专利名称：一类噻唑类化合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类噻唑类化合物及其制备方法和用途，更具体而言，本发明涉及新颖的天然产物Iargazole的衍生物，其制备方法以及作为组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂在抗肿瘤和治疗多发性硬化症方面的应用。
背景技术：
肿瘤在全球范围内是仅次于心血管疾病的第二大“杀手”，近年来发病率一直呈上升趋势，对于癌症的治疗一直以来都是困扰着人类的一个难题。传统上的化疗药物因为缺乏靶标的选择性，往往产生较为严重的毒副作用，这就要求人们开发出高效低毒的特异性分子靶标的抗肿瘤药物。以一些与肿瘤细胞分化增殖以及转移相关的细胞信号转导通路的关键酶作为药物筛选靶点，发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物已经成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。组蛋白去乙酰化酶(HDAC)正是这样 一种蛋白。多发性硬化症(Multiple Sclerosis, MS)是一类典型的自身免疫性疾病。MS疾病的病理表现为中枢神经系统的急性炎症并导致脱髓鞘现象，是导致年轻人无创性神经系统瘫痪以及残疾的最重要的诱因之一。MS临床表现多为非均质型，超过80%的病人表现为反复的缓解复发表型。由于疾病的发生机制不明，以及目前尚缺乏灵敏的诊断标志，对于MS的诊断仍然只能依据疾病在时间和空间上的多发性。加之许多其它疾病例如视神经脊髓炎和MS有着极为相似的病症，因此，目前对于MS的治疗甚至是诊断仍然十分的困难。目前的研究结果表明CD4+T细胞对于MS的发病，至少是早期疾病的启动有着重要作用。早先的研究认为ThI细胞(以产生IFN--Y为特征)对于疾病的发生有着重要的作用，随着Th17的发现，越来越多的证据表明后者在MS的发病中有着不次于ThI的作用，例如，ThI7细胞数量少的小鼠不易得EAE (实验性自身免疫性脑脊髓炎)，MS病人的脑组织病灶中鉴定出了 TH17细胞等。染色质的组蛋白乙酰化和去乙酰化是调节基因表达的关键环节之一，而异常的基因表达是肿瘤及一些遗传和代谢疾病发生的分子生物学基础。组蛋白的乙酰化程度，由组蛋白乙酰化酶(HAT)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)协调控制。当HDAC过度表达并被转录因子募集，就会导致特定基因的不正常抑制，从而导致肿瘤和其他疾病的发生。HDACs有十八种亚型，可以分成四大类，分别为I型(HDAC1，2，3，8)，II型(HDAC4，5,6,7,9), III 型(SIR1 7)和 IV 型(HDACll)。(Johnstone，R. ff. 2002Nature Rev.DrugDisc. I :287)。据报道，HDAC 的活性与癌症的发生有关(Archer，S. Y等.1998Proc. Nat.Acad. Sci. USA, 95 :6791-6796)。当HDAC过度表达时，会抑制生物体内天然的肿瘤抑制因子例如p53的基因表达(Gu, W.等 1997 Cell, 90 :595-606)。而HDAC抑制剂(HDACi)会使染色质组蛋白乙酰化水平提高，因此导致特定基因激活表达，相应地导致细胞的末端分化或癌细胞的凋亡。临床研究表明，可以通过抑制HDAC的活性来获得组蛋白高乙酰化水平。目前已经发现的HDACi按结构可分为以下几类短链脂肪酸类；异羟肟酸类；亲电环氧酮基类；邻苯二胺类以及大环肽类(Miller, T. A.等.2003 J. Med. Chem. 46 :5097 ；Rosato, R. R.等.2004Expert. Opin. Invest. Drugs 13 :21 ；Monneret, C.,2005Eur.J. Med. 40 :1 ；Yoo, C. B.等.2006Nat. Rev. Drug Discovery 5 :37)。HDACi 构效关系研究表明大多数HDACi可分为表面识别结构域、锌离子螯合区(ZBG)以及连接两部分的疏水脂肪链(Marks, P.20070ncogene 26 :1351)。组蛋白乙酰化酶(HDAC)是重要的表观遗传调控蛋白，调控染色质重塑、基因表达以及包括转录因子、组蛋白、细胞骨架蛋白等多种蛋白质的功能。HDACi是一类能阻断HDAC活性的小分子化合物，它们可以导致细胞周期阻滞、细胞分化及细胞凋亡，目前已被应用于肿瘤治疗。近期的实验结果表明，HDACi可能也具有抗炎及免疫调节作用。Camelo等人发现，HDACi TSA可以在MS 的小鼠动物模型(Experimental autoimmuneencephalomyelitis,EAE)上有效抑制T细胞对小鼠中枢神经系统的侵袭，从而减轻其临床症状。Chung等人发现，HDACi苯基丁酸和TSA可以在动物关节炎模型中抑制TNF-alpha的表达，减轻单核细胞的浸润，从而减轻疾病症状。Bosisio等人的研究证明HDACi可以抑制抗原递呈的树突状细胞分泌有利于ThI和TH17诱导的细胞因子，包括IL-12，IL-23等。Tao等人的研究表明 HDACi可以加强抑制性Treg细胞的分化，并增强其对ThI和TH17细胞的抑制功能。上述研究表明HDAC的抑制与自身免疫疾病的发生发展密切相关。寻找毒性更低，选择性更好的HDACi将有助于自身免疫性疾病的治疗，包括MS疾病的治疗。Largazole是从佛罗里达的海洋藻青菌Symploa sp.中分离得到的高度官能团化的十六元环肽内酯(Taori, K.，等.2008J. Am. Chem. Soc. 130 :1806-1807 ；Ying,Y等.2008J. Am. Chem. Soc. 130 :8455-8459)，其结构如下所示。该天然产物骨架结构新颖，其结构包括4-甲基取代的二氢噻唑环与噻唑环的偶联部分，L-缬氨酸和(3S，4E)-3_羟基-7-巯基-4-庚烯酸。药理实验表明，Iargazole能够选择性抑制乳腺癌细胞(MDA-MB-231)以及纤维母细胞骨肉瘤细胞(U20S)的生长，而对于正常乳腺上皮细胞(NmuMG)以及正常成纤维细胞(NIH3T3)影响较小。随后的研究表明Iargazole能够选择性抑制I型HDAC。在此基础上，发明人对其结构作了优化和改造以及评价，从而得到一系列具有进一步开发潜力的化合物。
权利要求
1.一类通式I所示的噻唑类化合物，
2.根据权利要求I所述的噻唑类化合物,其中,通式I中 R2为如下基团中的ー种H，C「C6烷基，C3-C6环烷基，任选被羟基、苄氧基或C6-Cltl芳基取代的C1-C6烷基，C2-C8链烯基，C6-C10芳基，任选被齒原子或硝基取代的C6-Cltl芳基；n为0 ; X 为-NH-； Y 为-(C「C1Q 烷基)-、-(C6-C10 芳基)-、-(C1-C6 烷基)-(C6-Cltl 芳基)-或-(C6-Cltl 芳基)-(C2-C6链烯基)-;R8 为 H。
3.根据权利要求I所述的噻唑类化合物，其中，为通式IIa、IIb或II。
4.根据权利要求I所述的噻唑类化合物,其中，为通式IV
5.根据权利要求4所述的噻唑类化合物，其中， R2为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基取代的C3-C6环烷基、C2-C8链烯基、羟基取代的C2-C8链烯基X6-Cltl芳基、C6-Cltl芳基或苄氧基取代的C1-C6烷基、C6-Cltl芳基取代的C2-C8链烯基X6-Cltl芳基取代的C2-C8烷氧基、卤素取代的C6-Cltl芳基或者硝基取代的C6-Cltl芳基； R4b和R5b各自独立地为H、F、C1-C6烷基、羟基取代的C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、c2-c6链烯基、羟基取代的C2-C6链烯基、氟代C2-C6链烯基或C6-Cltl芳基，或是R4b和R5b与其连接的C 一起形成3-10元环或含有1-3个选自N、0和S中的杂原子的3-10元杂环； Y为- (C1-C8 烷基)-、-(C6-Cltl 芳基)-、- (C1-C6 烷基)-(C6-C1Q 芳基)-或-(C6-C1。芳基)-(C2-C6链烯基)_。
6.根据权利要求I所述的噻唑类化合物，其中，所述化合物具体为
7.权利要求I所述的噻唑类化合物的制备方法，其特征在于，通过下述路线一 路线五中的任何一种来实现； 路线一
8.权利要求I所述的噻唑类化合物在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物中的用途。
9.权利要求I所述的噻唑类化合物在制备抗肿瘤的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述的肿瘤为结肠癌、胰腺癌、白血病、肺癌或乳腺癌。
11.权利要求I所述的噻唑类化合物在制备治疗多发性硬化症的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及一类通式I所示的噻唑类化合物及其制备方法和用途，更具体而言，本发明涉及新颖的天然产物largazole的衍生物，其制备方法以及作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂在抗肿瘤和治疗多发性硬化症方面的应用。
文档编号C07D417/04GK102775368SQ20111012020
公开日2012年11月14日 申请日期2011年5月10日 优先权日2011年5月10日
发明者丁健, 南发俊, 周宇波, 张仰明, 李佳, 王识贤, 苏明波, 蒙凌华, 谢欣, 陈飞 申请人:中国科学院上海药物研究所