专利名称：作为抗结核药剂的6-甲基4-苯基-5-(苯基或环烷基)氨甲酰基-1,2,3,4-四氢嘧啶-2-酮 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及表现出抗结核性活性、具有结构式I的化合物。特别地，本发明涉及在分枝杆菌处于休眠(dormant)期表现出抗结核性的化合物，还涉及制备这些化合物的方法。
权利要求
1.通式I的化合物，
2.如权利要求I所述的化合物，其中，所述通式I表现为下列化合物 N-(3-氯苯基)-4-(2, 4- 二氯苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶_5_酰胺Cl) N- (4-硝基-苯基)-4- (2，4-二氯-苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2，3，4-四氢嘧啶-5-酰胺(2) N-(2, 3- 二氯-苯基)-4-(2, 4- 二氯-苯基)-6-甲基_2_氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-酰胺(3) N-环己基-4-苯基-6-甲基-2-氧代_1，2，3，4-四氢嘧啶-5-酰胺(4) N- (3-氯-苯基)-4-苯基-6-甲基-2-氧代-1,2，3，4-四氢嘧啶_5_酰胺(5) N- (3-氯-苯基)-4-苯基-6-甲基-2-硫代-1，2，3，4-四氢嘧啶_5_酰胺(6) N- (4-硝基-苯基)-4-苯基-6-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-酰胺(7)N- (3-氯苯基)-4- (3-氯苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶_5_酰胺(8)N- (2，3- 二氯苯基)-4- (3-氯-苯基)-6-甲基-2-氧代-I, 2，3，4-四氢嘧啶_5_酰胺(9) N-C 3-氯-苯基)-4-( 3，4- 二甲氧苯基)-6-甲基-2-氧代-I, 2，3，4-四氢嘧啶_5_酰胺(10) N, 4-双(3-氯苯基)-6-甲基-2-硫代-1，2，3，4-四氢嘧啶_5_酰胺(11) N-(2，3- 二氯苯基)-4-(3-氯苯基)-6-甲基-2-硫代-1，2，3，4-四氢嘧啶_5_酰胺(12) N-(2, 3- 二氯-苯基)-4-(2, 4- 二氯-苯基)-6-甲基-2-硫代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-酰胺(13) N- (2，3- 二氯苯基)-6-甲基-4-苯基-2-硫代-1，2，3，4-四氢嘧啶_5_酰胺(14) N- (3-硝基苯基)-6-甲基4-苯基-2-硫代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-酰胺(15) N- (4-硝基苯基)-4- (3-氯苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶_5_酰胺(16) N- (4-硝基-苯基)-6-甲基4-苯基-2-硫代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-酰胺(17)N- (3-氯-苯基)-4- (2，4-二氯苯基)-6-甲基-2-硫代-1,2，3，4-四氢嘧啶-5-酰胺(18)N-环己基-6-甲基-4-苯基-2-硫代-1，2，3，4-四氢嘧啶_5_酰胺(19) N- (4-硝基-苯基)-4- (2，4-二氯-苯基)-6-甲基-2-硫代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-酰胺(20) N- (2，3-二氯-苯基)-6-甲基-2-氧代-4-苯基-1,2，3，4-四氢嘧啶_5_酰胺(21)N- (3-硝基-苯基)-4- (3-氯-苯基)-6-甲基-2-氧代-I, 2，3，4-四氢嘧啶_5_酰胺(22) N-环己基-4-(2, 4- 二氯-苯基)-6-甲基-2-硫代-I, 2，3，4-四氢嘧啶_5_酰胺(23) N-环己基-4-(2, 4- 二氯-苯基)-6-甲基-2-氧代-I, 2，3，4-四氢嘧啶_5_酰胺(24)
3.如权利要求2所述的具有通式I的化合物，其表现出抗结核活性。
4.如权利要求2所述的具有结构式I的化合物，其中，所述化合物用于对抗休眠期的分支杆菌。
5.药物组合物，其包含有效量的如权利要求I所述的具有结构式I的化合物以及药学上可接受的赋形剂。
6.制备如权利要求I所述的具有结构式I的化合物的方法，其中，所述方法包括a)将选自取代的乙酰乙酰替苯胺或乙酰乙酸苄酯、取代的醛和尿素的反应物在溶剂中以摩尔比为I: I: I. 5混合，溶剂优选为无水乙醇； b)在60-100°C的温度范围下，在4-8小时的时间段内加热步骤(a)中得到的反应混合物； c)将P-TSA(对甲苯磺酸)或浓盐酸加入到步骤(b)中得到的反应混合物中，随后在60-100° C的温度范围下，在4-8小时的时间段内回流； d)使步骤(c)中得到的反应混合物冷却，然后通过过滤分离出固体，用乙醇洗涤以得到·1-3号、5-18号和20-22号化合物或四氢嘧啶酮苄酯； e)通过在氮气环境下，在55-65°C的温度范围下，将步骤(d)中得到的四氢嘧啶酮苄酯、5% Pd/C(钮/炭)和甲酸铵在甲醇中搅拌8-10小时的一段时间，然后通过优选为KOH溶液的碱性溶液调节pH为9,过滤该反应以获得滤液(filterate),随后通过优选为盐酸溶液的酸性溶液调节pH为4，得到四氢嘧啶酮-5-羧酸，或者，通过NaOH或KOH水解步骤(d)中得到的四氢嘧啶酮苄酯，从而将步骤(d)中得到的四氢嘧啶酮苄酯合成四氢嘧啶酮-5-羧酸； f)在50-65°C的温度范围下，将在步骤(f)中获得的四氢嘧啶酮-5-羧酸和N，N’ - 二环己基碳化二亚胺(DCC)搅拌6-12小时的一段时间，并随后在其中加入优选为环己基胺的相应胺的DMF溶液，并继续在55-65°C的温度范围下搅拌，随后将甲醇添加到反应混合物中； g)过滤步骤(g)中得到的反应混合物以除去二环己基脲，然后除去甲醇，得到4号、19号、23号和24号化合物。
7.如权利要求6所述的方法，其中，在步骤(a)中使用的取代的乙酰乙酰替苯胺选自乙酰乙酰间氯苯胺、乙酰乙酰对硝基苯胺、2，3- 二氯乙酰乙酰苯胺和乙酰乙酰间硝基苯胺。
8.如权利要求6所述的方法，其中，在步骤(a)中使用的取代的醛选自2，4-二氯苯甲醛、苯甲醛、3-氯苯甲醛、3，4-二甲氧基苯甲醛。
9.如权利要求6所述的方法，其中，具有通式(I)的化合物的产率在42-60%的范围。
10.如以上任一项权利要求所述的化合物对抗处于休眠期的分枝杆菌的用途。
11.如以上任一项权利要求所述的化合物在制备对抗处于休眠期的分枝杆菌的药剂或药物组合物中的用途。
全文摘要
本发明公开了用于治疗休眠期的分支杆菌的、选自结构式1的四氢嘧啶酮/四氢巯基嘧啶酮的衍生物及其药学上可接受的盐的抗结核化合物。结构式1其中，R为H、卤素、二卤代、O-烷基、二-O-烷基，R1是苯基、氯苯基、硝基苯基、二氯苯基、优选为环己基的环烷基，X为O或S。
文档编号C07D239/22GK102971301SQ201180027035
公开日2013年3月13日 申请日期2011年5月31日 优先权日2010年5月31日
发明者迪曼·萨卡, 萨帕·萨卡, 罗西特·拉曼什·罗什, 维杰·穆里德哈·凯德卡, 拉古维尔·拉马卡恩特·彼苏莱恩卡, 埃文斯·克利夫顿·科蒂纽, 阿纳米克·坎蒂拉尔·沙哈 申请人:科学与工业研究委员会