专利名称：作为janus激酶抑制剂的杂环化合物的制作方法
作为JANUS激酶抑制剂的杂环化合物相关申请的交叉引用
该专利申请要求2010年5 月28日提交的美国申请系列No. 61/349，364的优先权的权益。
背景技术：
Janus激酶3 (JAK3)是与共同Y链(Y c)相关的细胞质蛋白酪氨酸激酶，其是各种细胞因子受体的重要组分(Elizabeth Kudlacz等，American Journal ofTransplantation, 2004, 4, 51-57)。尽管对预防移植排斥有效，但通常使用的诸如钙调磷酸酶抑制剂的免疫抑制剂具有大量显著剂量限制性毒性，从而促使研究具有新颖作用机制的药剂。基于其受限的组织分布、缺乏构成活化以及其在免疫细胞功能中作用证据，JAK3的抑制展示出引人注目免疫抑制方法。JAK3是免疫抑制和移植排斥的有活力的靶。JAK3特异性抑制剂也可用于治疗包括病理JAK活化的血液和其他恶性肿瘤。当前，对用于治疗与病理JAK活化相关疾病和病症的化合物、组合物和方法有需求。发明概述
在一个实施方案中，本发明提供发明化合物，其是式I的化合物
权利要求
1. 一种式I的化合物
2.权利要求I所述的化合物，其中X是CRa。
3.权利要求I或权利要求2所述的化合物，其中Ra是H、NO2,CO2H, CO2Rnl, -C(O)NRnR。、-C (0) NHNRnR0、-C (0) NHNHCO2Rnl' -NHS (0) 2R nl、NHCO2Rn2 或-NRnR0。
4.权利要求I或权利要求2所述的化合物，其中Ra是H、NO2,CO2H, CO2CH2CH3^ -C(O)NH2、-C (0) NH NH2、-C (0) NHNHC02tBu、-NHS (0) 2CH3、-NHCOCF3 > -NH2 或-NHCH2CO2Ht5
5.权利要求I或权利要求2所述的化合物，其中Ra是H、NO2或-NRnR。。
6.权利要求I或权利要求2所述的化合物，其中Ra是H或-NH2。
7.权利要求I所述的化合物，其中X是N。
8.权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中Y是CRb-。
9.权利要求1-6或权利要求8中任一项所述的化合物，其中Rb是H、NO2,CO2H, -NHS (0) 2Rnl、-NHCORn2 或-NRnR0。
10.权利要求1-6或权利要求8中任一项所述的化合物，其中Rb是H、NO2,CO2H, -NHS (0) 2CH3、-NHCOCF3> -NH2 或-NHCH2CO2Ht5
11.权利要求1-6或权利要求8中任一项所述的化合物，其中Rb是H、NH2,NO2或0H。
12.权利要求1-6或权利要求8中任一项所述的化合物，其中Rb是H或N02。
13.权利要求I所述的化合物，其中Y是N。
14.权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中Z是CR。。
15.权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R。是H。
16.权利要求I所述的化合物，其中Z是N。
17.权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中VsCRd。
18.权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中Rd是H、杂芳基或-C(0)NR#s。
19.权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中Rd是H、CN或-C(0)NR#s。
20.权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中艮和Rs是H。
21.权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中Rd是被-NH2或-CH2OH取代的杂芳基。
22.权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中Rd是
23.权利要求I所述的化合物，其中V是N。
24.权利要求I所述的化合物，其中X和Y是N。
25.权利要求I所述的化合物，其中X和Z是N。
26.权利要求I所述的化合物，其中X和V是N。
27.权利要求I所述的化合物，其中Y和Z是N。
28.权利要求I所述的化合物，其中Y和V是N。
29.权利要求I所述的化合物，其中Z和V是N。
30.权利要求I所述的化合物，其中Y和Z是CH。
31.权利要求1-30中任一项所述的化合物，其中R1是H、-NRfRg,-NRhC (O) ORe或-NRhS (O)2Re0
32.权利要求1-30中任一项所述的化合物，其中R1是H、-NH2、-NHC(0)OCH3^-NHCH2C(0)OH、-NHCH2CH2C (0) OH、-NHCH(CO2H) CH2OH, -NHCH (CO2H)2、或者-NHS (O)2CH3。
33.权利要求1-30中任一项所述的化合物，其中R1是H、-C(0) NRfRg^-NRfRg或-NRhC (0)ORe。
34.权利要求1-30中任一项所述的化合物，其中R1是H、-NH2或-NHC(0) 0CH3。
35.权利要求1-34中任一项所述的化合物，其中W是杂环，其中杂环可被选自Rw和氧代的一个或多个基团任选取代。
36.权利要求1-34中任一项所述的化合物，其中W是哌啶基、4-甲基哌啶基、3-甲基哌啶基、3-氟哌啶基、4-氟哌啶基苯并二氢吡喃基、苯并氧杂环丁烷基、二氢苯并噻嗪基或二氢苯并噁嗪基，其中哌啶基、4-甲基哌啶基、3-甲基哌啶基、3-氟哌啶基、4-氟哌啶基苯并二氢吡喃基、苯并氧杂环丁烷基、二氢苯并噻嗪基或二氢苯并噁嗪基可被选自Rw和氧代的一个或多个基团任选取代。
37.权利要求1-34中任一项所述的化合物，其中W是芳基，其中芳基被一个或多个Rw基团任选取代。
38.权利要求1-34中任一项所述的化合物，其中W是苯基或苯并环丁基，其中苯基或苯并环丁基被一个或多个Rw基团任选取代。
39.权利要求1-34中任一项所述的化合物，其中W是杂芳基，其中杂芳基被一个或多个Rw基团任选取代。
40.权利要求1-34中任一项所述的化合物，其中W是吡咯基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、喷哚基或噁二唑基，其中吡咯基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、吲哚基或噁二唑基被一个或多个Rw基团任选取代。
41.权利要求1-34中任一项所述的化合物，其中W是吡唑基，其中吡唑基被一个或多个Rw基团任选取代。
42.权利要求1-34中任一项所述的化合物，其中W-R2是
43.权利要求1-34中任一项所述的化合物，其中W-R2是
44.权利要求1-34中任一项所述的化合物，其中W-R2是
45.权利要求1-44中任一项所述的化合物，其中没有R2。
46.权利要求1-44中任一项所述的化合物，其中R2是杂芳基、杂环、-(C1-C6)烷基、S (0) 2NRzlRz2、-C (0) Rz,-C (0) NRzlRz2 或者-C (0)杂芳基，其中 R2 的任意-(C1-C6)烷基、-C (0)杂芳基或杂芳基可被一个或多个Ry基团任选取代，以及其中R2的任意-0杂环可被选自氧代、=CHCN和Ry的一个或多个基团任选取代。
47.权利要求1-44中任一项所述的化合物，其中R2是-(C1-C8)烷基、-ORz,-0杂环、或-0杂芳基，其中R2的任意-(C1-C8)烷基或-0杂芳基可被一个或多个Ry基团任选取代，以及其中R2的任意-0杂环可被选自氧代、=CHCN和Ry的一个或多个基团任选取代。
48.权利要求1-44中任一项所述的化合物，其中R2是杂环、(C1-C8)烷基或(C3-C8)环烷基，其中R2的任意(C1-C8)烷基可被一个或多个Ry基团任选取代，以及其中R2的(C3-C8)环烷基可被选自氧代、=CHCN和Ry的一个或多个基团任选取代。
49.权利要求1-44中任一项所述的化合物，其中R2是氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、环氧乙烷基、四氢吡喃基、吖丁啶基、氮丙啶基、哌啶基、吡咯烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙基或丙基，其中R2的任意乙基或丙基可被一个或多个Ry基团任选取代，以及其中R2的氧杂环丁烧基、四氧咲喃基、环氧乙烧基、四氧批喃基、Rf 丁唳基、氣丙唳基、喊唳基、批略烧基、环丙基、环丁基、环戊基、或环己基可被选自氧代、=CHCN和Ry的一个或多个基团任选取代。
50.权利要求1-44中任一项所述的化合物，其中R2是-(C1-C8)烷基，其中-(C1-C8)烷基可被一个或多个Ry基团任选取代。
51.权利要求1-44中任一项所述的化合物，其中R2被一个或多个Ry基团取代。
52.权利要求1-44中任一项所述的化合物，其中R2是
53.权利要求1-44中任一项所述的化合物，其中R2是
54.权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中Ry各自独立地是Rz、OH、CN、ORz, -0 杂芳基、-0C(0)Rz、-S(O)2Rz' -OS (O)2Rz, -S(O)2 芳基、-OS (O)2 芳基、-S(O)2 杂芳基、-OS(O)2杂芳基、-C(O) Rz, -C(O)芳基、-OC(O)芳基、-C(O)杂芳基、-OC(O)杂芳基、芳基、杂环或杂芳基，其中Ry的任意芳基、0杂芳基、-S(O)2芳基、-OS(O)2芳基、4(0)2杂芳基、-OS(O)2杂芳基、-C(O)芳基、-OC(O)芳基、-C(O)杂芳基、-OC(O)杂芳基或杂芳基被一个或多个卤素、Rz> -ORz, CN、NRzlRz2, -NO2, -CHO, -0 芳基、-C(O)ORz, -C(0)0H、芳基、-NHC0Rz、-NHS (0) 2RZ、-C (0) NRzlRz2, -NHCONRzlRz2, -NHCO 杂芳基、-NHC (0) ORz, - (C2-C6)炔基、-S芳基或杂芳基任选取代，其中杂芳基或-NHCO杂芳基被(C1-C3)烷基任选取代，以及其中Ry的任意杂环被一个或多个Rz、-S (0) 2RZ、-S (0) 2芳基、-S (0) 2杂芳基、-C (0) Rz,-C (0)芳基、-C(O)杂芳基或杂芳基任选取代，其中芳基或杂芳基被一个或多个卤素或(C1-C3)烷基任选取代。
55.权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中&各自独立地是!^、0队01^、-0杂芳基、-OC (0) Rz、-S (0) 2Rz、-OS (0) 2Rz、-S (0) 2 芳基、-OS (0) 2 芳基、-S (0) 2 杂芳基、-OS (0) 2 杂芳基、-C(0)Rz、-C(0)芳基、-OC(O)芳基、-C(O)杂芳基、-OC(O)杂芳基、或杂芳基，其中Ry的任意0杂芳基、-S (0) 2芳基、-OS (0) 2芳基、-S (0) 2杂芳基、-OS (0) 2杂芳基、-C (0)芳基、-OC (0)芳基、-C(O)杂芳基、-OC(O)杂芳基或杂芳基被一个或多个卤素或(C1-C3)烷基任选取代。
56.权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中Ry各自独立地是OH、CN、-CO2Rz,芳基或杂芳基，其中Ry的任意芳基或杂芳基被一个或多个卤素、(C1-C3)烷基、CF3> -0 (C1-C3)烷基、CN、-OCH2CN, NRzlRz2, -NO2, -CHO, -0 芳基、-OCF3> -C (0) ORz, -C (0) 0H、芳基、-NHCORz、-NHS (0) 2RZ、-C (0) NRzlRz2、-NHCONRzlRz2、-NHCO 杂芳基、-NHC (0) ORz、- (C2-C6)炔基、-S芳基或杂芳基任选取代，其中杂芳基或-NHCO杂芳基被(C1-C3)烷基任选取代。
57.权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中Ry是NRzlRz2或NHC0Rz。
58.权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中Ry是_NH2、-NHC(O)(C1-C4)烷基或-NHCO (C3-C6)环烷基。
59.权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中Ry是Rz、CN或0RZ。
60.权利要求1-44中任一项所述的化合物，其中R2是-(C1-C8)烷基，其中-(C1-C8)烷基可被选自Rz、CN或ORz的一个或多个基团任选取代。
61.权利要求1-44中任一项所述的化合物，其中R2是-(C1-C8)烷基，其中-(C1-C8)烷基可被选自环戊基、CN和乙氧基的一个或多个基团任选取代。
62.权利要求1-44中任一项所述的化合物，其中R是
63.权利要求1-44中任一项所述的化合物，其中R是
64.权利要求1-44中任一项所述的化合物，其中R2是
65.权利要求1-44中任一项所述的化合物，其中R2是
66.权利要求1-44中任一项所述的化合物，其中R2是
67.权利要求1-44中任一项所述的化合物，其中R2是
68.权利要求1-34中任一项所述的化合物，其中W-R2是
69.权利要求1-34中任一项所述的化合物，其中W-R2是
70.一种式I的化合物，其是 3-环戊基-3-(4-(卩比咯并[l，2-f][l，2，4]三嗪-4-基)-IH-吡唑-I-基)丙腈； 4-(1-(1-乙氧基乙基)-IH-吡唑-4-基)吡咯并[I,2-f] [1,2,4]三嗪； 4-(lH-吡唑-4-基)吡咯并[I, 2-f] [I, 2，4]三嗪； 4-(lH-吡唑-4-基)吡咯并[I, 2-b]哒嗪-3-甲酰胺； 4-(1-(1-乙氧基乙基)-IH-吡唑-4-基)吡咯并[l，2-b]哒嗪-3-腈； 4-(1-(1-乙氧基乙基)-IH-吡唑-4-基)吡咯并[I, 2-b]哒嗪-3-甲酰胺； 4-(1-(2-氰基-I-环戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺； 4-(1-(1-乙氧基乙基)-IH-吡唑-4-基)-6-硝基吡咯并[I, 2-b]哒嗪-3-甲酰胺； 4-(lH-吡唑-4-基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈； 4-(I-(2-氰基-I-环戊基乙基)-IH-吡唑-4-基)吡咯并[l，2-b]哒嗪-3-腈；(4-(1-(1-乙氧基乙基)-IH-吡唑-4-基)吡咯并[2，1-f] [I, 2，4]三嗪-2-基)氨基甲酸甲酉旨；4-(1-(1-乙氧基乙基)-IH-吡唑-4-基)吡咯并[2，1-f] [1,2,4]三嗪-2-胺；或者4-(lH-吡唑-4-基)吡咯并[2，1-f] [1，2，4]三嗪-2-胺 或其盐。
71. 一种式I的化合物，其是
72.—种联合药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物，所述药物组合物包含如权 利要求1-71中任一项所述式I的化合物、或其药学上可接受的盐。
73.一种用于药物治疗的如权利要求1-71中任一项所述的式I的化合物、或其药学上 可接受的盐。
74.—种在哺乳动物中用于治疗与病理JAK活化相关的疾病或症状的方法，所述方法 包括向所述哺乳动物施用如权利要求1-71中任一项所述式I的化合物。
75.一种用于预防性或治疗性治疗与病理JAK活化相关疾病或症状的如权利要求1-71 中任一项所述的式I的化合物、或其药学上可接受的盐。
76.用于制备在哺乳动物中治疗与病理JAK活化相关的疾病或症状的药物的如权利要 求1-71中任一项所述的式I的化合物、或其药学上可接受的盐的用途。
77.如权利要求74-76中任一项所述，其中所述与病理JAK活化相关的疾病或症状是癌症。
78.如权利要求74-76中任一项所述，其中所述与病理JAK活化相关的疾病或症状是血液或其他恶性肿瘤。
79.—种在哺乳动物中抑制免疫应答的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用如权利要求1-71中任一项所述式I的化合物、或其药学上可接受的盐。
80.一种用于预防性或治疗性抑制免疫应答的如权利要求1-71中任一项所述式I的化合物、或其药学上可接受的盐。
81.用于制备在哺乳动物中抑制免疫应答的药物的如权利要求1-71中任一项所述的式I的化合物、或其药学上可接受的盐的用途。
全文摘要
本发明提供式I的化合物或其如本文所述的盐。本发明也提供包含式I的化合物的药物组合物；制备式I的化合物的方法；用于制备式I的化合物的中间体以及使用式I的化合物抑制免疫应答或者治疗癌症或血液恶性肿瘤的治疗方法。
文档编号C07D487/04GK102971323SQ201180028835
公开日2013年3月13日 申请日期2011年5月27日 优先权日2010年5月28日
发明者Y.S.巴布, P.L.科蒂安, M.吴 申请人:拜奥克里斯特制药公司