四并环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂的制作方法

技术特征：

1.通式(Ⅱ)所示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中，

R¹，R²和R⁴分别独立地选自氢、卤素原子或C_1-6烷基；

R³为氰基；

M选自N-R⁸，R⁸选自氢或C_1-6烷基；

R⁵和R⁶分别独立地选自氢、卤素原子或C_1-6烷基；

Y为N；

X为S；

Q选自下列基团：

(1)5～6元饱和杂环基，

(2)任选被一至三个相同或不同的R¹⁰取代的6～10元饱和并杂环基，和

(3)任选被一至三个相同或不同的R¹⁰取代的7～9元饱和桥环基或7～11元饱和螺环基，

R¹⁰选自C_1-6烷基或氨基；

R⁷选自7～10元饱和桥环基、7～11元饱和螺环基、5～6元饱和杂环基或6～10元饱和并杂环基，

n选自0、1、2或3，

条件是：

当n为0时，R⁷不存在，

当n≥2时，R⁷可以相同或不同，且

当Q选自5～6元饱和杂环基时，n不能为0，且R⁷不能选自5～6元饱和杂环基。

2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐：

其中，

R¹、R²和R⁴分别独立地选自氢，甲基或乙基；

R³选自氰基；

M选自N-R⁸，R⁸选自氢或C_1-4烷基；

R⁵和R⁶分别独立地选自C_1-4烷基；

Y选自N；

X选自S；

Q选自

(1)5～6元饱和杂环基,

(2)任选被一至两个相同或不同的R¹⁰取代的6～10元饱和并杂环基，和

(3)任选被一至两个相同或不同的R¹⁰取代的7～9元饱和桥环基或7～11元饱和螺环基，

R¹⁰选自氨基或C_1-4烷基；

R⁷选自7～9元饱和桥环基、7～11元饱和螺环基或5～6元饱和杂环基，

n选自0或1，

条件是：

当n为0时，R⁷不存在，且

当Q选自5～6元饱和杂环基时，n不能为0，且R⁷不能选自5～6元饱和杂环基。

3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐：

其中，

Q选自含有1或2个氮原子作为环原子的5～6元饱和杂环基；

R⁷选自含有1或2个选自氧和/或氮的环原子的7～8元饱和桥环基；

n选自1。

4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐：

其中，

Q选自

R⁷选自

n选自1。

5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐：

其中，

Q选自含有1或2个氮原子作为环原子的、任选被一至两个相同或不同的R¹⁰取代的7～8元饱和桥环基，

R¹⁰选自氨基或C_1-6烷基；

R⁷选自含有1或2个选自氧和/或氮的环原子的5～6元饱和杂环基；

n选自0或1，当n为0时，R⁷不存在。

6.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐：

其中，

Q选自任选被一至两个相同或不同的R¹⁰取代的R¹⁰选自氨基或C_1-4烷基；

R⁷选自

n选自0或1，当n为0时，R⁷不存在。

7.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐：

其中，

Q选自任选被一至两个相同或不同的R¹⁰取代的7～11元饱和螺环基，所述螺环基含有7-11个环原子，其中1或2个环原子是氮原子，其余的环原子是碳原子，

R¹⁰选自氨基或C_1-4烷基；

R⁷不存在。

8.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐：

其中，

Q选自任选被一至两个相同或不同的R¹⁰取代的6～10元饱和并杂环基，所述并杂环基含有6～10个环原子，其中1-3个环原子是选自氮和氧的杂原子，其余的环原子是碳原子，

R¹⁰选自氨基或C_1-4烷基；

R⁷不存在。

9.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：

10.一种药物组合物，其包括权利要求1-9任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药用载体和/或稀释剂。

11.如权利要求10所述的药物组合物，其特征在于还可含有一种或多种抗肿瘤剂和免疫抑制剂，所述的抗肿瘤剂和免疫抑制剂选自甲氨蝶呤、卡培他滨、吉西他滨、去氧氟尿苷、培美曲塞二钠、帕唑帕尼、伊马替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、吉非替尼、凡德他尼、赫赛汀、贝伐单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、多柔比星、羟基喜树碱、丝裂霉素、表柔比星、吡柔比星、博来霉素、来曲唑、他莫西芬、氟维司群、曲谱瑞林、氟他胺、亮丙瑞林、阿那曲唑、异环磷酰胺、白消安、环磷酰胺、卡莫司汀、尼莫司汀、司莫司汀、氮芥、马法兰、瘤可宁、卡铂、顺铂、奥沙利铂、络铂、拓扑特肯、喜树碱、拓扑替康、依维莫司、西罗莫斯、特癌适、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤、菌素D、柔红霉素、阿霉素、米托蒽醌、争光霉素、普卡霉素或氨鲁米特。

12.如权利要求1-9任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防ALK介导的癌症相关疾病的药物中的应用，所述癌症相关的疾病选自脑瘤、非小细胞性肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、直肠癌、肝癌、肝母细胞瘤、乳头状肾细胞瘤、头颈部鳞状细胞瘤、肾母细胞瘤、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、神经胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、雌性生殖道癌、原位癌、淋巴瘤、成神经细胞瘤、神经纤维瘤病、骨癌、皮肤癌、结肠癌、睾丸癌、小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、前列腺肿瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤或黑色素瘤。

13.一种制备下述的通式(I’)的化合物的方法，

其包括以下步骤：

使和H-Q'-(R⁷')_n在溶剂中在碱的存在下在加热条件下反应；

或者

使和H-(R⁷)_n在溶剂中在三氯化铟的存在下在室温反应，然后再加入还原剂反应，

其中，A₁、A₂和A₃为CH，M、Y、X、R³、R⁵、R⁶、R⁷、Q和n如权利要求1中所定义，Q'为如权利要求1中所定义的Q或者被保护基团(PG)保护的如权利要求1中所定义的Q，R⁷'为如权利要求1中所定义的R⁷或者被保护基团(PG)保护的如权利要求1中所定义的R⁷。