本发明属于医药技术领域，具体涉及一种D-环丝氨酸中间体的合成方法。
背景技术：
D-环丝氨酸(Cycloserine)作为抗结核病的二线药物，由于其耐药性比其它抗结核药发生缓慢，与其它抗结核药之间无交叉耐药性，故市场前景比较广阔。化学名：右旋-4-氨基-3-四氢异恶唑酮；其结构式如下所示：
目前文献报道的D-环丝氨酸合成方法，一般以D-丝氨酸或D-丝氨酸甲酯酸式盐为起始原料，其中均必需经过卤代、环合两步反应制得D-环丝氨酸。3-卤代-D-丙氨酸甲酯或其酸式盐是制备D-环丝氨酸重要中间体，其中卤代步骤是制备D-环丝氨酸整条工艺中的难点。
目前国内通用的工艺是用PCl5做氯代试剂，该工艺需在低温下(-20至-10℃)分批加入PCl5粉末，反应过程会产生大量的废酸，放大生产有一定难度。
Plattener P A等人提出了一种合成D-2-氨基-3-氯丙酸甲酯盐酸盐的简单方法。该方法以D-丝氨酸甲酯盐酸盐为原料，在氯仿中与五氯化磷发生氯代反应生成D-2-氨基-3-氯丙酸甲酯盐酸盐，该工艺存在以下几点不足：一是采用的PCl5为固体粉末，危险性较高，且不易投料，二是PCl5作为氯代试剂时会产生大量的废酸(4eq的HCl以及1eq的H3PO4)，三是需在低温下反应(-20～-15℃)，能耗较大，且产物不易过滤。
美国专利US 6372941公开了一种制备β-卤代-α-氨基羧酸的方法，其过程为：以D-丝氨酸和亚硫酰(二)氯为原料，在优选为醚类溶剂中进行氯代反应，反应液在真空下浓缩至原体积的一半，过滤该浓缩物(浆料)，滤液于减压下干燥，得干的晶体，工艺流程如下：
该专利文献进一步指出，为了能够达到较高的收率，该反应较好是在HCl气体的存在下进行，这种方法的缺点是：(1)原料HCl为气体，储存在压缩钢瓶中，使用时存在安全隐患，(2)HCl气体在放大生产过程中会对设备有一定腐蚀作用；(3)该工艺在反应过程中想获得较高收率时，HCl气体的使用量需在底物的3个摩尔当量以上，最终会形成大量的废酸。
Hee-Kwon Kim等在文献Simple and efficient synthetic routes to D-cycloserine(Tetrahedron Letters 53(2012)1668–1670)中报道了一种制备3-溴丙氨酸甲酯溴氢酸盐的合成方法，该工艺是以D-丝氨酸甲酯盐酸盐为起始原料，环己烷作为反应溶剂，二溴亚砜作为卤代试剂，在DMF的催化作用下生成3-溴丙氨酸甲酯溴氢酸盐，该工艺的缺陷在于：(1)该工艺中使用的卤代试剂二溴亚砜价格偏高，原子经济性与二氯亚砜相比较低；(2)该工艺的总收率低(85％)，副产物多。
上述公开的3-卤代-D-丙氨酸甲酯酸式盐或其类似物的合成都存在缺陷，无法满足工业化生产的需求，因此，急需一种操作简便、安全，条件温和，成本低廉且环境友好的生产工艺。
技术实现要素：
为了克服现有技术的不足，本发明提供了一种新的制备3-卤代-D-丙氨酸甲酯盐酸盐的方法，该方法操作简单、安全，反应条件温和，生产成本低，收率和纯度高，同时大大降低了废酸的产生，非常适合工业化生产。
本发明采用以下技术方案予以实现：
本发明提供了一种制备3-卤代-D-丙氨酸甲酯或其酸式盐的方法，所述方法包括：在有机溶剂中，使卤代试剂与D-丝氨酸甲酯或其酸式盐进行反应，得到3-卤代-D-丙氨酸甲酯或其酸式盐。
优选地，该方法包括：先将D-丝氨酸甲酯或其酸式盐加入到有机溶剂中，再将卤代试剂缓慢滴入反应体系中，体系温度控制在-10-10℃，优选-5-5℃，卤代试剂滴加完成后，将体系温度升至20-50℃，优选30-45℃，开始反应，反应时间为8-16小时，优选12小时，过滤得到3-卤代-D-丙氨酸甲酯或其酸式盐。
在本发明中，卤代试剂与D-丝氨酸甲酯或其酸式盐的摩尔比为2:1-1:1，优选为1.5:1-1.2:1；进一步优选卤代试剂为二氯亚砜，3-卤代-D-丙氨酸甲酯酸式盐为3-氯-D-丙氨酸甲酯或其酸式盐，其中酸式盐优选盐酸盐；有机溶剂可选自乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、环己烷、醚类溶剂或其混合物，优选为乙腈和二氯甲烷的混合溶液。
在本发明中，二氯甲烷和乙腈的体积比为1:3-3:1，优选为1:2-2:1，进一步优选为0.75-1.75:1。
本发明的具体反应流程如下：
本发明通过首次采用乙腈和二氯甲烷做为反应溶剂，成功解决了现有技术中存在的技术问题，大大提高了D-环丝氨酸中间体工业化生产中的操作安全性，而且工艺更加环保，反应条件温和，成本低，同时所采用的卤代试剂SOCl2为液体，相比PCl5更便于投入到反应体系中,且产物易于过滤，非常适合工业化生产， 便于工业化放大，最后得到的产物收率和纯度都很高。
下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，以下实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，凡根据本发明的构思前提下做的简单改进，都应该涵盖在本发明的保护范围之内。
具体实施方式：
实施例1
在1L四口烧瓶中，加入乙腈150ml和二氯甲烷450ml，称取60gD-丝氨酸甲酯盐酸盐(0.386mol)加入到混合溶剂中，搅拌均匀，降温至0℃，然后缓慢加入SOCl234.4ml(0.463mol)，保持温度在0℃，加完SOCl2后升温至30℃。反应12h后，过滤得白色固体61.4g(纯度96.8％)，产物收率88.5％。
实施例2
在1L四口烧瓶中，加入乙腈200ml和二氯甲烷400ml，称取60gD-丝氨酸甲酯盐酸盐(0.386mol)加入到混合溶剂中，搅拌均匀，降温至0℃，然后缓慢加入SOCl234.4ml(0.463mol)，保持温度在0℃，加完SOCl2后升温至30℃。反应12h后，过滤得白色固体63.4g(纯度97％)，收率91.6％。
实施例3
在1L四口烧瓶中，加入乙腈300ml和二氯甲烷300ml，称取60gD-丝氨酸甲酯盐酸盐(0.386mol)加入到混合溶剂中，搅拌均匀，降温至0℃，然后缓慢加入SOCl234.4ml(0.463mol)，保持温度在0℃，加完SOCl2后升温至20℃。反应12h后，过滤得白色固体64.92g(纯度97％)，收率93.8％。
实施例4
在1L四口烧瓶中，加入乙腈400ml和二氯甲烷200ml，称取60gD-丝氨酸甲酯盐酸盐(0.386mol)加入到混合溶剂中，搅拌均匀，降温至0℃，然后缓慢加入SOCl243ml(0.579mol)，保持温度在0℃，加完SOCl2后升温至30℃。反应12h后，过滤得白色固体63.6g(纯度96.3％)，收率91.2％。
实施例5
在1L四口烧瓶中，加入乙腈450ml和二氯甲烷150ml，称取60gD-丝氨酸甲酯盐酸盐(0.386mol)加入到混合溶剂中，搅拌均匀，降温至0℃，然后缓慢加入SOCl234.4ml(0.463mol)，保持温度在0℃，加完SOCl2后升温至30℃。反应12h后，过滤得白色固体61.6g(纯度96.3％)，收率88.4％。
实施例6
在1L四口烧瓶中，加入乙腈300ml和二氯甲烷300ml，称取60gD-丝氨酸甲酯盐酸盐(0.386mol)加入到混合溶剂中，搅拌均匀，降温至0℃，然后缓慢加入SOCl257.4ml(0.772mol)，保持温度在0℃，加完SOCl2后升温至30℃。反应12h后，过滤得白色固体62.2g(纯度95.9％)，产物收率88.8％。
实施例7
在1L四口烧瓶中，加入乙腈300ml和二氯甲烷300ml，称取60gD-丝氨酸甲酯盐酸盐(0.386mol)加入到混合溶剂中，搅拌均匀，降温至0℃，然后缓慢加入SOCl234.4ml(0.463mol)，保持温度在0℃，加完SOCl2后升温至50℃。反应12h后，过滤得白色固体63.9g(纯度95％)，收率90.4％。
实施例8
在1L四口烧瓶中，加入乙腈342ml和二氯甲烷257ml，称取60gD-丝氨酸甲酯盐酸盐(0.386mol)加入到混合溶剂中，搅拌均匀，降温至0℃，然后缓慢加入SOCl234.4ml(0.463mol)，保持温度在0℃，加完SOCl2后升温至45℃。反应12h后，过滤得白色固体64.7g(纯度97.1％)，产物收率93.6％。
实施例9
在1L四口烧瓶中，加入乙腈218ml和二氯甲烷382ml，称取60gD-丝氨酸甲酯盐酸盐(0.386mol)加入到混合溶剂中，搅拌均匀，降温至0℃，然后缓慢加入SOCl228.7ml(0.386mol)，保持温度在0℃，加完SOCl2后升温至30℃。反应12h后，过滤得白色固体63.4g(纯度96.1％)，收率90％。
实施例10
在500ml四口烧瓶中，加入乙腈300ml，将30gD-丝氨酸甲酯盐酸盐加入到乙腈中，搅拌均匀，降温至0℃，然后缓慢加入SOCl217.2ml(0.23mol)，保持温度在0℃，加完SOCl2后升温至35℃。反应12h后，过滤得棕色固体21.1g(纯度82.1％)，收率51.6％。
实施例11
在500ml四口烧瓶中，加入二氯甲烷300ml，称取30gD-丝氨酸甲酯盐酸盐加入到二氯甲烷中，搅拌均匀，降温至0℃，然后缓慢加入SOCl217.2ml(0.23mol)，保持温度在0℃，加完SOCl2后升温至35℃。反应12h后，过滤得淡黄色固体29.6g(纯度5.5％)，收率5％，其中残留大量的D-丝氨酸甲酯盐酸盐。
实施例12
在500ml四口烧瓶中，加入三氯甲烷300ml，称取30gD-丝氨酸甲酯盐酸盐加入到三氯甲烷中，搅拌均匀，降温至0℃，然后缓慢加入SOCl217.2ml(0.23mol)，保持温度在0℃，加完SOCl2后升温至40℃。12h后反应结束，过滤得淡黄色固体24.3g(纯度66.7％)，收率48.3％，其中残留较多的D-丝氨酸甲酯盐酸盐。
实施例13
在500ml四口烧瓶中，加入四氢呋喃300ml，称取30gD-丝氨酸甲酯盐酸盐加入到四氢呋喃中，搅拌均匀，降温至0℃，然后缓慢加入SOCl217.2ml(0.23mol)，保持温度在0℃，加完SOCl2后升温至40℃。6h后反应结束，过滤得棕色固体16.2g(纯度85.3％)，收率41.16％。
实施例14
在500ml四口烧瓶中，加入乙二醇二甲醚300ml，称取30gD-丝氨酸甲酯盐酸盐加入到乙二醇二甲醚中，搅拌均匀，降温至0℃，然后缓慢加入SOCl217.2ml(0.23mol)，保持温度在0℃，加完SOCl2后升温至40℃。6h后反应结束，过滤 得棕色固体18.4g(纯度83.2％)，收率45.6％。
实施例15
在500ml四口烧瓶中，加入环己烷300ml，称取30gD-丝氨酸甲酯盐酸盐加入到环己烷中，搅拌均匀，降温至0℃，然后缓慢加入SOCl217.2ml(0.23mol)，保持温度在0℃，然后升温至40℃。6h后反应结束，过滤得棕色固体11g(纯度73.6％)，收率24.1％。