Lrrk2激酶活性的抑制剂的制作方法
【专利摘要】本发明提供了具有式I结构的化合物或其盐或溶剂化物：其中R1、R2、R3和R4如说明书中所定义。本发明另外提供了包含本发明的化合物的药物组合物和制备和使用本发明的化合物和组合物的方法，例如，用于治疗和预防不同的疾病，诸如帕金森病。
【专利说明】LRRK2激酶活性的抑制剂
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2011年5月23日提交的标题为“Inhibitors of LRRK2KinaseActivity (LRRK2激酶活性的抑制剂)”的美国临时申请系列号61/519，443的优先权，其通过引用整体并入本文。
【背景技术】
[0003]帕金森病(PD)是帕金森症的最常见形式，所述帕金森症是以休息性震颤、强直、姿势不稳定性、受损的言语和运动徐缓(动作缓慢)为特征的神经变性运动障碍。除了 ro以外，帕金森症表现在多种病症中，诸如进行性核上性麻痹、皮质基底变性、多系统萎缩和痴呆伴雷维小体。James Parkinson于1817年在他的标题为“An Essay on theShaking Palsy” 的专著中首次描述了 F1D (Parkinson, J.; J.Neuropsychiatry Clin.Neurosc1.2002, 14(2)，223-236 (重印))。他指出，该特殊障碍的症状包括无意识的震颤、降低的肌肉强度、弯曲姿势和行走困难。病理学联系是基底神经节的黑质中的多巴胺能神经元的损失和雷维小体(LB)在尸体检查脑组织中的存在。聚集的α-突触核蛋白(α-synuclein)形成细胞内的LB堆积物，后者是H)和其它雷维小体疾病的病理学标志(参见例如，Spillantini 等人,Naturel997, 388:839-840; Takeda 等人，J.Pathol.1998，152:367-372 ;和 Wakabayashi 等人，Neurosc1.Lett.1997，239:45-48)。大多数H)病例似乎不具有遗传组分。由于该原因，H)的最常见形式被称作散发性帕金森病或特发性帕金森病(IPD)。ro的其它形式包括常染色体隐性的青少年帕金森症(AR-JP)和几种罕见的家族形式。ro影响大约1-2%的超过50岁的人群(在美国约150万，全世界超过500万)，并且早发型病例可以发生在早至30岁(Thomas, B.; Beal, M.F.; Human MolecularGenetics2007, 16, Review Issue2, R183)。
[0004]ro的当前治疗策略主要聚焦于，使用补充的多巴胺能药物来降低症状的严重程度。这些药物可能在长期治疗以后丧失效力并表现出严重的副作用。左旋多巴(多巴胺的一种前体)是最常开处方的用于治疗的药物。目前，没有能够解决该疾病的根本神经病理学原因的疾病改善疗法，因而构成了一个重大的未得到满足的医学需求。在过去的十年中积累的证据证实，几个基因的常染色体突变可能造成相当大的疾病亚群。一个主要例子是以下的最近发现:在富亮氨酸重复序列激酶2(LRRK2)中的显性点突变会造成迟发性H)，后者具有与特发性ro不能辨别的临床和病理学特征。到目前为止进行的广泛遗传分析指示，LRRK2突变是相对频繁的，占具有阳性家族史的ro病例(家族性ro)的5-10%和散发性ro病例的1-2%。
[0005]富亮氨酸重复序列激酶2 (也被称作dardarin)是PARK8基因的产物。它是激酶组(kinome)的酪氨酸激酶-样分支的一个成员。LRRK2编码大型多结构域蛋白，其由N-端富亮氨酸重复序列(LRR)、ROC(在复合蛋白中的Ras-GTP酶)结构域、COR(R0C的C-端)结构域、与RIP(受体相互作用蛋白)激酶最同源的蛋白激酶结构域和C-端WD40结构域组成。它在脑中到处表达，包括与运动神经元功能障碍有关的区域。它也存在于不同的其它组织中，最显著的是在肾中，在此处的表达最高(Biskup，S.;Moore, D.J.;Rea, A.；等人，BMC Neurosc1.2007，8:102)。据报道，在肾中的水平是在脑中的水平的约6倍(Tong, Y.; Yamaguchi, H.; Giaime, E.;等人，Proc.Natl.Acad.Sc1.2010, 107 (21), 9879)。已经将PARK8基因中的突变与家族性F1D相关联(Paisan-Ruiz, C.; Jain, S.; Evans, E.ff.；等人，Neuron, 2004, 44 (4)，595)。所有致病性突变可以以激酶依赖性的方式导致广谱细胞毒性。在突变体LRRK2中发现的最流行的氨基酸置换是G2019S，其位于激活环中的高度保守的DF/YG基序内，并造成激酶活性的显著增加。
[0006]具有LRRK2突变的患者表现出雷维小体病变(Zimprich，A.;Biskup, S.; Leitner, P.;等人，Neuron, 2004，44 (4)，601)，并且LRRK2被认为是用于治疗H)和其它LB疾病的最相关靶标之一。认为G2019S突变会引起3-40%的家族性和散发性H)病例(这取决于研究人群)，其中雷维小体病变最经常与G2019S有关(Ross, 0.A.; Toft, Μ.; Whittle, A.J.;等人，Ann.Neurol.2006，59 (2)，388)。因为LRRK2G2019S突变具有增加的激酶活性，该活性的抑制是用于治疗H)的治疗靶标(West，A.B.; Moore1D.J.; Biskup, S.;等人，Proc.Natl.Acad.Sc1.2005，102 (46)，16842)。重要的是，使用特定激酶抑制剂的治疗可以预防大多数LRRK2介导的毒性和病变，这提示，激酶抑制剂可以是具有LRRK2突变的H)患者的有用治疗剂，并且可能也用于散发性H)。额外LRRK2突变，诸如I2020T (也在激酶结构域中)、R1441C和R1441G (在Roc结构域中)和Y1699C (在COR结构域中)，也与TO有关，并且突变G2385R和R1628P被视作亚洲人群中的散发性H)的危险因素(Melrose;FutureNeurol.2008, 3 (6)，669-681)。表达突变体LRRK2的动物模型会重现人PD的某些主要特征。
[0007]尽管LRRK2的功能在此时不是众所周知的，LRRK2在体外和在体内调控突触核蛋白介导的毒性和神经变性的这一新近发现进一步突显了 LRRK2在H)发病机制中的重要作用。例如，在小鼠中的转基因研究已经证实，LRRK2可以通过调控a-突触核蛋白的积累而调节α -突触核蛋白毒性(Lin, X.; Parisiadou, L.; Gu, X-L.；等人，Neuron2009，64，807)。还已经提出，α -突触核蛋白神经变性与细胞骨架动力学的LRRK2 调节有关(Parisiadou, Loukia and Cai, Huaibin;Communicative&IntegrativeBiology2010, 3(5):396-400)。
[0008]因而，由于与α-突触核蛋白毒性有关的LRRK2涉入以及LRRK2突变体G2019S在家族性ro中的流行，LRRK2抑制剂可用于治疗ro以及其它LBD，诸如弥散性雷维小体疾病、阿尔茨海默氏病的雷维小体变型、复合的帕金森病和阿尔茨海默氏病(combinedParkinson’s disease and Alzheimer’s disease)、多系统萎缩和痴呆伴雷维小体。这样的用于治疗H)和其它LBD的LRRK2抑制剂不是众所周知的。
[0009]LRRK2激酶的靶向也可以在下述疾病中提供治疗益处:某些癌症诸如黑素瘤、急性髓性白血病、乳腺癌、肺腺癌 、前列腺腺癌、肾细胞癌(例如乳头状肾细胞癌)和乳头状甲状腺癌(Looyenga 等人,PNAS2011, 108(4): 1439-1444; Saunders-Pul Iman 等人，Movement Disorders2010, 25(15):2536-2541 ;和 Pan 等人，Internation Journal ofCancer2011, 128(10): 2251-2260)，某些自身免疫疾病诸如炎性肠病(例如克罗恩氏病和溃瘍性结肠炎)(Gardet 等人，The Journal of Immunology2010, 185 (9): 5577-5585),和麻风(Zhang 等人，The New England Journal of Medicine2009, 361 (27): 2609-2618)。
[0010]存在已知的激酶抑制剂，尤其是基于噌啉的cFms或PLKl抑制剂(美国专利号7，723，337，PCT公开W02006/124996)。已经将其它化合物鉴定为LRRK2抑制剂，包括在以下文献中描述的那些:PCT 公开 W02012/062783、W0/2011/038572、W02010/106333、W02010/085799、TO2009/127642 和 TO2009/030270，和 Deng 等人，Nature ChemicalBiology2011，7:203-205。由于目前存在有限的治疗选择，仍然需要开发有效的、选择性的和脑透过的LRRK2抑制剂用于治疗和/或预防与LRRK2有关的神经变性疾病或其它障碍。
【发明内容】
[0011]提供了化合物，它们是富亮氨酸重复序列激酶2 (LRRK2)激酶活性(包括其任意突变)的抑制剂。在一个实施例中，提供了化合物，它们是LRRK2突变体激酶活性(包括LRRK2突变体G2019S，存在于家族性H)中且具有增加的激酶活性的突变)的抑制剂。LRRK2激酶活性(包括其任意突变，在一个实施例中，LRRK2突变体G2019S)的抑制剂因而可用于治疗神经变性疾病，诸如帕金森病和其它雷维小体型疾病，包括弥散性雷维小体疾病、阿尔茨海默氏病的雷维小体变型、复合的帕金森病和阿尔茨海默氏病、多系统萎缩和痴呆伴雷维小体。这样的LRRK2激酶活性抑制剂也可用于治疗:癌症，诸如黑素瘤、急性髓性白血病、乳腺癌、肺腺癌、前列腺腺癌、肾细胞癌和乳头状甲状腺癌，和自身免疫疾病，诸如炎性肠病(例如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)。也提供了包含LRRK2激酶活性(包括其任意突变)的抑制剂的药物组合物，以及使用那些组合物治疗和预防与LRRK2有关的各种神经变性障碍(诸如帕金森病和其它雷维小体型疾病)和治疗各种癌症和自身免疫疾病的方法。
[0012]在一个实施例中，本文中描述的作为LRRK2激酶活性(包括LRRK2突变体激酶活性，包括LRRK2突变体G2019S激酶活性)的抑制剂的化合物相对于其它激酶是选择性的。
[0013]在一个方面，提供了具有式I的结构的化合物或其盐:
[0014]
【权利要求】
1.化合物或其盐，其具有式I的结构:
2.根据权利要求1所述的化合物，其中:R1 是-NR12R13 ； R12是氢或C1-C6烷基； R13选自:任选地被一个或多个取代基R14取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个取代基R15取代的C3_8环烷基和任选地被一个或多个取代基R16取代的4-7元杂环烷基； 或者R12和R13与它们所连接的氮一起形成任选地被一个或多个取代基R16取代的5-7元杂环烷基； R14在每次出现时独立地选自:卤素、-OH、C1-C6烷氧基、-SH、-S (=0)m-CrC6烷基、-NH2,C1-C6烷基氨基、C1-C6 二烷基氨基、任选地被一个或多个取代基R15取代的C3_8环烷基、任选地被一个或多个取代基R16取代的4-7元杂环烷基、任选地被一个或多个取代基R17取代的苯基和任选地被一个或多个取代基R18取代的5或6元杂芳基，其中C1-C6烷氧基、-S (=0)m-crc6烷基、C1-C6烷基氨基或C1-C6 二烷基氨基的烷基链任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自:卤素、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S (=0)m-crc6烷基、-S (=0)m-CrC6卤代烷基、-NH2, C1-C6烷基氨基、C1-C6 二烷基氨基和N连接的杂环烷基； R2选自:R19、L1-R2t^CV6炔基、4-7元杂环烷基和5或6元杂芳基，其中C2-C6炔基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自:R19和L1-R2tl,且其中4-7元杂环烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自:R19、=0、=NR21, =NOR21, L1-R20和R23，且其中5或6元杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自=R1^L1-Rm和R23 ;且
m、L1' R3、R4、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21 和 R23 如关于权利要求1 所定义。
3.根据权利要求1或权利要求2中所述的化合物，其中R2选自:-1、-c1、-ch3、-ch = ch、-cn、-c(=o)nh2、-c(=o)nhch3、咪唑、三唑、噻唑、噁唑、吡啶和嘧啶-4(3H)-酮。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R2是-CN、-C(=0) NH2、-C (=0) NHCH3'咪唑、I,2，4-三唑或嘧啶-4 (3H)-酮。
5.根据权利要求1-4中的任一项所述的化合物，其中R1是-NR12R13,R12是H，且R13选自:C3-C1(I环烷基、任选地被一个C1-C6烷基取代的4-7元杂环烷基和任选地被一个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基选自-OH、C3-C8环烷基、4-7元杂环烷基、苯基和吡啶基。
6.根据权利要求1-5中的任一项所述的化合物，其中R3和R4中的一个是H，且R3和R4中的另一个选自:-NHR25、-OR25、-SR25、C2-C4烷基、C2-C3烯基、C3-C6环烷基、苯基、杂芳基以及选自哌嗪、吗啉、吡咯烷、噁唑烷、二氢吡啶和二氢吲哚的杂环烷基，其中C2-C4烷基任选地被一个OH取代，且其中杂环烷基任选地被一个或多个=0或C1-C6烷基取代，且其中苯基和杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自:卤素、_0R2°、-S (=0) 2R2°、-NR21R'-C (=0) NR21R2°、任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个=0或C1-C6烷基取代的哌嗪、任选地被一个或多个=0或C1-C6烷基取代的吗啉、任选地被一个或多个=0或C1-C6烷基取代的吡咯烷、任选地被一个或多个=0或C1-C6烷基取代的噁唑烷、任选地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷氧基、任选地被一个或多个=0或C1-C6烷基取代的吗啉和任选地被一个或多个=0或C1-C6烷基取代的噁唑烷的取代基取代的苯基和任选地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基的取代基取代的杂芳基；R25是任选地被一个或多个C1 -C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基取代的苯基、或任选地被一个或多个C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基取代的吡啶；r2°在每次出现时独立地为C1-C6烷基，其任选地被一个C3-C6环烷基或被一个或多个氟取代，且R21在每次出现时独立地为氢或C1-C6烷基。
7.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其具有式Ia的结构:
8.根据权利要求7所述的化合物，其中:
R33 是-NR42R43 ； R42是氢或C1-C6烷基； R43是任选地被一个或多个取代基R44取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个取代基R45取代的C3-C8环烷基、任选地被一个或多个取代基R46取代的4-7元杂环烷基； 或R42和R43与它们所连接的氮一起形成任选地被一个或多个取代基R46取代的5-7元杂环烷基； 且其中R34、R35、R36、R44、R45和R46如权利要求3中所定义。
9.根据权利要求7或权利要求8中所述的化合物，其中R34选自:-1、-c1、-ch3、-ch = ch、-cn、-c(=o)nh2、-c(=o)nhch3、咪唑、三唑、噻唑、噁唑、吡啶和嘧啶-4(3H)-酮。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中R34是-CN、-C(=0)NH2,-C(=0)NHCH3、咪唑、1,2，4-三唑或嘧啶-4 (3H)-酮。
11.根据权利要求7-10中的任一项所述的化合物，其中R33是-NR42R43,R42是H，且R43选自=C3-Cltl环烷基、任选地被一个C1-C6烷基取代的4-7元杂环烷基和任选地被一个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基选自-OH、C3-C8环烷基、4-7元杂环烷基、苯基和吡啶基。
12.根据权利要求7-11中的任一项所述的化合物，其中R35和R36中的一个是H，且R35和R36中的另一个选自:-nhr55、-or55、-sr55、c2-c4烷基、C2-C3烯基、C3-C6环烷基、苯基、杂芳基以及选自哌嗪、吗啉、吡咯烷、噁唑烷、二氢吡啶和二氢吲哚的杂环烷基，其中C2-C4烷基任选地被一个OH取代，且其中杂环烷基任选地被一个或多个=0或C1-C6烷基取代，且其中苯基和杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自:卤素、-OR51、-S (=0)2R51、-NR52R51、-C (=0) NR52R51、任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个=0或C1-C6烷基取代的哌嗪、任选地被一个或多个=0或C1-C6烷基取代的吗啉、任选地被一个或多个=0或C1-C6烷基取代的吡咯烷、任选地被一个或多个=0或C1-C6烷基取代的噁唑烷、任选地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷氧基、任选地被一个或多个=0或C1-C6烷基取代的吗啉和任选地被一个或多个=0或C1-C6烷基取代的噁唑烷的取代基取代的苯基和任选地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基的取代基取代的杂芳基；R55是任选地被一个或多个C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基取代的苯基、或任选地被一个或多个C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基取代的吡啶；R51在每次出现时独立地为C1-C6烷基，其任选地被一个C3-C6环烷基或被一个或多个氟取代，且R52在每次出现时独立地为氢或C1-C6烷基。
13.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其具有式Ib的结构:
14.根据权利要求13所述的化合物，其中Lltl是-S-或-NH-，且R61选自:-1、-c1、-ch3、-ch = ch、-cn、-c(=o)nh2、-c(=o)nhch3、咪唑、三唑、噻唑、噁唑、吡啶和嘧啶-4(3H)_ 酮。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中Lltl是-NH-，且R61是_CN、_C(=0) NH2、_C (=0)NHCH3、咪唑、I, 2，4-三唑或嘧啶-4 (3H)-酮。
16.根据权利要求13-15中的任一项所述的化合物，其中R62和R63中的一个是氢，且R62和R63中的另一个选自:_NHR66、-OR66、-SR66、C2-C4烷基、C2-C3烯基、C3-C6环烷基、苯基、杂芳基以及选自哌嗪、吗啉、吡咯烷、噁唑烷、二氢吡啶和二氢吲哚的杂环烷基，其中C2-C4烷基任选地被一个OH取代，且其中杂环烷基任选地被一个或多个=0或C1-C6烷基取代，且其中苯基和杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自:卤素、-OR67、-S (=0) 2R68、-NR69R'-C (=0) NR69R'任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个=0或C1-C6烷基取代的哌嗪、任选地被一个或多个=0或C1-C6烷基取代的吗啉、任选地被一个或多个=0或C1-C6烷基取代的吡咯烷、任选地被一个或多个=0或C1-C6烷基取代的噁唑烷、任选地被一个或多个R72取代的苯基和任选地被一个或多个R73取代的杂芳基；R66是任选地被一个或多个C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基取代的苯基、或任选地被一个或多个C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基取代的吡啶；R67在每次出现时独立地为C1-C6烷基，其任选地被一个C3-C6环烷基或被一个或多个氟取代；R68和R69在每次出现时独立地为C1-C6烷基；R7°在每次出现时独立地为氢或C1-C6烷基；R72在每次出现时独立地为卤素、C1-C6烷氧基、任选地被一个或多个=0或C1-C6烷基取代的吗啉、或任选地被一个或多个=0或C1-C6烷基取代的噁唑烷；且R73在每次出现时独立地为卤素、C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基。
17.根据权利要求1-16中的任一项所述的化合物，其中R4、R36或R63是H。
18.根据权利要求1-16中的任一项所述的化合物，其中R3、R35或R62是H。
19.根据权利要求1-18中的任一项所述的化合物，其中R2、R34或R61是-C(=0)NH2。
20.根据权利要求1-19中的任一项所述的化合物，其中R1、R33或L1(1-R6°选自:
21.根据权利要求20所述的化合物，其中R1、R33或Lltl-Rfw是
22.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自:4-氨基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺，4-氨基-7-(3-吗啉代苯基)噌啉-3-甲酰胺，4-氨基-7-(4-( 二甲基氨基)苯基)噌啉-3-甲酰胺，4-氨基-7-(3-( 二甲基氨基)苯基)噌啉-3-甲酰胺，4-氨基-7-(4-吗啉代苯基)噌啉-3-甲酰胺，4-(异丙基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺，4-(异丙基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲腈，4-(环丁基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺，4-(环丁基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲腈，4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺，4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲腈，7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-(四氢呋喃-3-基氨基)噌啉-3-甲酰胺，7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-(四氢呋喃-3-基氨基)噌啉-3-甲腈，7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)噌啉-3-甲酰胺，7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)噌啉-3-甲腈，7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基氨基)噌啉-3-甲酰胺，7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基氨基)噌啉-3-甲腈，4-(环丙基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺，4-(环丙基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲腈，(R)-4-(仲丁基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺，(R)-4-(仲丁基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲腈，(R)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-(1-苯基乙基氨基)噌啉-3-甲酰胺，(R)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-(1-苯基乙基氨基)噌啉-3-甲腈，(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺，(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲腈，4-(异丙基氨基)-7-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲酰胺，4-(异丙基氨基)-7-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲腈，4-(异丙基氨基)-7-(嘧啶-5-基)噌啉-3-甲酰胺，4-(异丙基氨基)-7-(嘧啶-5-基)噌啉-3-甲腈，4-(异丙基氨基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噌啉-3-甲酰胺，4-(异丙基氨基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噌啉-3-甲腈，7-(4-氟苯基)-4-(异丙基氨基)噌啉-3-甲酰胺，7-(4-氟苯基)-4-(异丙基氨基)噌啉-3-甲腈，7-(3-氟苯基)-4-(异丙基氨基)曾啉-3-甲酰胺， (3_氟苯基)-4-(异丙基氨基)f1曾啉-3-甲腈，7-(2-氟苯基)-4-(异丙基氨基)P曾啉-3-甲酰胺，7-(2-氟苯基)-4-(异丙基氨基)P曾啉-3-甲腈，4-(异丙基氨基)-7-(4-吗啉代苯基)噌啉-3-甲酰胺，4-(异丙基氨基)-7-(4-吗啉代苯基)噌啉-3-甲腈，4-(异丙基氨基)-7-(3-吗啉代苯基)噌啉-3-甲酰胺，4-(异丙基氨基)-7-(3-吗啉代苯基)噌啉-3-甲腈，4_(异丙基氨基)-7-(1Η-吡唑-4-基)噌啉-3-甲酰胺，4-(异丙基氨基)-7-(1H-吡唑-4-基)噌啉-3-甲腈，4-(异丙基氨基)-7-(吡啶-3-基)噌啉-3-甲酰胺，4-(异丙基氨基)-7-(吡啶-3-基)噌啉-3-甲腈，N-异丙基-7- (4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(噻唑-4-基)噌啉-4-胺，3-碘-N-异丙基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-4-胺，N-异丙基-7- (4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(噁唑-2-基)噌啉-4-胺，N-异丙基-7- (4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(吡啶-3-基)噌啉-4-胺，4-(异丙基氨基)-7-苯氧基噌啉-3-甲酰胺，4-(异丙基氨基)-7-苯氧基噌啉-3-甲腈，4-(异丙基氨基)-7-(苯基硫基)P曾啉-3-甲酰胺，4-(异丙基氨基)-7-(苯基硫基)P曾啉-3-甲臆，4-(异丙基氨基)-7-(苯基氨基)噌啉-3-甲酰胺，4-(异丙基氨基)-7-(苯基氨基)噌啉-3-甲腈，4-(异丙基氨基)-7-(1H-吡唑-1-基)噌啉-3-甲酰胺，4-(异丙基氨基)-7-(1H-吡唑-1-基)噌啉-3-甲腈，4-(异丙基氨基)-7-(噻唑-4-基)噌啉-3-甲酰胺，4-(异丙基氨基)-7-(噻唑-4-基)噌啉-3-甲腈，N-异丙基-3-甲基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-4-胺，3-氯-N-异丙基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-4-胺，4-(异丙基氨基)-7-(2-氧代吡咯烷-1-基)噌啉-3-甲酰胺，4-(异丙基氨基)-7-(2-氧代吡咯烷-1-基)噌啉-3-甲腈，和3-乙炔基-N-异丙基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-4-胺，(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲酰胺，(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲腈，4-(异丙基氨基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)噌啉-3-甲酰胺，4-(异丙基氨基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)噌啉-3-甲腈，4-(异丙基氨基)-7-乙烯基噌啉-3-甲酰胺，4-(异丙基氨基)-7-乙烯基噌啉-3-甲腈，7-(2-羟乙基)-4-(异丙基氨基)噌啉-3-甲酰胺，7-(2-羟乙基)-4-(异丙基氨基)噌啉-3-甲腈，(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噌啉-3-甲酰胺，(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噌啉-3-甲腈，4-(异丙基氨基)-7-(2-甲氧基苯基氨基)噌啉-3-甲酰胺，4-(异丙基氨基)-7-(2-甲氧基苯基氨基)噌啉-3-甲腈，4-(异丙基氨基)-6-苯基噌啉-3-甲酰胺，4-(异丙基氨基)-6-苯基噌啉-3-甲腈，4-(异丙基氨基)-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺，4-(异丙基氨基)-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲腈，4-(异丙基氨基)-6-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲酰胺，4-(异丙基氨基)-6-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲腈，4_(异丙基氨基)-6-(1Η-吡唑-4-基)噌啉-3-甲酰胺，4-(异丙基氨基)-6-(1H-吡唑-4-基)噌啉-3-甲腈，4-(异丙基氨基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噌啉-3-甲酰胺，4-(异丙基氨基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噌啉-3-甲腈，4-(异丙基氨基)-6-(噻唑-2-基)噌啉-3-甲酰胺，4-(异丙基氨基)-6-(噻唑-2-基)噌啉-3-甲腈，4-(异丙基氨基)-6-(噻唑-5-基)噌啉-3-甲酰胺，4-(异丙基氨基)-6-(噻唑-5-基)噌啉-3-甲腈，(R)-4-(1-苯基乙基氨基)-7-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲酰胺，(R)-4-(1-苯基乙基氨基)-7-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲腈，(S)-4-(1-苯基乙基氨基)-7-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲酰胺，(S)-4-(1-苯基乙基氨基)-7-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲腈，4-(戊烷-3-基氨基)-7-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲酰胺，4_(戊烷-3-基氨基)-7-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲腈，4-(1-(吡啶-3-基)乙基氨基)-7-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲酰胺，4-(1-(吡啶-3-基)乙基氨基)-7-(批啶-4-基)噌啉-3-甲腈，N-异丙基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-3-基)噌啉_4_胺，4-(异丙基氨基)-7-(2-甲氧基吡啶-3-基氨基)噌啉-3-甲酰胺，4-(异丙基氨基)-7-(2-甲氧基吡啶-3-基氨基)噌啉-3-甲腈，2-(4-(异丙基氨基)-7- (4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-基)嘧啶-4 (3H)-酮，4-(异丙基氨基)-6-吗啉代噌啉-3-甲酰胺，4-(异丙基氨基)-6-吗啉代噌啉-3-甲腈，4-(3-羟丙基氨基)-7-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲酰胺，4-(3-羟丙基氨基)-7-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲腈，4-(2-羟乙基氨基)-7-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲酰胺，4-(2-羟乙基氨基)-7-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲腈，4-(异丙基氨基)-7-(3-甲氧基苯基氨基)噌啉-3-甲酰胺，4-(异丙基氨基)-7-(3-甲氧基苯基氨基)噌啉-3-甲腈，4-(异丙基氨基)-7-(2-甲氧基苯基)噌啉-3-甲酰胺，4-(异丙基氨基)-7-(2-甲氧基苯基)噌啉-3-甲腈，4-(异丙基氨基)-7-(3-甲氧基苯基)噌啉-3-甲酰胺，4-(异丙基氨基)-7-(3-甲氧基苯基)噌啉-3-甲腈， 7-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-(异丙基氨基)噌啉-3-甲酰胺， 7- (5-氟-2-甲氧基苯基)-4-(异丙基氨基)噌啉-3-甲腈， 4-(叔丁基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺， 4-(叔丁基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲腈， 4-(仲丁基硫基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺， 4-(仲丁基硫基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲腈， 4-(1-金刚烷基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺， 4-(1-金刚烷基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲腈， 7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)噌啉-3-甲酰胺， 7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-((四氢-2!1-吡喃-4-基)甲基氨基)噌啉-3-甲腈， 4-(异丙基氨基)-7-(丙-1-烯-2-基)噌啉-3-甲酰胺， 4-(异丙基氨基)-7-(丙- 1-烯-2-基)噌啉-3-甲腈， (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(3-( 二甲基氨甲酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺， (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(3-( 二甲基氨甲酰基)苯基)噌啉-3-甲腈， (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-甲氧基苯基)噌啉-3-甲酰胺， (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-甲氧基苯基)噌啉-3-甲腈， (R)-4-(l-环丙基乙基氨基)-7-(2-(甲氧基甲基)苯基)噌啉-3-甲酰胺， (R)-4-(l-环丙基乙基氨基)-7-(2-(甲氧基甲基)苯基)噌啉-3-甲腈， (R) -4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(异喹啉-4-基)噌啉-3-甲酰胺， (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(异喹啉-4-基)噌啉-3-甲腈， 4-氨基-6-叔丁基噌啉-3-甲酰胺， 4-氨基-6-叔丁基噌啉-3-甲腈， (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-甲氧基-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)噌啉-3-甲酰胺， (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-甲氧基-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)噌啉-3-甲月青， (R)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基氨基)噌啉-3-甲酰胺， (R)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-(1-(四氢-2!1-吡喃-4-基)乙基氨基)噌啉-3-甲月青， (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-氧代二氢吲哚-5-基)噌啉-3-甲酰胺， (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-氧代二氢吲哚-5-基)噌啉-3-甲腈， (R) -4-(1-环丙基乙基氨基)-7- (5- (二甲基氨甲酰基)-2-甲氧基苯基)噌啉-3-甲酰胺， (R) -4-(1-环丙基乙基氨基)-7- (5- (二甲基氨甲酰基)-2-甲氧基苯基)噌啉-3-甲月青， (R)-4-(l-环丙基乙基氨基)-7-(2-甲氧基-5-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯基)噌啉-3-甲酰胺， (R)-4-(l-环丙基乙基氨基)-7-(2-甲氧基-5-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯基)噌啉-3-甲腈， (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2’，4-二甲氧基-4’-(2-氧代噁唑烷-3-基)联苯-3-基)噌啉-3-甲酰胺， (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2’，4-二甲氧基-4’-(2-氧代噁唑烷-3-基)联苯-3-基)噌啉-3-甲腈， (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-(三氟甲氧基)苯基)噌啉-3-甲酰胺， (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-(三氟甲氧基)苯基)噌啉-3-甲腈， (R)-7-(5-溴-2-甲氧基苯基)-4-(1-环丙基乙基氨基)噌啉-3-甲酰胺， (R)-7-(5-溴-2-甲氧基苯基)-4-(1-环丙基乙基氨基)噌啉-3-甲腈， (R) -7- (4’ -溴-2’，4- 二甲氧基联苯-3-基)-4-(1-环丙基乙基氨基)噌啉_3_甲酰胺， (R) -7- (4’ -溴-2’，4- 二甲氧基联苯-3-基)-4-(1-环丙基乙基氨基)噌啉_3_甲腈， (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-甲氧基-5-(3-氧代吗啉代)苯基)噌啉-3-甲酰胺， (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-甲氧基-5-(3-氧代吗啉代)苯基)噌啉-3-甲月青， (R) -4-(1-环丙基乙基氨基)-7- (2’，4- 二甲氧基-4’ - (3-氧代吗啉代)联苯_3_基)噌啉-3-甲酰胺， (R) -4-(1-环丙基乙基氨基)-7- (2’，4- 二甲氧基-4’ - (3-氧代吗啉代)联苯_3_基)噌啉-3-甲腈， (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-苯基噌啉-3-甲酰胺， (R) -4-(1-环丙基乙基氨基)-7-苯基噌啉-3-甲腈， (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(3-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺， (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(3-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲腈， (R) -4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(1-甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-基)噌啉-3-甲酰胺， (R) -4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(1-甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-基)噌啉-3-甲月青， (R)-4-(l-环丙基乙基氨基)-7-(3-(环丙基甲氧基)苯基)噌啉-3-甲酰胺， (R)-4-(l-环丙基乙基氨基)-7-(3-(环丙基甲氧基)苯基)噌啉-3-甲腈， (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(4-( 二甲基氨甲酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺， (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(4-( 二甲基氨甲酰基)苯基)噌啉-3-甲腈， (R)-4-(l-环丙基乙基氨基)-7-(2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺， (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲腈， (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(4-(3-氧代吗啉代)苯基)噌啉-3-甲酰胺， (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(4-(3-氧代吗啉代)苯基)噌啉-3-甲腈，(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(4-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯基)噌啉-3-甲酰胺， (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(4-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯基)噌啉-3-甲腈， (R)-7-(2-氯苯基)-4-(1-环丙基乙基氨基)噌啉-3-甲酰胺， (R)-7-(2-氯苯基)-4-(1-环丙基乙基氨基)噌啉-3-甲腈， (R) -4-(1-环丙基乙基氨基)-7- (4- (二甲基氨甲酰基)-2-甲氧基苯基)噌啉-3-甲酰胺， (R) -4-(1-环丙基乙基氨基)-7- (4- (二甲基氨甲酰基)-2-甲氧基苯基)噌啉-3-甲月青， (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-氧代二氢吲哚-4-基)噌啉-3-甲酰胺， (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-氧代二氢吲哚-4-基)噌啉-3-甲腈， (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-氧代二氢吲哚-6-基)噌啉-3-甲酰胺， (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-氧代二氢吲哚-6-基)噌啉-3-甲腈， (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-氧代二氢吲哚-7-基)噌啉-3-甲酰胺， (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)- 7-(2-氧代二氢吲哚-7-基)噌啉-3-甲腈， (R) -4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(1-甲基-2-氧代-1，2- 二氢吡啶-4-基)噌啉-3-甲酰胺， (R) -4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(1-甲基-2-氧代-1，2- 二氢吡啶-4-基)噌啉-3-甲月青， (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺， (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲腈， 4-(环丙基甲基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺， 4-(环丙基甲基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲腈， 4-(乙基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺， 4-(乙基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲腈， 4-(甲基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺， 4-(甲基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲腈， (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(4-(3-氟吡啶-2-基)-2-甲氧基苯基)噌啉-3-甲酰胺， (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(4-(3-氟吡啶-2-基)-2-甲氧基苯基)噌啉-3-甲月青， (R)-7-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-(1-环丙基乙基氨基)噌啉-3-甲酰胺， (R)-7-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-(1-环丙基乙基氨基)噌啉-3-甲腈， (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-甲氧基-4-(3-甲氧基吡嗪-2-基)苯基)噌啉-3-甲酰胺， (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-甲氧基-4-(3-甲氧基吡嗪-2-基)苯基)噌啉-3-甲腈， (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)噌啉-3-甲酰胺， (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)噌啉-3-甲腈， N-甲基-4-(甲基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺， 4-(异丙基氨基)-N-甲基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺， 3-(1H-咪唑-2-基)-N-异丙基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-4-胺， (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-N-甲基-7-(丙-1-烯-2-基)噌啉-3-甲酰胺， (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-N-甲基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺和 (R)-7-环丙基-4-(1-环丙基乙基氨基)-N-甲基噌啉-3-甲酰胺。
23.药物组合物，其包含根据权利要求1-22中的任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
24.治疗神经变性疾病的方法，所述方法包括:给有此需要的哺乳动物受试者施用药学有效量的根据权利要求1-22中的任一项所述的化合物或根据权利要求23所述的药物组合物。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述疾病是α-突触核蛋白病。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述疾病选自:帕金森病、帕金森病伴痴呆、帕金森病濒危综合征、痴呆伴雷维小体、阿尔茨海默氏病的雷维小体变型、复合的帕金森病和阿尔茨海默氏病、多系统萎缩、纹状体黑质变性、橄榄体脑桥小脑萎缩和夏-雷格综合征。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述疾病是帕金森病。
28.治疗自身免疫病的方法，所述方法包括:给有此需要的哺乳动物受试者施用药学有效量的根据权利要求1-22中的任一项所述的化合物或根据权利要求23所述的药物组合物。
29.根据权利要求28所 述的方法，其中所述疾病是克罗恩氏病或溃疡性结肠炎。
【文档编号】C07D401/14GK103917525SQ201280035024
【公开日】2014年7月9日 申请日期:2012年5月21日 优先权日:2011年5月23日
【发明者】D·L·奥伯莱, A·W·加罗法洛, S·鲍尔, A·P·张, X·M·叶, M·弗兰齐尼, M·阿德莱尔, J·R·尼兹, G·普罗布斯特 申请人:依兰制药公司