喹唑啉类化合物及其制备方法和在制备酪氨酸激酶抑制剂中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种新的喹唑啉化合物及采用其制备用于治疗或预防各种与EGFR和HER2激酶功能有关的适应症的喹唑啉巴豆基化合物的方法，该方法首先使带有氨基的原料与二乙基磷乙酸、N，N'-羰基二咪唑在溶剂中，温度25~50℃下反应，使原料中的氨基转化为二乙基磷乙酰胺基，然后使该中间体与N，N'-二取代乙醛在溶剂中，碱性物质存在下，以及温度-30℃~-20℃下反应生成目标化合物。本发明采用的路线通过简单的后处理即可得到纯度大于98%的目标产物，目标产物总收率高达74%；此外，本发明方法已成功实现公斤级目标产物的制备，易批量生产。
【专利说明】喹唑啉类化合物及其制备方法和在制备酪氨酸激酶抑制剂 中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药制备【技术领域】，具体涉及喹唑啉类化合物，其制备方法和其在制 备络氨酸激酶抑制剂中的应用。
【背景技术】
[0002] CN102838550A公开了具有通式（I)的喹唑啉巴豆基化合物，
[0003]
【权利要求】
1. 具有式（IV)所示结构的喹唑啉类化合物，
其中，札为CH2F，CHF2, c2?c12氟代烃基或c2?c12氯代烃基。
2. -种如权利要求1所述的喹唑啉类化合物的制备方法，其特征在于，使式（III)化 合物、二乙基磷乙酸、Ν，Ν'-羰基二咪唑在溶剂中，温度25?50°C下反应生成式（IV)化合 物，反应方程式如下：
3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂为选自四氢呋喃、甲苯、二 氧六环、二甲基甲酰胺、二氯甲烷中的一种或多种的混合溶剂。
4. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，式（III)化合物、二乙基磷乙酸、N， Ν' -羰基二咪唑三者的投料摩尔比为1:2. 05?2. 2:2. 05?2. 2。
5. 根据权利要求2或3或4所述的制备方法，其特征在于，该方法具体实施如下：将式 (III)化合物和二乙基磷乙酸分别溶于所述溶剂中，升温至25?50°C，将二乙基磷乙酸的 溶液滴加至式（III)化合物的溶液中，保温搅拌反应，TLC监控至式（III)化合物反应完全， 结束反应。
6. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，结束反应后，加入甲基叔丁基醚搅拌 反应1?2小时，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚和所述溶剂的混合液洗涤，再水洗，再用甲基叔 丁基醚和所述溶剂的混合液洗涤，洗涤后，真空干燥，得到所述式（IV)化合物。
7. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括使式（II)化合 物和氢气在催化剂存在下，在混合溶剂中发生反应生成所述式（III)化合物的步骤，该步 骤中，所述的混合溶剂由四氢呋喃和甲醇按重量比3?8:1组成，反应方程式如下：
8. 权利要求1所述的喹唑啉类化合物用于制备具有通式（I)的喹唑啉巴豆基化合物的 用途，
其中：&为CH2F，CHF2, C2?C12氟代烃基，C2?C12氯代烃基；R 2、R3独立地为氢，Q? C12煙基。
9. 一种具有通式（I)的喹唑啉巴豆基化合物的制备方法，
(I ) ， 其中：&为CH2F，CHF2, C2?C12氟代烃基，C2?C12氯代烃基；R 2、R3独立地为氢，Q? C12煙基， 其特征在于，使式（IV)化合物与N，N'_二取代乙醛在溶剂中，碱性物质存在下，以及温 度-30°C?-20°C下反应生成所述式（I)化合物，反应方程式如下：
上式中，r4、r5独立地为氢或烷基。
10. 根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂为水和选自四氢呋喃、甲 苯、二氧六环、二甲基甲酰胺、二氯甲烷中的一种或多种的混合溶剂。
11. 根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述的碱性物质为醇钠、醇钾中的 一种或多种的组合。
12. 根据权利要求9或10或11所述的制备方法，其特征在于，该方法具体实施如下： 将二取代氨基乙醛缩二乙醇滴加至盐酸中，于20?35°C下搅拌反应生成Ν，Ν' -二取代乙 醛，反应完毕后，加入碱中和至体系呈中性，过滤除去盐，得到Ν，Ν' -二取代乙醛的溶液， 备用；将式（IV)化合物溶于溶剂中，降温至-30°C?-20°C，加入所述碱性物质，保持温度 在-30°C?_20°C之间，搅拌下，滴加所述Ν，Ν' -二取代乙醛的溶液，滴加过程中控制温度 在-30°C?_20°C之间，滴加完毕，保温反应，TLC监控至式（IV)化合物反应完全，结束反应。
13. 根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，反应结束后，加入水，充分搅拌，过 滤，滤饼用水洗涤至中性，再用庚烷浆洗，真空干燥，得到所述式（I)化合物。
14. 根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括采取权利要求2至 7中任一项权利要求所述的方法来制备式（IV)化合物。
15. 根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述的通式（I)化合物中，札为 CH2F，CHF2, C2?C6氟代烃基，C2?C6氯代烃基；R 2、R3独立地为Q?C6烃基。
16. 根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，所述通式（I)化合物中，RiSCHFy R2、R3均为甲基。
【文档编号】C07F9/6512GK104151359SQ201410337267
【公开日】2014年11月19日 申请日期:2014年7月15日 优先权日:2014年7月15日
【发明者】殷建明, 吕裕斌, 李邦良 申请人:杭州华东医药集团新药研究院有限公司