制备蛋白酶抑制剂的方法
【专利摘要】经由式I-2至Ih的化合物，对映异构选择性地制备式(Ia)或(Ib)的化合物的方法。
【专利说明】制备蛋白酶抑制剂的方法
[0001]相关申请的交叉引用
本申请要求2011年5月13日提交的美国临时申请号61/486，150的优先权权益，其通过引用结合到本文中。
发明领域
[0002]本发明涉及用于制备蛋白酶抑制剂、特别是丝氨酸蛋白酶抑制剂的方法和中间体。
[0003]发明背景
被丙型肝炎病毒(“HCV”)感染是一个令人关注的人医学问题。对于非甲型或非乙型肝炎的多数情况，认为HCV是致病媒介，在全球估计人血清阳性率为3%(A.Alberti等人，“Natural History of Hepatitis C (丙型肝炎的自然史)” J.Hepatology, 31 (增刊I)，第17-24页(1999))。仅在美国，将近四百万个体可能被感染。(M.J.Alter等人，“The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States (在美国病毒性肝炎的流行病学)，，Gastroenterol.Clin.North Am., 23,第 437-455 页(1994) ；M.J.Alter“Hepatitis C Virus Infection in the United States (在美国的丙型肝炎病毒感染)”J.Hepatology,31 (增刊 I)，第 88_91 页(I999))。
[0004]当第一次暴露于HCV时，仅约20%的被感染个体发展出急性临床肝炎，而其它的看起来自发地消退感染。然而，在几乎70%的情况下，病毒建立可持续数十年的慢性感染。(S.1warson, “The Natural Course of Chronic Hepatitis (慢性肝炎的自然过程)” FEMS Microbiology Reviews, 14,第 201-204 页(1994) ；D.Lavanchy, “GlobalSurveillance and Control of Hepatitis C(丙型肝炎的全球检测和控制)” J.ViralH印atitis，6，第35-47页(1999))。长期的慢性感染可导致复发性和渐进恶化的肝脏发炎,这通常导致更严重的疾病状态,例如硬化和肝细胞癌。(M.C.KewZiHepatitis C andHepatocellular Carcinoma(丙型肝炎和肝细胞癌)” FEMS Microbiology Reviews, 14,第211-220 页(1994) ;1.Saito 等人，“Hepatitis C Virus Infection is Associated withthe Development of Hepatocellular Carcinoma(丙型肝炎病毒感染与肝细胞癌的发展有关)” Proc.Natl.Acad.Sc1.USA，87，第 6547-6549 页(1990))。遗憾的是，对于慢性HCV的衰竭进展没有广泛有效的治疗。
[0005]蛋白酶抑制剂(特别是丝氨酸蛋白酶抑制剂)可用于治疗HCV感染，如在WO02/18369中公开的。WO 02/18369还公开了用于制备这些化合物的方法和中间体。这些方法导致某些空间碳中心外消旋化。参见例如第223-22页。结果，仍需要用于制备这些化合物的对映选择性方法。
[0006]发明概述
本发明满足该要求和其它要求，其涉及用于制备蛋白酶抑制剂(特别是丝氨酸蛋白酶抑制剂)的方法和中间体。在一方面，本发明提供用于生产式Ia或Ib的双环衍生物的方法和中间体:
【权利要求】
1.一种对映选择性地制备式Ia或Ib的化合物的方法:
2.权利要求1的方法，其中环A为C3_6环脂族环。
3.权利要求2的方法，其中环A为环戊基。
4.权利要求3的方法，其中环A为
5.权利要求2的方法，其中环A为环丙基。
6.权利要求5的方法，其中环A为1，1-二甲基环丙基。
7.权利要求6的方法，其中环A为
8.权利要求1的方法，其中环B为芳基。
9.权利要求8的方法，其中环B为苯基。
10.权利要求9的方法，其中环B为
11.权利要求1的方法，其中环B为5元杂环的环。
12.权利要求11的方法，其中环B为
13.权利要求1的方法，其中环B被芳基环取代，所述芳基环任选被0-4个各自独立地选自烷基、卤素、烷氧基和羟基的基团取代。
14.权利要求13的方法，其中环B为:
15.权利要求1的方法，其中R1为H。
16.权利要求1的方法，其中R1为保护基。
17.权利要求16的方法，其中R1为叔丁基氨基甲酸酯(Boc)。
18.权利要求1的方法，其中Rla为保护基。
19.权利要求18的方法，其中Rla为叔丁基氨基甲酸酯(Boc)。
20.权利要求1的方法，其中R2为H。
21.权利要求1的方法，其中R2为Cu脂族。
22.权利要求21的方法，其中R2为C^6烷基。
23.权利要求22的方法，其中R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、正丁基、正戊基和异戊基。
24.权利要求23的方法，其中R2为叔丁基。
25.权利要求21的方法，其中R2为环脂族环。
26.权利要求1的方法，其中使式IIa或IIb的化合物羧化的步骤存在式IIIa的化合物:
27.权利要求1的方法，其中使式IIa或IIb的化合物羧化的步骤存在式IIIb的化合物:
28.权利要求1的方法，其中使式IIa或IIb的化合物羧化的步骤存在式IIIc的化合物:
29.权利要求1的方法，其中使式IIa或IIb的化合物羧化的步骤存在式IIId的化合物:
30.权利要求1的方法，其中使式IIa或IIb的化合物羧化的步骤存在式IIIe的化合物:
31.权利要求1的方法，其中R3为Cu脂族。
32.权利要求31的方法，其中R3为Cy非支化烷基。
33.权利要求1的方法，其中R4为Cy支化烷基。
34.权利要求1的方法，其中R4为被环状基团取代的Cy支化烷基。
35.权利要求34的方法，其中R4为被苯基取代的Cy支化烷基。
36.权利要求1的方法，其中R4为环状基团。
37.权利要求36的方法，其中R4为双环基团。
38.权利要求1的方法，其中所述羧化步骤包括用二氧化碳和锂碱在质子惰性溶剂中处理式II的化合物。
39.权利要求38的方法，其中所述质子惰性溶剂选自甲苯、乙酸乙酯、苯和甲基叔丁基醚 MTBE。
40.权利要求39的方法，其中所述质子惰性溶剂为MTBE。
41.权利要求38的方法，其中所述锂碱为仲丁基锂。
42.权利要求1的方法，其中在包含式Ia和Id的化合物(外型异构体)和式Ic和Ie的化合物(内型异构体)的混合物中，组合的重量百分比为100重量％。
43.权利要求42的方法，其中所述外型/内型比率为至少60:40。
44.权利要求1的方法，所述方法还包括从所述混合物除去一部分式Ic和Ie的化合物。
45.权利要求44的方法，其中通过使式Ia的化合物结晶除去式Ic和Ie的化合物。
46.权利要求44的方法，其中通过使式Ia的化合物重结晶除去式Ic和Ie的化合物。
47.权利要求1的方法，其中Ia与Id的重量百分比的比率为至少60:40。
48.一种用于制备式10的化合物的方法:
49.权利要求48的方法，其中所述式III的化合物为式IIIa:
50.权利要求48的方法，其中所述式III的化合物为式IIIb:
51.权利要求48的方法，其中所述式III的化合物为式IIIc:
52.权利要求48的方法，其中所述式III的化合物为式IIId:
53.权利要求48的方法，其中所述式III的化合物为式IIIe:
54.权利要求48的方法，其中所述式26的化合物为式26-a:
55.权利要求48的方法，其中所述式26的化合物为式26-b:.Z3-NH XOOH °
56.权利要求48的方法，其中所述式10的化合物为式ΙΟ-a:
57.权利要求56的方法，其中Z2为H，并且R2为叔丁基。
58.权利要求48的方法，其中所述式10的化合物为式ΙΟ-b:
59.权利要求48的方法，其中所述式10的化合物为式10-c:
60.权利要求59的方法，其中Z2为H，并且R2为叔丁基。
61.权利要求48的方法，其中所述式10的化合物为式ΙΟ-d:
62.—种用于制备式4的化合物的方法:
63.权利要求62的方法，其中所述方法按比例放大用于大规模生产。
64.通过权利要求1的方法制备的式Ia-1的化合物:
65.通过权利要求1的方法制备的式la-2的化合物:
66.通过权利要求1的方法制备的式la-3的化合物:
67.通过权利要求1的方法制备的式la-4的化合物:
68.其通过权利要求48的方法制备的式ΙΟ-a的化合物:
69.通过权利要求48的方法制备的式ΙΟ-b的化合物:
70.通过权利要求48的方法制备的式?Ο-c的化合物:
71.通过权利要求48的方法制备的式ΙΟ-d的化合物:
【文档编号】C07D209/52GK103748059SQ201280034614
【公开日】2014年4月23日 申请日期:2012年5月11日 优先权日:2011年5月13日
【发明者】G.J.塔诺里 申请人:弗特克斯药品有限公司