有或不含有杂原子如O、S或N的5-或6-元环；并且，当R3为6-元含氮杂芳基或噻唑基、咪唑基或噁唑基时，R5和R6基中至少一个为未取代的或由一个或多个取代及取代的芳基，所述取代基选自卤素、CN、NO2、NH2、OH、OR10、COOH、C(O)OR10、-O-C(O)R10、NR10R11、NHC(O)R10、C(O)NR10R11、NHC(S)R10、C(S)NR10R11、SR10、S(O)R10、SO2R10、NHSO2R10、SO2NR10R11、-O-SO2R10、-SO2-O-R10、芳基、杂芳基、甲酰基、三氟甲基、三氟甲氧基和(1-6C)烷基；其外消旋体、对映异构体或非对映异构体及其混合物，其互变异构体及其可药用盐。
本发明优选地涉及包含式(I)衍生物作为活性有效成分的药物组合物，其中R3为(1-6C)烷基、芳基、芳基(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基(1-6C)烷基、与(1-10C)环烷基稠合的芳基或杂芳基、杂环、杂环烷基、环烷基、金刚烷基、多环烷基、链烯基、链炔基、CONR1R2、CSNR1R2、COOR1、SO2R1或C(＝NH)NR1基；这些基团是未取代的或由一个或多个取代基取代的，所述取代基选自卤素、CN、NO2、NH2、OH、OR1、COOH、C(O)OR1、-O-C(O)R1、NR1R2、NHC(O)R1、C(O)NR1R2、SR1、S(O)R1、SO2R1、NHSO2R1、SO2NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、-O-SO2R1、-SO2-O-R1、芳基、杂芳基、甲酰基、氧代、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基或(1-6C)烷基；R5为芳基；R6和R7彼此独立地为卤素、甲基、环丙基、CN、OH、甲氧基、三氟甲基、乙烯基、乙炔基、三氟甲氧基、NO2、NH2或NMe2；R1和R2彼此独立地为氢、(1-6C)烷基、芳基、链烯基、链炔基或杂芳基，它们本身是未取代的或由一个或多个取代基取代的，所述取代基选自卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、CN、NO2、NH2、OH、COOH、COO烷基、CONH2、甲酰基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R1和R2可形成不含有或含有杂原子如O、S或N的5-或6-元环；其外消旋体、对映异构体或非对映异构体及其混合物，其互变异构体及其可药用盐。
本发明也涉及式(I)氨基吲唑衍生物作为药物的用途，其中R3为(1-6C)烷基、芳基、芳基(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基(1-6C)烷基、与(1-10C)环烷基稠合的芳基或杂芳基、杂环、杂环烷基、环烷基、金刚烷基、多环烷基、链烯基、链炔基、CONR1R2、CSNR1R2、COOR1、SO2R1、C(＝NH)R1或C(＝NH)NR1基；这些基团是未取代的或由一个或多个取代基取代的，所述取代基选自CN、NO2、NH2、OH、OR1、COOH、C(O)OR1、-O-C(O)R1、NR1R2、NHC(O)R1、C(O)NR1R2、SR1、S(O)R1、SO2R1、NHSO2R1、SO2NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、-O-SO2R1、-SO2-O-R1、芳基、杂芳基、杂环、甲酰基、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基或(1-6C)烷基；R5、R6和R7彼此独立地选自下列基团卤素、CN、NO2、NH2、OH、COOH、C(O)OR8、-O-C(O)R8、NR8R9、NHC(O)R8、C(O)NR8R9、NHC(S)R8、C(S)NR8R9、SR8、S(O)R8、SO2R8、NHSO2R8、SO2NR8R9、-O-SO2R8、-SO2-O-R8、三氟甲基、三氟甲氧基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、芳基、芳基(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基(1-6C)烷基、杂环、环烷基、链烯基、链炔基、金刚烷基或多环烷基；这些基团是未取代的或由一个或多个取代基取代的，所述取代基选自卤素、CN、NO2、NH2、OH、OR10、COOH、C(O)OR10、-O-C(O)R10、NR10R11、NHC(O)R10、C(O)NR10R11、NHC(S)R10、C(S)NR10R11、SR10、S(O)R10、SO2R10、NHSO2R10、SO2NR10R11、-O-SO2R10、-SO2-O-R10、芳基、杂芳基、甲酰基、三氟甲基、三氟甲氧基或(1-6C)烷基；R1、R2、R8、R9、R10和R11彼此独立地为氢、(1-6C)烷基、芳基、链烯基、链炔基、杂芳基，它们本身是未取代的或由一个或多个取代基取代的，所述取代基选自卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、CN、NO2、NH2、OH、COOH、COO烷基、CONH2、甲酰基、三氟甲基、三氟甲氧基；
R1和R2或R8和R9或R10和R11可形成含有或不含有杂原子如O、S或N的5-或6-元环；并且，当R3为6-元含氮杂芳基或噻唑基或咪唑基或噁唑基时，R5和R6基中至少一个为未取代的或由一个或多个取代基取代的芳基，所述取代基选自卤素、CN、NO2、NH2、OH、OR10、COOH、C(O)OR10、-O-C(O)R10、NR10R11、NHC(O)R10、C(O)NR10R11、NHC(S)R10、C(S)NR10R11、SR10、S(O)R10、SO2R10、NHSO2R10、SO2NR10R11、-O-SO2R10、-SO2-O-R10、芳基、杂芳基、甲酰基、三氟甲基、三氟甲氧基或(1-6C)烷基；其外消旋体、对映异构体或非对映异构体及其混合物，其互变异构体及其可药用盐。
本发明尤其涉及式(I)氨基吲唑衍生物作为药物的用途，其中R3为(1-6C)烷基、芳基、芳基(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基(1-6C)烷基、与(1-10C)环烷基稠合的芳基或杂芳基、杂环、杂环烷基、环烷基、金刚烷基、多环烷基、链烯基、链炔基、CONR1R2、CSNR1R2、COOR1、SO2R1、C(＝NH)R1或C(＝NH)NR1基；这些基团是未取代的或由一个或多个取代基取代的，所述取代基选自卤素、CN、NO2、NH2、OH、OR1、COOH、C(O)OR1、-O-C(O)R1、NR1R2、NHC(O)R1、C(O)NR1R2、SR1、S(O)R1、SO2R1、NHSO2R1、SO2NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、-O-SO2R1、-SO2-O-R1、芳基、杂芳基、杂环、甲酰基、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基或(1-6C)烷基；R5和R6彼此独立地选自下列基团卤素、CN、NO2、NH2、OH、COOH、C(O)OR8、-O-C(O)R8、NR8R9、NHC(O)R8、C(O)NR8R9、NHC(S)R8、C(S)NR8R9、SR8、S(O)R8、SO2R8、NHSO2R8、SO2NR8R9、-O-SO2R8、-SO2-O-R8、三氟甲基、三氟甲氧基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、芳基、芳基(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基(1-6C)烷基、杂环、环烷基、链烯基、链炔基、金刚烷基、多环烷基；这些基团是未取代的或由一个或多个取代基取代的，所述取代基选自卤素、CN、NO2、NH2、OH、OR10、COOH、C(O)OR10、-O-C(O)R10、NR10R11、NHC(O)R10、C(O)NR10R11、NHC(S)R10、C(S)NR10R11、SR10、S(O)R10、SO2R10、NHSO2R10、SO2NR10R11、-O-SO2R10、-SO2-O-R10、芳基、杂芳基、甲酰基、三氟甲基、三氟甲氧基或(1-6C)烷基；R7为卤素、甲基、环丙基、CN、OH、甲氧基、三氟甲基、乙烯基、乙炔基、三氟甲氧基、NO2、NH2或NMe2；R1、R2、R8、R9、R10和R11彼此独立地为氢、(1-6C)烷基、芳基、链烯基、链炔基或杂芳基，它们本身是未取代的或由一个或多个取代基取代的，所述取代基选自卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、CN、NO2、NH2、OH、COOH、COO烷基、CONH2、甲酰基、三氟甲基或三氟甲氧基；R1和R2或R8和R9或R10和R11可形成含有或不含有杂原子如O、S或N的5-或6-元环；并且，当R3为6-元含氮杂芳基或噻唑基或咪唑基或噁唑基时，R5和R6基中至少一个为未取代的或由一个或多个取代基取代的芳基，所述取代基选自卤素、CN、NO2、NH2、OH、OR10、COOH、C(O)OR10、-O-C(O)R10、NR10R11、NHC(O)R10、C(O)NR10R11、NHC(S)R10、C(S)NR10R11、SR10、S(O)R10、SO2R10、NHSO2R10、SO2NR10R11、-O-SO2R10、-SO2-O-R10、芳基、杂芳基、甲酰基、三氟甲基、三氟甲氧基或(1-6C)烷基；其外消旋体、对映异构体或非对映异构体及其混合物，其互变异构体及其可药用盐。
本发明优选地涉及式(I)氨基吲唑衍生物作为药物的用途，其中R3为(1-6C)烷基、芳基、芳基(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基(1-6C)烷基、与(1-10C)环烷基稠合的芳基或杂芳基、杂环、杂环烷基、环烷基、金刚烷基、多环烷基、链烯基、链炔基、CONR1R2、CSNR1R2、COOR1、SO2R1或C(＝NH)NR1基；这些基团是未取代的或由一个或多个取代基取代的，所述取代基选自卤素、CN、NO2、NH2、OH、OR1、COOH、C(O)OR1、-O-C(O)R1、NR1R2、NHC(O)R1、C(O)NR1R2、SR1、S(O)R1、SO2R1、NHSO2R1、SO2NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、-O-SO2R1、-SO2-O-R1、芳基、杂芳基、甲酰基、氧代、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基或(1-6C)烷基；R5为芳基；R6和R7彼此独立地为卤素、甲基、环丙基、CN、OH、甲氧基、三氟甲基、乙烯基、乙炔基、三氟甲氧基、NO2、NH2或NMe2；R1和R2彼此独立地为氢、(1-6C)烷基、芳基、链烯基、链炔基或杂芳基，它们本身是未取代的或由一个或多个取代基取代的，所述取代基选自卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、CN、NO2、NH2、OH、COOH、COO烷基、CONH2、甲酰基、氧代、三氟甲基或三氟甲氧基；R1和R2可形成不含有或含有杂原子如O、S或N的5-或6-元环；其外消旋体、对映异构体或非对映异构体及其混合物，其互变异构体及其可药用盐。
式(I)衍生物可由相应的3-氨基衍生物(V)获得，其中，1-位氮为未保护的或由基团Pr保护的。Pr为三甲硅烷基乙氧基甲基、甲苯磺酰基、甲磺酰基或苄基或如T.W.Greene在“有机合成中的保护基”，J.Wiley-Interscience Publication(1999)中指出的已知用于保护芳香杂环中NH基的基团； 式(II)3-氨基1H-吲唑可按照R.F.Kaltenbach在Bioorg.Med.Chem.Lett.，9(15)，2259-62(1999)中所述方法，通过将2-氟苄腈与肼水合物或盐酸盐在乙醇或正-丁醇中回流反应2-18小时获得。
化合物，其中R5和R6彼此独立地选自下列基团卤素、CN、NO2、NH2、OH、COOH、C(O)OR8、-O-C(O)R8、NR8R9、NHC(O)R8、C(O)NR8R9、NHC(S)R8、C(S)NR8R9、SR8、S(O)R8、SO2R8、NHSO2R8、SO2NR8R9、-O-SO2R8、-SO2-O-R8、三氟甲基、三氟甲氧基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、芳基、芳基(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基(1-6C)烷基、环烷基、链烯基、链炔基或金刚烷基；这些基团是未取代的或由一个或多个取代基取代的，所述取代基选自卤素、CN、NO2、NH2、OH、OR10、COOH、C(O)OR10、-O-C(O)R10、NR10R11、NHC(O)R10、C(O)NR10R11、NHC(S)R10、C(S)NR10R11、SR10、S(O)R10、SO2R10、NHSO2R10、SO2NR10R11、-O-SO2R10、-SO2-O-R10、芳基、杂芳基、甲酰基、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基或(1-6C)烷基；可通过涉及钯的化学反应Suzuki(A.Suzuki，Pure Appl.Chem.，63，419-22(1991)，Stille(J.Stille，Angew.Chem.，Int.Ed.，25，508-24(1986))，Heck(R.F.Heck，Org.React.，27，345-90(1982))、Sonogashira，(K.Sonogashira，Synthesis，777(1977))，Buckwald(S.L.Buckwald，Acc.Chem.Re.，31，805(1998))，由相应的卤化衍生物获得。
为此，有必要保护反应官能团。因此，OH、SH、COOH和NH2官能团在进行偶合前必须保护起来。保护基按照本领域技术人员已知的，特别是T.W.Greene在“有机合成中的保护基”，J.Wiley-IntersciencePublication(1999)中描述的任何方法引入。优选用基团如叔丁氧基羰基或硅衍生物保护1-位氮。优选用可由氟化物阴离子或乙酸除去的叔-丁基二甲硅烷基或三异丙硅烷基，特别是用可由氟化四丁基铵在溶剂如四氢呋喃或二噁烷中回流(J.P.Whitten，J.Org.Chem.，51，1891(1986)；B.H.Lipshutz，Tetrahedron Lett.，4095(1986))或由2N盐酸在甲醇或乙醇中回流断裂的三甲硅烷基乙氧基甲基进行。
1-位用三甲硅烷基乙氧基甲基保护的衍生物可通过起始化合物与三甲硅烷基乙氧基甲基氯化物在室温下，在氢化钠存在下，在溶剂如二甲基甲酰胺中反应获得(J.P.Whitten，J.Org.Chem.，51，1891(1986)；M.P.Edwards，Tetrahedron，42，3723(1986))。
同样地，吲唑的1-NH氮官能团将用基团如甲硅烷基衍生物、苄基、氨基甲酸酯或甲苯磺酰基保护。例如，如果需要用钯偶联到6-位卤化的衍生物上，有必要如下所述保护1-位氮(X＝Cl、Br或I) 脱保护可按照本领域技术人员已知的和T.W.Greene在“有机合成中的保护基”，J.Wiley-Interscience Publication(1999)中描述的方法进行。例如，如果1-位保护基为三甲硅烷基乙氧基甲基，那么它可如下所述通过与氟化四丁基铵反应脱保护 当使用钯化学偶联中所涉及的R5或R6基中的一个含有反应性官能团，如羟基、胺、硫醇或羧酸或通常包含杂原子时，也有必要在用钯进行偶联前保护后者。因此，例如，酚官能团将通过氯化衍生物引入保护形式(例如O-苄基)，如前面所述保护1-位氮
随后除去苄基，例如通过三甲硅烷基碘化物在乙腈中回流处理进行。也可以用三甲硅烷基乙氧基甲基进行保护，所述保护基可通过氟化四丁基铵在溶剂如四氢呋喃或二噁烷中回流(J.P.Whitten，J.Org.Chem.，51，1891(1986)；B.H.Lipshutz，Tetrahedron Lett.，4095(1986))或通过2N盐酸在甲醇或乙醇中回流断裂。
当R5和R6彼此独立地为芳基和卤素时，芳基官能团通过用钯偶联到溴化部位引入，1-和3-位氮被适当地保护。优选地，Pr表示三甲硅烷基乙氧基甲基并且Pr’表示与氮形成正-丁基酰胺的正-丁基羰基。酰胺脱保护步骤通过在乙醇胺存在下，在DMF中回流一周进行。该断裂也可以用氯化亚锡在乙醇中进行(R J Griffin，J.Chem.Soc.Perkin I，1992，1811-1819)或者也可以用甲醇钠在甲醇中进行(Y.Furukawa，Chem.Pharm.Bull.，1968，16，1076)或者用任何其它醇化物在相应的醇中进行。
当R5和R6彼此独立地为芳基和卤素时，芳基官能团通过用钯偶联到溴化部位引入，1-和3-位氮被适当地保护。优选地，Pr表示三甲硅烷基乙氧基甲基并且Pr’表示与氮形成正-丁基酰胺的正-丁基羧基。例如亲电取代用四氟硼酸硝鎓(NO2BF4)进行。5-位的偶联利用钯化学进行(Suzuki，Heck或Sonogashira偶联)。通过还原、卤化引入溴或通过钯化学偶联(Suzuki，Heck或Sonogashira偶联)引入芳基、杂芳基、烷基、链烯基、链炔基或乙炔基，将7-位功能化为具有所需要取代基的功能。酰胺脱保护步骤通过在乙醇胺存在下，在DMF中回流一周进行。该断裂也可以用氯化亚锡在乙醇中进行(R J Griffin，J.Chem.Soc.Perkin I，1992，1811-1819)或者也可以用甲醇钠在甲醇中进行(Y.Furukawa，Chem.Pharm.Bull.，1968，16，1076)或者用任何其它醇化物在相应的醇中进行。3-位脱保护产生NH2官能团，它可以如下所述与必需的基团反应，将所需要的取代基引入3-位。
式(II)化合物是制备由3-氨基吲唑的伯胺官能团在该官能团所有常规反应，如烷基化、酰化、与羰基衍生物反应然后还原、磺化、转化为脲或氨基甲酸酯、芳基化(Castro反应或Buchwald反应)等中获得的各种产物的起始物。
通式(I)衍生物，其中R3为H，当Pr为三甲硅烷基乙氧基甲基时，其还原性氨基化可在“有机反应”，59卷，1-714(E.Baxter，A.Reitz)中描述的条件下，在R1CHO型醛存在下，在二氯甲烷中，利用硼衍生物如三乙酰氧基硼氢化钠进行，或通过其它通常用于还原亚胺的还原剂进行，形成产物，其中R3为(1-6C)烷基、芳基(1-6C)烷基、杂芳基(1-6C)烷基、杂环烷基、环烷基或多环烷基，这些基团是未取代的或由一个或多个取代基取代的，所述取代基选自卤素、CN、NO2、NH2、OH、OR1、COOH、C(O)OR1、-O-C(O)R1、NR1R2、NHC(O)R1、C(O)NR1R2、SR1、S(O)R1、SO2R1、NHSO2R1、SO2NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、-O-SO2R1、-SO2-O-R1、芳基、杂芳基、甲酰基、氧代、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基或(1-6C)烷基。
通式(I)衍生物，其中R3为H，与OCNR1型异氰酸酯的缩合尤其可在四氢呋喃中并且按照Comprehensive Organic Functional GroupTransformations，Vol.6(Katritzky，Meth-Cohn，Rees 1995)中描述的实施例进行，形成产物，其中R3为CONR1R2或CSNR1R2，R1和R2彼此独立地为氢、(1-6C)烷基、芳基、链烯基、链炔基或杂芳基，它们本身是未取代的或由一个或多个取代基取代的，所述取代基选自卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、CN、NO2、NH2、OH、COOH、COO烷基、CONH2、甲酰基、氧代、三氟甲基或三氟甲氧基。
通式(I)衍生物，其中R3为H，其磺化可在碱(特别是叔胺，如三乙胺，或芳香胺，如吡啶)存在下，在常规溶剂如二氯甲烷中用R1SO2Cl型磺酰氯进行，形成产物，其中R3为SO2R1并且R1为氢、(1-6C)烷基、芳基、链烯基、链炔基或杂芳基，它们本身是未取代的或由一个或多个取代基取代的，所述取代基选自卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、CN、NO2、NH2、OH、COOH、COO烷基、CONH2、甲酰基、氧代、三氟甲基或三氟甲氧基。
分离式(I)化合物并且可通过通常已知的方法，例如通过结晶、色谱层析或提取进行纯化。
式(I)化合物可以不转化或利用无机或有机酸并通过所述酸在有机溶剂，如醇、酮、醚或氯化溶剂中的作用转化为加成盐。这些盐也构成本发明部分。
可药用盐的实例可提及下列盐苯磺酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、碘酸盐、马来酸盐、羟乙磺酸盐、甲磺酸盐、亚甲基二-β-氧萘甲酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、茶碱乙酸盐和对-甲苯磺酸盐。
式(I)化合物是激酶抑制剂并因此用于预防和治疗神经变性疾病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏症、额顶骨痴呆、皮质基底变性、皮克病、中风、颅和脊髓外伤和外周性神经病、肥胖症、原发性高血压、动脉粥样硬化性心血管疾病、多囊性卵巢综合征、X综合征、免疫缺陷和癌症。
通过测定对成年鼠大脑皮层切片中tau蛋白磷酸化作用的抑制来确定活性。
用通过断头术处死的8-10周大雄性OFA大鼠(Iffa-Credo)制备厚度为300μm的大脑皮层切片。它们在5ml含有丙酮酸盐和葡萄糖4.5g/l的DMEM培养基中，在37℃下孵育40分钟。该切片随后用该培养基洗涤两次，分装在微管中(在500μl含有或不含试验化合物的培养基中分装50μl)并在37℃搅拌下孵育。两小时后，通过离心中止试验。将切片溶化，超声并在4℃下，在18300g下离心15分钟。上清液中蛋白质的浓度通过基于Lowry法的商业测定方法(BCA Protein Assay，Pierce)测定。
预先在70℃下变性10分钟的样本在MOPS-SDS缓冲剂存在下在4-12％Bis-tris竖立型凝胶中分离并电迁移到硝基纤维素膜上。用单克隆抗体AD2进行免疫标记，所述单克隆抗体特异性识别tau蛋白的Ser 396/404磷酸化抗原决定基。通过加入第二种抗鼠IgGs并与过氧化酶偶联的抗体和化学发光性底物显影免疫反应蛋白。利用Syngene(GeneGnome，Ozyme)的‘GeneTools’软件来最终对所获得的放射性自显影图进行定量以便测定IC50值。
式(I)化合物显示非常有利的活性，尤其是某些化合物的IC50值小于100μM。
下列实施例用于说明而非限制本发明。
通过LC/MS分析产物的条件中，LC部分由Waters Alliance 2695装置提供，质谱部分由Waters-Micromass Platform II提供。
中间体产物的制备6，7-二氟-1H-吲唑-3-胺0.32cm3肼一水合物加到0.46cm32，3，4-三氟苄腈的10cm3无水乙醇溶液中。将该介质在大约75℃下加热17小时，然后加入10cm3乙酸乙酯、5cm3四氢呋喃和5cm3蒸馏水。相沉淀后，分离有机相并用10cm3蒸馏水洗涤，然后用10cm3饱和氯化钠水溶液洗涤。相沉淀后，分离有机相，用硫酸镁干燥，过滤并减压(2kPa；50℃)浓缩至干。残渣通过在50kPa氩气压下，在硅胶柱(粒度40-60μm；直径1.5cm)上色谱层析纯化，用环己烷/乙酸乙酯混合物(50/50体积比)洗脱。合并含有预期产物的馏分，然后减压(2kPa；40℃)蒸发；干燥(90Pa；40℃)后，得到100mg 6，7-二氟-1H-吲唑-3-胺的白色固体，熔点183℃。
1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)5.57(复杂的峰2H)；6.93(mt1H)；7.52(ddd，J＝8.5-4.5和1Hz1H)；12.01(复杂的峰1H)。
N-(6，7-二氟-1H-吲唑-3-基)丁酰胺将0.61cm3丁酰氯加到1g上述6，7-二氟-1H-吲唑-3-胺的15cm3吡啶溶液中，冷却至大约3℃后，混合物在室温下放置76小时。将反应介质减压(2kPa；40℃)浓缩，残渣溶解在25cm3乙酸乙酯和25cm3水中。有机相用25cm3蒸馏水洗涤，然后用25cm3饱和氯化钠水溶液洗涤。用硫酸镁干燥后，过滤并减压(2kPa；40℃)浓缩，残渣通过在50kPa氩气压下，在硅胶柱(粒度40-60μm；直径3cm)上色谱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇混合物(98/2体积比)洗脱。合并含有预期产物的馏分，然后减压(2kPa；40℃)蒸发；干燥(90Pa；40℃)后，得到596mg N-(6，7-二氟-1H-吲唑-3-基)丁酰胺的白色固体，熔点191℃。
1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)0.97(t，J＝7.5Hz3H)；1.67(mt2H)；2.40(t，J＝7Hz2H)；7.10(mt1H)；7.63(宽的dd，J＝9和4.5Hz1H)；10.47(宽的复杂的峰1H)；13.35(宽的复杂的峰1H)。
N-[6，7-二氟-1-[[2-(三甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吲唑-3-基]丁酰胺将上述制备的1.1g N-(6，7-二氟-1H-吲唑-3-基)丁酰胺的180cm3二甲基甲酰胺溶液经3小时滴加到1.65g氢化钠60％油状物的50cm3二甲基甲酰胺溶液中。将反应介质减压浓缩至干并溶解在250cm3乙酸乙酯和200cm3水中；相沉淀后，分有机相，用150cm3水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压(2kPa；50℃)浓缩至干。粗品通过在50kPa氩气压下，在硅胶柱(粒度40-60μm；直径6cm)上色谱层析纯化，用环己烷/乙酸乙酯混合物(80/20体积比)洗脱。合并含有预期产物的馏分并减压(2kPa；50℃)蒸发，得到7.3g N-[6，7-二氟-1-[[2-(三甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吲唑-3-基]丁酰胺的黄色油状物。
1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)-0.09(s9H)；0.82(t，J＝8Hz2H)；0.96(t，J＝7.5Hz3H)；1.67(mt2H)；2.41(t，J＝7Hz2H)；3.56(t，J＝8Hz2H)；5.66(s2H)；7.22(ddd，J＝11-9和7Hz1H)；7.69(宽的dd，J＝9和4.5Hz1H)；10.60(复杂的峰1H)。
质谱M＝369；N-[5-溴-6，7-二氟-1-[[2-(三甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吲唑-3-基]丁酰胺将0.87cm3吡啶加到1g上述N-[6，7-二氟-1-[[2-(三甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吲唑-3-基]丁酰胺的30cm3氯仿溶液中，然后加入0.56cm3溴，混合物回流过夜。将50cm3二氯甲烷和50cm310％硫代硫酸钠水溶液加到该反应介质中。搅拌10分钟后，通过用烧结漏斗过滤除去不溶性物质，有机相用50cm3水和50cm3饱和氯化钠溶液洗涤。相沉淀后，分离有机相，用硫酸镁干燥、过滤并减压(2kPa；45℃)浓缩至干。1.1g粗品通过在50kPa氩气压下，在硅胶柱(粒度40-60μm；直径3cm)上色谱层析纯化，用环己烷/乙酸乙酯混合物(90/10体积比)洗脱。合并含有预期产物的馏分并减压(2kPa；50℃)蒸发。干燥(90Pa；45℃)后，得到230mg N-[5-溴-6，7-二氟-1-[[2-(三甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吲唑-3-基]丁酰胺的无色油状物。
1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)-0.08(s9H)；0.82(t，J＝8Hz2H)；0.96(t，J＝7.5Hz3H)；1.67(mt2H)；2.42(t，J＝7Hz2H)；3.55(t，J＝8Hz2H)；5.66(s2H)；8.08(dd，J＝6和2Hz1H)；10.72(复杂的峰1H)。
质谱M＝447；N-[6，7-二氟-5-苯基-1-[[2-(三甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吲唑-3-基]丁酰胺将469mg苯基硼酸、760mg碳酸钠的30cm3水溶液和379mg四(三苯基膦)钯加到1.15g上述制备的N-[5-溴-6，7-二氟-1-[[2-(三甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吲唑-3-基]丁酰胺的150cm3二噁烷溶液中，将该混合物回流4小时。反应介质用100cm3乙酸乙酯和75cm3水稀释并通过填充Celite的烧结漏斗过滤。相沉淀后，分离有机相，用洗涤75cm3水和75cm3饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压(2kPa；50℃)浓缩至干，得到2g粗品的黑色油状物。粗品通过在50kPa氩气压下，在硅胶柱(粒度40-60μm；直径3.5cm)上色谱层析纯化，用环己烷/乙酸乙酯混合物(85/15体积比)洗脱。合并含有预期产物的馏分，减压(2kPa；50℃)蒸发并干燥(90Pa，45℃)，得到1.1g N-[6，7-二氟-5-苯基-1-[[2-(三甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吲唑-3-基]丁酰胺的黄色油状物。
1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)-0.05(s9H)；0.84(t，J＝8Hz2H)；0.95(t，J＝7.5Hz3H)；1.66(mt2H)；2.43(t，J＝7Hz2H)；3.59(t，J＝8Hz2H)；5.69(s2H)；7.40-7.65(mt5H)；7.82(宽的d，J＝7Hz1H)；10.64(复杂的峰1H)。
质谱M＝445；N-[6，7-二氟-5-苯基-1-[[2-(三甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吲唑-3-胺将1.1cm3乙醇胺和1.50g碳酸钾先后加到1.6g上述N-[6，7-二氟-5-苯基-1-[[2-(三甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吲唑-3-基]丁酰胺的50cm3二甲基甲酰胺溶液中，将混合物回流一周。反应介质减压浓缩至干并溶解在150cm3乙酸乙酯和75cm3水中。相沉淀后分离有机相并相继用75cm3×2水和50cm3盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤并减压(2kPa；50℃)浓缩至干。所得到的粗品油状物通过在50kPa氩气压下，在硅胶柱(粒度40-60μm；直径4cm)上色谱层析纯化，用环己烷/乙酸乙酯混合物(80/20体积比)洗脱。合并含有预期产物的馏分并减压(2kPa；50℃)蒸发。干燥(90Pa；45℃)后，得到0.32g 6，7-二氟-5-苯基-1-[[2-(三甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吲唑-3-胺。
6，7-二氟-5-苯基-1H-吲唑-3-胺1.1ml 2N HCl加到661mg 6，7-二氟-5-苯基-1-[[2-(三甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吲唑-3-胺的15ml甲醇溶液中。该反应在140℃微波进行3分钟。用饱和KH2PO4溶液水解并用二氯甲烷提取后，蒸发溶剂，残渣在硅胶上色谱层析(二氯甲烷/乙酸乙酯)，得到314mg 6，7-二氟-5-苯基-1H-吲唑-3-胺。
实施例1哌啶-1-甲酸(6，7-二氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-酰胺步骤1131μl吡啶和154μl氯甲酸乙酯相继加到387.8mg(6，7-二氟-5-苯基-1-[[2-(三甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吲唑-3-胺化合物的8ml二氯甲烷溶液中。75分钟后，反应结束。水解后提取并蒸发，得到840mg(6，7-二氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基)氨基甲酸乙酯粗品。
步骤2将184mg哌啶加到161mg(6，7-二氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基)氨基甲酸乙酯粗品的2.5ml三氟甲苯中，该反应在200℃微波下进行20分钟。通过制备LC/MS(乙腈/pH 9缓冲液)纯化后，得到80mg哌啶-1-甲酸(6，7-二氟-5-苯基-1-[[2-(三甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吲唑-3-基)酰胺。
步骤3将80mg哌啶-1-甲酸(6，7-二氟-5-苯基-1-[[2-(三甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吲唑-3-基)酰胺的2.5ml甲醇溶液用0.82ml 2N HCl回流处理1小时。蒸发并通过制备LC/MS(乙腈/pH 9缓冲液)纯化后，得到11mg哌啶-1-甲酸(6，7-二氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基)酰胺。质谱保留时间3.99；357＝[M+H]+；1H NMR谱(300MHz，(DMSO-d6，δ，以ppm表示)1.50(m，4H)；1.58(m，2H)；3.45(m，4H)；7.42(m，1H)；7.51(m，5H)；9.16(s，1H)；13.20(bs，1H)实施例2吡咯烷-1-甲酸(6，7-二氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-酰胺步骤1将154mg吡咯烷加到161mg(6，7-二氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基)氨基甲酸乙酯的2.5ml三氟甲苯溶液中，该反应在200℃微波下进行20分钟。产物在硅胶柱上纯化，得到75mg吡咯烷-1-甲酸(6，7-二氟-5-苯基-1-[[2-(三甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吲唑-3-基)酰胺。
步骤2将75mg吡咯烷-1-甲酸(6，7-二氟-5-苯基-1-[[2-(三甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吲唑-3-基)酰胺的3ml甲醇溶液用0.82ml 2N HCl回流处理1小时。蒸发并通过制备LC/MS(乙腈/pH 9缓冲液)纯化后，得到36mg吡咯烷-1-甲酸(6，7-二氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基)酰胺。
质谱保留时间3.72分钟；343＝[M+H]+；1H NMR谱(300MHz，(DMSO-d6，δ，以ppm表示)1.86(m，4H)；3.40(m，4H)；7.42(m，1H)；7.45-7.54(m，4H)；7.63(bd，J＝7Hz，1H)；8.84(s，1H)；13.20(bs，1H)；实施例3按照实施例2进行，用3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基胺开始，得到1-(6，7-二氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]脲。
1H NMR谱(300MHz，(DMSO-d6，δ，以ppm表示)1.92(m，2H)；2.82(s，3H)；3.01-3.75(m，部分掩蔽的，12H)；7.43(m，1H)；from 7.47-7.56(m，4H)；7.71(t，J＝7Hz，1H)；8.05(dd，J＝1.5-7Hz，1H)；9.61(s，1H)；质谱保留时间2.57分钟；429＝[M+H]+。
本发明药物组合物包含纯态或与任何其它可以是惰性的或生理活性的可药用产物组合的组合物形式的式(I)化合物或所述化合物的盐。本发明药物可通过口服、非胃肠道、直肠或局部给药。
口服给药的固体组合物可使用片剂、丸剂、粉剂(硬明胶胶囊、扁囊剂)或颗粒剂。在这些组合物中，本发明有效成分在氩气下与一种或多种惰性稀释剂，如淀粉、纤维素、蔗糖、乳糖或二氧化硅混合。这些组合物可也包含除稀释剂外的物质，例如一种或多种润滑剂，如硬脂酸镁或滑石粉、着色剂、包衣剂(糖衣丸)或釉料。
口服给药的液体组合物可使用包含惰性稀释剂，如水、乙醇、甘油、植物油或液体石蜡的可药用溶液、悬浮液、乳剂、糖浆剂和酏剂。这些组合物可包含除稀释剂外的物质，例如润湿剂、甜味剂、增稠剂、矫味剂或稳定剂。
非消化道给药的无菌组合物优选地可以是水或非水形式的溶液、悬浮液或乳剂。溶剂或载体可使用水、丙二醇、聚乙二醇、植物油，特别是橄榄油、可注射有机酯，例如油酸乙酯或其它适宜的有机溶剂。这些组合物也可包含佐剂，特别是润湿剂、等渗调节剂、乳剂、分散剂和稳定剂。可通过几种方式，例如通过无菌过滤、在组合物中并入杀菌剂、照射或加热灭菌进行灭菌。它们也可以制备成可在使用时溶解在灭菌用水或任何其它灭菌介质中的灭菌固体组合物形式。
直肠给药的组合物为栓剂或直肠胶囊，它们除活性产物外含有赋形剂，如可可油、半合成甘油酯或聚乙二醇。
局部给药的组合物可以是，例如霜剂、洗剂、滴眼剂、漱口水、滴鼻剂或气雾剂。
本发明主题是式(I)氨基吲唑化合物及其可药用盐和它们在制备预期用于预防和治疗激酶活性异常导致的疾病的药物组合物，例如，所述疾病涉及神经变性疾病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏症、额顶骨痴呆、皮质基底变性、皮克病、中风、颅和脊髓外伤和外周性神经病、肥胖症、代谢性疾病、II型糖尿病、原发性高血压、动脉粥样硬化性心血管疾病、多囊性卵巢综合征、X综合征、免疫缺陷和癌症。
激酶活性异常可以提及，例如PI3K、AkT或GSK3β活性异常、CDKs活性异常等。
在人类的治疗中，本发明化合物特别用于治疗和/预防神经变性疾病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏症、额顶骨痴呆、皮质基底变性、皮克病、中风、颅和脊髓外伤和外周性神经病、肥胖症、代谢性疾病、II型糖尿病、原发性高血压、动脉粥样硬化性心血管疾病、多囊性卵巢综合征、X综合征、免疫缺陷和癌症。
剂量依赖于预期结果、治疗持续时间和所使用的给药途径；成年人每天口服剂量通常在5mg-1000mg，单位剂量为1mg-250mg活性物质。
通常，医生将根据年龄、体重和所有其它对于所治疗受试者来说是特定的因素来确定适宜的剂量。
下列实施例用于说明本发明的组合物。
实施例A按照通常的方法制备含有50mg活性组分和下列组分的硬明胶胶囊-式(I)化合物..........................................50mg-纤维素...............................................18mg-乳糖.................................................55mg-硅胶.................................................1mg-羧甲基淀粉钠.........................................10mg-滑石粉...............................................10mg-硬脂酸镁.............................................1mg实施例B按照通常的方法制备含有50mg活性组分和下列组分的片剂-式(I)化合物..............................................50mg-乳糖.....................................................104mg-纤维素...................................................40mg-聚维酮...................................................10mg-羧甲基淀粉钠.............................................22mg-滑石粉...................................................10mg-硬脂酸镁.................................................2mg-硅胶.....................................................2mg-羟甲基纤维素、甘油和氧化钛的混合物(72/3.5/24.5)适量每包衣片 245mg实施例C制备包含10mg活性产物和下列组分的可注射溶液-式(I)化合物..............................................10mg-苯甲酸...................................................80mg
-苯甲醇................................................0.06ml-苯甲酸钠..............................................80mg-95％乙醇..............................................0.4ml-氢氧化钠..............................................24mg-丙二醇................................................1.6ml-水..............................................适量至4ml本发明也涉及通过给予式(I)化合物及其可药用盐预防和治疗涉及tau蛋白磷酸化的疾病的方法。
权利要求
1.式(I)化合物 其中R3为(1-6C)烷基、芳基、芳基(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基(1-6C)烷基、与(1-10C)环烷基稠合的芳基或杂芳基、杂环、杂环烷基、环烷基、金刚烷基、多环烷基、链烯基、链炔基、CONR1R2、CSNR1R2、COOR1、SO2R1、C(＝NH)R1或C(＝NH)NR1基；这些基团是未取代的或由一个或多个取代基取代的，所述取代基选自卤素、CN、NO2、NH2、OH、OR1、COOH、C(O)OR1、-O-C(O)R1、NR1R2、NHC(O)R1、C(O)NR1R2、SR1、S(O)R1、SO2R1、NHSO2R1、SO2NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、-O-SO2R1、-SO2-O-R1、芳基、杂芳基、杂环、甲酰基、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基或(1-6C)烷基；R5、R6和R7彼此独立地选自下列基团卤素、CN、NO2、NH2、OH、COOH、C(O)OR8、-O-C(O)R8、NR8R9、NHC(O)R8、C(O)NR8R9、NHC(S)R8、C(S)NR8R9、SR8、S(O)R8、SO2R8、NHSO2R8、SO2NR8R9、-O-SO2R8、-SO2-O-R8、三氟甲基、三氟甲氧基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、芳基、芳基(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基(1-6C)烷基、杂环、环烷基、链烯基、链炔基、金刚烷基或多环烷基；这些基团是未取代的或由一个或多个取代基取代的，所述取代基选自卤素、CN、NO2、NH2、OH、OR10、COOH、C(O)OR10、-O-C(O)R10、NR10R11、NHC(O)R10、C(O)NR10R11、NHC(S)R10、C(S)NR10R11、SR10、S(O)R10、SO2R10、NHSO2R10、SO2NR10R11、-O-SO2R10、-SO2-O-R10、芳基、杂芳基、甲酰基、三氟甲基、三氟甲氧基或(1-6C)烷基；R1、R2、R8、R9、R10和R11彼此独立地为氢、(1-6C)烷基、芳基、链烯基、链炔基、杂芳基，它们本身是未取代的或由一个或多个取代基取代的，所述取代基选自卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、CN、NO2、NH2、OH、COOH、COO烷基、CONH2、甲酰基、三氟甲基、三氟甲氧基；R1和R2或R8和R9或R10和R11可形成含有或不含有杂原子如O、S或N的5-或6-元环；并且当R3为6-元含氮杂芳基或噻唑基或咪唑基或噁唑基时，R5和R6基中至少一个为未取代的或由一个或多个取代基取代的芳基，所述取代基选自卤素、CN、NO2、NH2、OH、OR10、COOH、C(O)OR10、-O-C(O)R10、NR10R11、NHC(O)R10、C(O)NR10R11、NHC(S)R10、C(S)NR10R11、SR10、S(O)R10、SO2R10、NHSO2R10、SO2NR10R11、-O-SO2R10、-SO2-O-R10、芳基、杂芳基、甲酰基、三氟甲基、三氟甲氧基或(1-6C)烷基；其外消旋体、对映异构体或非对映异构体及其混合物，其互变异构体及其可药用盐。
2.式(I)化合物 其中R3为(1-6C)烷基、芳基、芳基(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基(1-6C)烷基、与(1-10C)环烷基稠合的芳基或杂芳基、杂环、杂环烷基、环烷基、金刚烷基、多环烷基、链烯基、链炔基、CONR1R2、CSNR1R2、COOR1、SO2R1、C(＝NH)R1或C(＝NH)NR1基；这些基团是未取代的或由一个或多个取代基取代的，所述取代基选自卤素、CN、NO2、NH2、OH、OR1、COOH、C(O)OR1、-O-C(O)R1、NR1R2、NHC(O)R1、C(O)NR1R2、SR1、S(O)R1、SO2R1、NHSO2R1、SO2NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、-O-SO2R1、-SO2-O-R1、芳基、杂芳基、杂环、甲酰基、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基或(1-6C)烷基；R5和R6彼此独立地选自下列基团卤素、CN、NO2、NH2、OH、COOH、C(O)OR8、-O-C(O)R8、NR8R9、NHC(O)R8、C(O)NR8R9、NHC(S)R8、C(S)NR8R9、SR8、S(O)R8、SO2R8、NHSO2R8、SO2NR8R9、-O-SO2R8、-SO2-O-R8、三氟甲基、三氟甲氧基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、芳基、芳基(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基(1-6C)烷基、杂环、环烷基、链烯基、链炔基、金刚烷基、多环烷基；这些基团是未取代的或由一个或多个取代基取代的，所述取代基选自卤素、CN、NO2、NH2、OH、OR10、COOH、C(O)OR10、-O-C(O)R10、NR10R11、NHC(O)R10、C(O)NR10R11、NHC(S)R10、C(S)NR10R11、SR10、S(O)R10、SO2R10、NHSO2R10、SO2NR10R11、-O-SO2R10、-SO2-O-R10、芳基、杂芳基、甲酰基、三氟甲基、三氟甲氧基或(1-6C)烷基；R7为卤素、甲基、环丙基、CN、OH、甲氧基、三氟甲基、乙烯基、乙炔基、三氟甲氧基、NO2、NH2或NMe2；R1、R2、R8、R9、R10和R11彼此独立地为氢、(1-6C)烷基、芳基、链烯基、链炔基或杂芳基，它们本身是未取代的或由一个或多个取代基取代的，所述取代基选自卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、CN、NO2、NH2、OH、COOH、COO烷基、CONH2、甲酰基、三氟甲基或三氟甲氧基；R1和R2或R8和R9或R10和R11可形成含有或不含有杂原子如O、S或N的5-或6-元环；并且当R3为6-元含氮杂芳基或噻唑基或咪唑基或噁唑基时，R5和R6基中至少一个为未取代的或由一个或多个取代基取代的芳基，所述取代基选自卤素、CN、NO2、NH2、OH、OR10、COOH、C(O)OR10、-O-C(O)R10、NR10R11、NHC(O)R10、C(O)NR10R11、NHC(S)R10、C(S)NR10R11、SR10、S(O)R10、SO2R10、NHSO2R10、SO2NR10R11、-O-SO2R10、-SO2-O-R10、芳基、杂芳基、甲酰基、三氟甲基、三氟甲氧基或(1-6C)烷基；其外消旋体、对映异构体或非对映异构体及其混合物，其互变异构体及其可药用盐。
3.式(I)化合物 其中R3为(1-6C)烷基、芳基、芳基(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基(1-6C)烷基、与(1-10C)环烷基稠合的芳基或杂芳基、杂环、杂环烷基、环烷基、金刚烷基、多环烷基、链烯基、链炔基、CONR1R2、CSNR1R2、COOR1、SO2R1或C(＝NH)NR1基；这些基团是未取代的或由一个或多个取代基取代的，所述取代基选自卤素、CN、NO2、NH2、OH、OR1、COOH、C(O)OR1、-O-C(O)R1、NR1R2、NHC(O)R1、C(O)NR1R2、SR1、S(O)R1、SO2R1、NHSO2R1、SO2NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、-O-SO2R1、-SO2-O-R1、芳基、杂芳基、甲酰基、氧代、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基或(1-6C)烷基；R5为芳基；R6和R7彼此独立地为卤素、甲基、环丙基、CN、OH、甲氧基、三氟甲基、乙烯基、乙炔基、三氟甲氧基、NO2、NH2或NMe2；R1和R2彼此独立地为氢、(1-6C)烷基、芳基、链烯基、链炔基或杂芳基，它们本身是未取代的或由一个或多个取代基取代的，所述取代基选自卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、CN、NO2、NH2、OH、COOH、COO烷基、CONH2、甲酰基、氧代、三氟甲基或三氟甲氧基；R1和R2可形成含有或不合有杂原子如O、S或N的5-或6-元环；其外消旋体、对映异构体或非对映异构体及其混合物，其互变异构体及其可药用盐。
4.权利要求1化合物，选自N-(二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基)-6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-(3，3-二甲基丁基)-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-(3-苯基丙基)-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-(环丙基甲基)-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-(环戊基甲基)-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-[3-(甲硫基)丙基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-(苯基乙基)-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-(环己基甲基)-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-丙基-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)-5-苯基-1H-吲唑-3-胺水合物；6-氯-7-氟-N-(4，4，4-三氟丁基)-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-(苯基甲基)-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-[(4-氰基苯基)甲基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；N-[(4-氯苯基)甲基]-6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-[(3-甲氧基苯基)甲基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；N-[4-[[[6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基]氨基]甲基]苯基]乙酰胺；6-氯-7-氟-N-[(3，5-二氯苯基)甲基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-5-苯基-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-[(4-氟苯基)甲基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-[3-(4-甲基苯氧基)苯基甲基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；N-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)-6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-5-苯基-N-[[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-5-苯基-N-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-[(6-甲氧基-2-萘基)甲基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-[(五氟苯基)甲基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-[[4-(甲硫基)苯基]甲基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；N-[(4-氯-3-氟苯基)甲基]-6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-5-苯基-N-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-5-苯基-N-(3-噻吩基甲基)-1H-吲唑-3-胺；N-(二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基)-6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；N-(1，1’-联苯基-4-基甲基)-6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-[[4-(二甲基氨基)苯基]甲基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；N-(2，2’-联噻吩-5-基甲基)-6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-5-苯基-N-[[1-(苯基甲基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-[[1-甲基-1H-咪唑-2-基]甲基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-5-苯基-N-(1H-吡咯-2-基甲基)-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-5-苯基-N-[(1H-咪唑-2-基)甲基]-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-5-苯基-N-[(1H-咪唑-4-基)甲基]-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-5-苯基-N-(1H-吡唑-3-基甲基)-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-[[2-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-[(3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-5-苯基-N-[[2-苯基-1H-咪唑-4-基]甲基]-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-[[5-(4-氯苯基)-2-呋喃基]甲基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-5-苯基-N-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]-1H-吲唑-3-胺；4-[5-[[[6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-苯磺酰胺；6-氯-7-氟-5-苯基-N-(3-噻吩基甲基)-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-5-苯基-N-[[2-苯基-1H-咪唑-4-基]甲基]-1H-吲唑-3-胺；2-[[[6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基]氨基]甲基]-5-(甲硫基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯；6-氯-7-氟-5-苯基-N-[[5-[4-(三氟甲基)苯基]-2-呋喃基]甲基]-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-5-苯基-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；N-(6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-N′-(3，5-二氯苯基)脲；N-(6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-N′-(2-丙烯基)脲；N-(6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-N′-(苯基甲基)脲；N-(6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-N′-(4-苯氧基苯基)脲；N-(6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-N′-(4-甲氧基苯基)甲基]脲；N-(6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-N′-[4-(三氟甲基)苯基]脲；N-(6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-N′-(4-甲氧基苯基)脲；N-(6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-N′-环己基脲；N-(6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-N′-丙基脲；N-(6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-N′-(4-氯苯基)脲；N-(6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-N′-(4-氟苯基)脲；N-[6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基]-N′-(三环[3.3.1.13，7]癸)-1-基脲；N-(6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-N′-(4-甲基苯基)脲；N-(6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基)脲；N-(6-氯-7-甲基-5-苯基-1H-吲唑-3-基)脲；N-(6-氯-7-氰基-5-苯基-1H-吲唑-3-基)脲；N-(6-氯-7-环丙基-5-苯基-1H-吲唑-3-基)脲；N-(6-氯-7-羟基-5-苯基-1H-吲唑-3-基)脲；N-(6-氯-7-甲氧基-5-苯基-1H-吲唑-3-基)脲；N-(6-氯-7-三氟甲基-5-苯基-1H-吲唑-3-基)脲；N-(6-氯-7-三氟甲氧基-5-苯基-1H-吲唑-3-基)脲；N-(6-氯-7-硝基-5-苯基-1H-吲唑-3-基)脲；N-(6-氯-7-氨基-5-苯基-1H-吲唑-3-基)脲；N-(6-氯-7-二甲基氨基-5-苯基-1H-吲唑-3-基)脲；N-(6-氯-7-乙炔基-5-苯基-1H-吲唑-3-基)脲；N-[6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基]-4-甲基-苯磺酰胺；N-[6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基]甲磺酰胺；N-[6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基]-2-丙磺酰胺；N-[6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基]-2，2，2-三氟乙磺酰胺；N-[6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基]-2-噻吩磺酰胺；N-[6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基]苯磺酰胺；N-[6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基]-4-(三氟甲基)苯磺酰胺；N-[6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基]-5-(3-异噁唑基)-2-噻吩磺酰胺；N-[6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基]-4-氟苯磺酰胺；N-[6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基]-4-甲氧基苯磺酰胺；N-[6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基]苯甲磺酰胺；N-[6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；N-[6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基]-4-(1，1-二甲基乙基)苯磺酰胺；N-[4-[[(6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基)氨基]磺酰基]苯基]乙酰胺；N-[6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基]-4-甲基苯甲磺酰胺；6-氯-7-氟-N-(五氟苯基)-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-(3，4-二氟苯基)-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-5-苯基-N-(2，3，5，6-四氟苯基)-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-5-苯基-N-(2，4，6-三氟苯基)-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-(4-氟苯基)-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-[3-(三氟甲基)苯基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-[4-(三氟甲基)苯基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-(4-硝基苯基)-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-(3-硝基苯基)-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-(3-甲氧基苯基)-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-(4-甲氧基苯基)-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N，5-二苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-(1-吡啶基)-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-7-氟-N-(2-吡啶基)-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；N-丁基-6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；N-(6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-N’-苯基脲；N-(6-氯-7-氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-3-甲氧基苯磺酰胺；其外消旋体、对映异构体或非对映异构体及其混合物，其互变异构体及其可药用盐。
5.权利要求1或2中的化合物，选自哌啶-1-甲酸(6，7-二氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基)酰胺；吡咯烷-1-甲酸(6，7-二氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基)酰胺；1-(6，7-二氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]脲；其互变异构体及其可药用盐。
6.用于制备药物的权利要求1-5中任一项的化合物。
7.药物组合物，该药物组合物在可药用介质中含有权利要求1-5中任一项的化合物。
8.权利要求7的药物，该药物含有至少一种权利要求1-5中任一项的化合物，用于治疗涉及tau蛋白磷酸化的疾病。
9.权利要求6的药物，该药物含有至少一种权利要求1-5中任一项的化合物，用于治疗神经变性疾病、中风、颅和脊髓外伤和外周性神经病、肥胖症、代谢性疾病、II型糖尿病、原发性高血压、动脉粥样硬化性心血管疾病、多囊性卵巢综合征、X综合征、免疫缺陷和癌症。
10.权利要求9的药物，所述神经变性疾病是阿尔茨海默氏病、帕金森氏症、额顶骨痴呆、皮质基底变性或皮克病。
11.制备权利要求1所定义的式(I)化合物的方法，其中在式(I)中，R3为(1-6C)烷基、芳基(1-6C)烷基、杂芳基(1-6C)烷基、杂环烷基、环烷基或多环烷基，这些基团是未取代的或由一个或多个取代基取代的，所述取代基选自卤素、CN、NO2、NH2、OH、OR1、COOH、C(O)OR1、-O-C(O)R1、NR1R2、NHC(O)R1、C(O)NR1R2、SR1、S(O)R1、SO2R1、NHSO2R1、SO2NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、-O-SO2R1、-SO2-O-R1、芳基、杂芳基、甲酰基、氧代、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基或(1-6C)烷基并且R1、R2彼此独立地为氢、(1-6C)烷基、芳基、链烯基、链炔基或杂芳基，它们本身是未取代的或由一个或多个取代基取代的，所述取代基选自卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、CN、NO2、NH2、OH、COOH、COO烷基、CONH2、甲酰基、氧代、三氟甲基或三氟甲氧基；所述方法包括在二氯甲烷中，用其中R3为H的式(I)衍生物、R1CHO衍生物和三乙酰氧基硼氢化钠进行制备，并且所得到的产物不转化或转化为可药用盐。
12.制备权利要求1所定义的式(I)化合物的方法，其中在式(I)中，R3为CONR1R2或CSNR1R2并且R1和R2彼此独立地为氢、(1-6C)烷基、芳基、链烯基、链炔基或杂芳基，它们本身是未取代的或由一个或多个取代基取代的，所述取代基选自卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、CN、NO2、NH2、OH、COOH、COO烷基、CONH2、甲酰基、氧代、三氟甲基或三氟甲氧基；所述方法包括在四氢呋喃中，采用OCNR1和其中R3为H的式(I)衍生物进行制备，并且所得到的产物不转化或转化为可药用盐。
13.制备权利要求1所定义的式(I)化合物的方法，其中在式(I)中，R3为SO2R1并且R1为氢、(1-6C)烷基、芳基、链烯基、链炔基或杂芳基，它们本身是未取代的或由一个或多个取代基取代的，所述取代基选自卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、CN、NO2、NH2、OH、COOH、COO烷基、CONH2、甲酰基、氧代、三氟甲基或三氟甲氧基；所述方法包括在碱存在下，在二氯甲烷中，用磺酰氯R1SO2Cl和其中R3为H的式(I)衍生物进行制备，并且所得到的化合物不转化或转化为可药用盐。
14.中间体产物，为6，7-二氟-1H-吲唑-3-胺；N-(6，7-二氟-1H-吲唑-3-基)丁酰胺N-[6，7-二氟-1-[[2-(三甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吲唑-3-基]丁酰胺；N-[5-溴-6，7-二氟-1-[[2-(三甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吲唑-3-基]丁酰胺；N-[6，7-二氟-5-苯基-1-[[2-(三甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吲唑-3-基]丁酰胺；6，7-二氟-5-苯基-1-[[2-(三甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吲唑-3-胺；6，7-二氟-5-苯基-1H-吲唑-3-胺。
全文摘要
本发明涉及新的通式(I)氨基吲唑衍生物及其在治疗可能由激酶活性异常引起的疾病中的用途。
文档编号C07D403/12GK1713909SQ03825616
公开日2005年12月28日 申请日期2003年9月3日 优先权日2002年12月12日
发明者D·莱叙斯, G·迪特吕克-罗塞, F·阿莱, D·巴班, T·鲁尼, G·蒂拉博斯奇 申请人:安万特医药股份有限公司