专利名称：用于增生性疾病的治疗的src激酶抑制剂和化学治疗剂的组合的制作方法
技术领域：
本发明涉及肿瘤学及改良的化学治疗法领域。
背景技术：
本文中所提及的各参考文献与公开专利文件的公开内容作为参考在此处完全引入。
据美国国家癌症协会(National Cancer Institute)估计仅在美国，每三人中就有一人会在其一生中遭受癌症的折磨。此外，感染癌症的人中有接近50％至60％最终死于此疾病。此疾病的普遍存在加重了对治疗恶性肿瘤的改良抗癌疗法(improved anticancer regimen)的需要。
由于目前观察到多种癌症，已开发出多种抗癌药剂以破坏体内的癌症。向癌症患者给药这些化合物，其目的在于破坏或另外抑制恶性肿瘤细胞的生长，同时使得正常的健康细胞不受干扰。已将抗癌剂基于其作用机制进行了分类。
一类化学治疗剂称为金属配位络合物。据信，该类化学治疗剂于细胞核中主要形成链内DNA交联(inter-strand DNA cross links)，因此防止细胞复制。因此，肿瘤生长最初受到压制，而后逆转。另一类化学治疗剂称为烷化剂。这些化合物通过将外来组合物或分子插入至DNA中以分裂癌细胞而起作用。由于这些外来部分致使癌细胞的正常功能被打乱，且防止了其增生。另一类化学治疗剂称为抗肿瘤药剂。该类药剂预防、杀灭或阻断癌细胞的生长与扩散。再一类抗癌药剂包括非类固醇芳香酶(aromastase)抑制剂、双官能基烷化剂(bifunctional alkylating agents)等。
本发明涉及Src激酶抑制剂，当与某些已知化学治疗剂组合使用时，所述抑制剂产生协同作用。
发明内容
本发明提供一种用于治疗包括癌症在内的抗增生性疾病的协同方法，该方法包括向需要其的哺乳动物物种给药协同性治疗有效剂量的(1)至少一种抗增生性药剂及/或一种抗增生性细胞毒药剂及(2)式I的化合物或其可药用的盐或水合物，其中 其中，Q、Z、N、X1及X2、R1、R2、R3、R4、R4如下所定义。
式I的化合物表示为′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺及其可药用盐。
适合用于本发明的方法中的抗增生性药剂包括但不限于烷化剂(包括但不限于氮芥子气、氮丙啶衍生物、烷基磺酸酯、亚硝基脲及三氮烯)尿嘧啶芥、氮芥、环磷酰胺(Cytoxan@)、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三乙烯基三聚氰胺、三亚乙基硫代磷胺(Triethylenethiophosphoramine)、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪及替莫唑胺；抗代谢剂(包括但不限于叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物及腺苷脱氨酶抑制剂)甲胺蝶呤、5-氟脲嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、戊巴斯汀(Pentostatine)及吉西他滨；天然产物及其衍生物(例如，长春花属生物碱、抗癌抗生素、酶、淋巴因子及依托泊甙(epipodophyllotoxins)长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、阿霉素、表柔比星、伊达比星、阿糖胞苷-C、紫杉醇(紫杉醇可作为Taxol购得)、普卡霉素、喷司他丁(Deoxyco-formycin)、丝裂霉素-C、L-天门冬酰胺酶、干扰素(尤其为IFN-a)、依托泊甙(Etoposide)及替尼泊甙；长春瑞滨(navelbene)、CPT-11、阿那曲唑、来曲唑(letrazole)、卡培他滨、雷洛昔芬(reloxafine)、环磷酰胺、异环磷酰胺及屈洛昔芬(droloxafine)及放射。
本发明进一步提供一种用于协同治疗癌症的药用组合物，该组合物包括至少一种抗增生性药剂及式I的化合物及可药用的载体。
在本发明的另一实施例中，在给药式I的化合物的同时、或前或后给药抗增生性药剂。
图1A与图1B显示化合物1与紫杉醇体内(A)及体外(B)对抗PC3人体前列腺癌的组合化学治疗。
发明内容
根据本发明，提供了Src激酶抑制剂与至少一种另外的抗肿瘤药剂的协同组合的定期给药以治疗及预防增生性疾病的方法。
因此，在本发明的一个实施例中，本发明的化学治疗方法包含给药式I的Src激酶抑制剂与其它抗癌药剂的组合。本文所公开的Src激酶抑制剂与至少一种其它抗癌药剂组合使用时展示出优良的细胞毒(cytotoxic)活性。
用于本发明的方法中的Src激酶抑制剂是式I的化合物，其中 其中Q为噻唑；Z为单键；X1与X2一起形成＝O；R1为(1)氢或R6，其中，R6为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环烷基，其中每一个基团为未被取代或被Z1、Z2及一个或多个Z3基团取代；(2)-OH或-OR6；(3)-SH或-SR6；(4)-C(O)2H、-C(O)qR6或-O-C(O)qR6，其中q为1或2；(5)-SO3H或-S(O)qR6；
(6)卤素；(7)氰基；(8)硝基；(9)-Z4-NR7R8；(10)-Z4-N(R9)-Z5-NR10R11；(11)-Z4-N(R12)-Z5-R6；(12)-P(O)(OR6)2；R2为氢、R6、-Z4-R6、或-Z13-NR7R8；R3为-Z4-R6，其中Z4为单键，且R6为未被取代或被Z1、Z2及一个或多个Z3基团取代的杂芳基；R4与R5各自独立为(1)氢或R6；(2)-Z4-N(R9)-Z5-NR10R11；(3)-N(R9)Z4R6；或(4)与其所连接的氮原子一起形成未被取代或被Z1、Z2及Z3取代的3-至8-员饱和或不饱和杂环，该杂环任选稠和到苯环，该苯环本身未被取代被Z1、Z2及Z3取代；R7、R8、R9、R10、R11及R12(1)各自独立为氢或R6；(2)R7与R8可一起为亚烷基、亚烯基或杂烷基，以与其所连接的氮原子一起形成3-至8-员饱和或不饱和环，该环未被取代或被Z1、Z2及Z3取代；或(3)R9、R10及R11中的任意两者可一起为亚烷基或亚烯基，以与其所连接的氮原子一起形成3-至8-员饱和或不饱和环，该环未被取代或被Z1、Z2及Z3取代；R13为(1)氰基；(2)硝基；(3)-NH2；(4)-NHO-烷基；(5)-OH；(6)-NHO-芳基；
(7)-NHCOO-烷基；(8)-NHCOO-芳基；(9)-NHSO2-烷基；(10)-NHSO2-芳基；(11)芳基；(12)杂芳基；(13)-O-烷基；或(14)-O-芳基；R14为(1)-NO2；(2)-COO-烷基；或(3)-COO-芳基；R15为(1)氢；(2)烷基；(3)芳基；(4)芳烷基；或(5)环烷基；Z1、Z2及Z3各自独立为(1)氢或Z6，其中Z6为(i)烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环基或杂环烷基；(ii)基团(i)，本身被一个或多个相同或不同基团(i)取代；或(iii)基团(i)或(ii)。被Z1、Z2及Z3定义中的下列(2)至(16)中的一个或多个基团取代；(2)-OH或-OZ6；(3)-SH或-SZ6；(4)-C(O)qH、-C(O)qZ6或-O-C(O)qZ6；(5)-SO3H、-S(O)qZ6；或S(O)qN(Z9)Z6；(6)卤素；(7)氰基；(8)硝基；(9)-Z4-NZ7Z8；
(10)-Z4-N(Z9)-Z5-NZ7Z8；(11)-Z4-N(Z10)-Z5-Z6；(12)-Z4-N(Z10)-Z5-H；(13)氧代；(14)-O-C(O)-Z6；(15)Z1、Z2及Z3中的任意两者可一起为亚烷基或亚烯基，以与其所连接的原子一起形成3-至8-员饱和或不饱和环；或(16)Z1、Z2及Z3中的任意两者可一起为-O-(CH2)r-O-，其中r为1至5，以与其所连接的原子一起形成4-至8-员环；Z4与Z5各自独立为(1)单键；(2)-Z11S(O)q-Z12-；(3)-Z11C(O)-Z12-；(4)-Z11-C(S)-Z12-；(5)-Z11-O-Z12-；(6)-Z11-S-Z12-；(7)-Z11-O-C(O)-Z12-；或(8)-Z11-C(O)-O-Z12-；Z7、Z8、Z9及Z10(1)各自独立为氢或Z6；(2)Z7与Z8、或Z6与Z10可一起为亚烷基或亚烯基，以与其所连接的原子一起形成3-至8-员饱和或不饱和环，该环未被取代或被Z1、Z2及Z3取代；或(3)Z7或Z8与Z9可一起为亚烷基或亚烯基，以与其连接的氮原子一起形成3-至8-员饱和或不饱和环，该环未被取代或被Z1、Z2及Z3取代；Z11与Z12各自独立为(1)单键；(2)亚烷基；(3)亚烯基；或(4)亚炔基；及Z13为(1)单键；
(2)-Z11-S(O)q-Z12-；(3)-Z11-C(O)-Z12-；(4)-Z11-C(S)-Z12-；(5)-Z11-O-Z12-；(6)-Z11-S-Z12-；(7)-Z11-O-C(O)-Z12-；(8)-Z11-C(O)-O-Z12-；(9)-C(NR13)-；(10)-C(CHR14)-；或(11)-C(C(R14)2)-；条件为该化合物不同于式(vii)的化合物 其中，R3e为任选任选被卤素或烷基取代的吡啶基或嘧啶基；R50与R51各自独立为氢、卤素或烷基；R52与R53各自独立为氢、卤素、烷基或卤代烷基；R54与R56各自独立为氢、卤素、烷基、硝基或氨基；R55为氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基或烷氧羰基；且n为0或1。
在另一个实施例中，本发明涉及一种用于治疗增生性疾病的方法，该方法包括式I的化合物，其中R1为氢、卤素、烷基、芳基、烷氧基、烷氧羰基或芳氧羰基。
在另一实施例中，本发明涉及一种用于治疗增生性疾病的方法，该方法包括式I的化合物，其中R1为氢。
在另一个实施例中，本发明涉及一种用于治疗增生性疾病的方法，该方法包括式I的化合物，其中R2为氢。
在另一个实施例中，本发明涉及一种用于治疗增生性疾病的方法，该方法包括式I的化合物，其中R4为氢。
在另一个实施例中，本发明涉及一种用于治疗增生性疾病的方法，该方法包括式I的化合物，其中R5为被Z1、Z2及一个或多个Z3基团取代的芳基。
在另一个实施例中，本发明涉及一种用于治疗增生性疾病的方法，该方法包括式I的化合物，其中R1为氢或烷基，R2与R4独立为氢或烷基，且R5为未被取代或被Z1、Z2及一或多个Z3基团取代的芳基。
在另一个实施例中，本发明涉及一种用于治疗增生性疾病的方法，该方法包括式I的化合物，其中R5为未被取代或独立地被一个或多个烷基或卤素取代的芳基。
在另一个实施例中，本发明涉及一种用于治疗增生性疾病的方法，该方法包括式I的化合物，其中R3为被取代的杂芳基，该杂芳基任选被Z1与Z2取代，且当Z3为Z6时被至少一个Z3基团取代。
在另一个实施例中，本发明涉及一种用于治疗增生性疾病的方法，该方法包括式I的化合物，其中Z6为任选被一个或多个羟烷基取代的杂环。
在另一个实施例中，本发明涉及I的化合物的用途，该化合物包含协同性治疗有效剂量的(1)至少一种抗增生性药剂与(2)式I的化合物。
在另一个实施例中，本发明涉及一种用于治疗增生性疾病的方法，其中抗增生性药剂选自以下蒽环类抗生素药(anthracycline drug)、长春花药、丝裂霉素、博来霉素、细胞毒核苷(cytotoxic nucleoside)、紫杉烷、埃坡霉素(epothilone)、discodermolide、蝶啶药、diynene、芳香酶抑制剂及鬼臼毒素。
在另一实施例中，本发明涉及一种用于治疗增生性疾病的方法，其中抗增生性药剂是选自卡铂(carboplatin)、阿霉素及CPT-11。
在另一个实施例中，本发明涉及一种用于治疗癌症的药用组合物，该组合物包括至少一种抗增生性药剂与式I化合物及可药用的载体的协同组合。
在另一个实施例中，本发明涉及一种药用组合物，其中抗增生性药剂是一种或多种选自以下的药剂微管稳定剂、微管破裂剂、烷化剂、抗代谢剂、epidophyllotoxin、抗肿瘤酶、拓朴异构酶抑制剂、丙卡巴肼、米托蒽醌、细胞周期进程抑制剂、铂配位络合物、蒽环类抗生素、长春花药、CDK抑制剂、丝裂霉素、博来霉素、细胞毒核苷、紫杉烷(taxane)、epothilone、discodermolide、蝶啶药、diynene、芳香酶抑制剂及鬼臼毒素。
本发明可被包含在不背离其精神和实质特征的其他具体形式中。本发明还包含在此指出的本发明的可替换部分的所有组合。应理解，本发明任何和所有的实施方式可与任何其他实施方式结合以描述本发明的另外的实施方式。此外，本发明实施方式的所有元素(elements)可与任何其他实施方式任何和所有的元素结合以描述本发明的另外的实施方式术语“烷”或“烷基”是指具有1至12个碳原子或1至8个碳原子的直链或支链烃基。“低级烷基”的表述是指具有1至4个碳原子的烷基。
术语“烯基”是指具有至少一个双键的2至10或2至4个碳原子的直链或支链烃基。当烯基结合(bond)至氮原子时，此基团优选不是通过带有双键的碳直接结合。
术语“炔基”是指具有至少一个三键的2至10或2至4个碳原子的直链或支链烃基。当炔基结合至氮原子时，此基团优选不是通过带有三键的碳直接结合。
术语“亚烷基”是指由单键连接的1至5个碳原子的直链桥(例如，-(CH2)x-，其中x为1至5)，其可被1至3个低级烷基取代。
术语“亚烯基”是指具有一或两个双键的通过单键连接的2至5个碳原子的直链桥，且其可被1至3个低级烷基取代。例示性亚烯基为-CH＝CH-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-CH2-、-C(CH3)2CH＝CH-及-CH(C2H5)-CH＝CH-。
术语“亚炔基”是指其中具有三键的2至5个碳原子的直链桥，其是通过单键连接，且可被1至3个低级烷基取代。例示性亚炔基为-C≡C-、-CH2-C≡C-、-CH(CH3)-C≡C-及-C≡C-CH(C2H5)CH2-。
术语“芳”或“芳基”是指含有6至14个碳原子的芳族环基(例如，6员单环、10员双环或14员三环系统)。例示性芳基包括苯基、萘基、联苯基及蒽。
术语“环烷基”及“环烯基”是指3至12个碳原子的环烃基。
术语“卤素”与“卤素”是指氟、氯、溴及碘。
术语“不饱和环”包括部分不饱和环与芳香环。
术语“杂环”、“杂环的”、或“杂环并”(heterocycle、heterocyclic、heterocyclo)”是指在至少一个含碳原子的环中具有至少一个杂原子的完全饱和或不饱和环基，包括芳环基(即，“杂芳基”)，例如4至7员单环、7至11员双环或10至15员三环系统。杂环基中含有杂原子的各环可具有1、2、3或4个选自氮原子、氧原子及/或硫原子的杂原子，其中氮与硫杂原子任选任选被氧化，且氮原子任选任选被季铵化。杂环基可连接于环或环系统的任何杂原子或碳原子上。
例示性单环杂环基包括吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基(piperidinyl)、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂基、氮杂基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基(thiamorpholinyl)、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、1，3-二氧戊环及四氢-1，1-二氧代噻吩基、三唑基、三嗪基及类似基团。
例示性双环杂环基包括苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、喹啉基-N-氧化物、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基(benzimidazolyl)、苯并吡喃基、吲嗪基(indolizinyl)、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(例如，呋喃并[2，3-c]-吡啶、呋喃并[3，1-b]吡啶基或呋喃并[2，3-b]-吡啶基)、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(例如，3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并二嗪基(benzodiazinyl)、苯并呋咱基(benzofurazanyl)、苯并噻吡喃基、苯并三唑基、苯并吡唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噻吡喃基、二氢苯并噻吡喃基砜、二氢苯并吡喃基、二氢吲哚基、异色满基(isochromanyl)、异二氢吲哚基、萘啶基(naphthyridinyl)、酞嗪基、胡椒基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、喹唑啉基、四氢喹啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻吩基及类似基团。
术语“杂芳基”是指芳族杂环基。
例示性杂芳基包括吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三唑基、三嗪基及类似基团。
当q为1或2时，“-C(O)qH”表示-C(O)-H或-C(O)-OH；“-C(O)qR6”或“-C(O)qZ6”’分别表示-C(O)-R6或-C(O)-OR6，或-C(O)-Z6或-C(O)-OZ6；“-O-C(O)qR6”或“-O-C(O)qZ6”分别表示-O-C(O)-R6或-O-C(O)-OR6，或-O-C(O)-Z6或-O-C(O)-OZ6；且“-S(O)qR6”或“-S(O)qZ6”分别表示-SO-R6或-SO2-R6或-SO-Z6或-SO2-Z6。
当将一基团称为任选被取代时，其可被1至5或1至3个取代基取代，该取代基如，氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、低级烷氧基、环烷氧基、杂环氧基、氧代、低级烷酰基、芳氧基、低级烷酰基氧基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、环烷基氨基、杂环氨基、被双取代的胺(其中，两个氨基取代基独立地选自低级烷基、芳基或芳烷基)、低级烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳基烷酰基氨基、被取代的低级烷酰基氨基、被取代的芳基氨基、被取代的芳烷基烷酰基氨基、硫醇基、低级烷硫基、芳基硫基、芳烷基硫基、环烷基硫基、杂环基硫基、低级烷基硫羰基(alkylthiono)、芳基硫羰基、芳烷基硫羰基、低级烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、磺酰胺(sulfonamide)(例如，SO2NH2)、被取代的磺酰胺、硝基、氰基、羧基、氨甲酰基(例如，CONH2)、被取代的氨甲酰基(例如，CONH-低级烷基、CONH-芳基、CONH-芳烷基或其中在氮上存在两个独立地选自低级烷基、芳基或芳烷基的取代基的情形)、低级烷氧羰基、芳基、被取代的芳基、胍基及杂环基(例如，吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基及类似基团)。以上请注意，当取代基进一步被取代时，其可被氟、氯、溴、碘、任选被取代的低级烷基、羟基、任选被取代的低级烷氧基、任选被取代的芳基或任选被取代的芳烷基取代。
本发明涵盖本发明的式I化合物的所有立体异构体，混合或纯化或基本上纯净的形式。式I化合物的定义包含多有可能的立体异构体及其混合物。式I的定义尤其包含外消旋形式及具有特定活性的分离的光学异构体。
在某些情形中，I的化合物可形成盐，所述盐还在本发明的范畴内。应理解除非另外指出，否则本文提及I的化合物包括提及其盐。本文所使用的术语“盐”表示由无机及/或有机酸与碱所形成的酸性及/或碱性盐。两性离子(内盐(internal salt/inner salt))还包括在本文所用的术语“盐”内(且可在例如R取代基包含如羧基的酸部分时形成)。本文还包括如烷基铵盐的季铵盐。可药用(意即，无毒且生理上可接受)的盐可用，尽管其它盐还可用于例如制备过程中所采用的分离或纯化步骤中。式I化合物的盐可通过例如使化合物I与一定量的酸或碱(例如，等量)在如使盐沉淀的介质或含水介质中发应接着使其冻干来形成。
例示性酸加成盐包括乙酸盐(例如，由乙酸或如三氟乙酸的三卤代乙酸形成的乙酸盐)、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(例如，由硫酸所形成的盐)、磺酸盐(例如，本文中所提及的磺酸盐)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐等等。
例示性碱性盐(例如，在R取代基包括如羧基的酸部分时形成)包括铵盐；碱金属盐，例如钠、锂及钾盐；碱土金属盐，例如钙与镁盐；有机碱(例如，有机胺)的盐，例如苄星青霉素(benzathine)、二环己胺、hydrabamine、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁基胺；及氨基酸盐，例如精氨酸、赖氨酸的盐等等。碱性含氮基团可通过如以下试剂季铵化低级烷基卤化物(例如，甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物)、二烷基硫酸盐(例如，二甲基、二乙基、二丁基及二戊基硫酸盐)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂酰氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基卤化物(例如，苯甲基及苯乙基溴化物)及其它试剂。
本发明的化合物的前药及溶剂合物还涵盖在本文中。本文所用的术语“前药”表示一种化合物，一旦向受测者(subject)给药该化合物，该化合物会经历通过代谢或化学过程所引起的化学转化从而生成式I的化合物或其盐及/或溶剂合物。式I的化合物的溶剂合物可为水合物。
本发明化合物的所有立体异构体均涵盖于本发明的范畴内，例如由于式I的化合物的R取代基上的不对称碳原子而存在的立体异构体，包括对映异构形式与非对映异构形式。本发明的化合物的各个立体异构体例如可基本上不含其它异构体，或例如可混合成为外消旋体或与所有其它或其它选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有由IUPAC 1974Recommendations所定义的S或R构型。
在本说明书中，选择基团及其取代基以提供稳定部分(moieties)与化合物。
化合物的组合是协同组合。如Chou与Talalay在Adv.Enzyme Regul.2227-55(1984)中所描述，协同作用发生于组合给药化合物时所产生的效应大于作为单一药剂单独给药化合物时所产生的相加效应时。一般而言，协同效应可在化合物的次最佳浓度时得以清晰地证明。协同作用可在于相较于单个组份，组合具有较低的细胞毒性、增强的功效或某些其它有益效应。
“治疗有效剂量”意欲包括单独的一定量的本发明的化合物，或一定量的所要求权利保护的多种化合物的组合，或一定量的本发明的化合物与对治疗本文所描述的炎症疾病有效的其它活性成份的组合。
“协同性治疗有效剂量”是由协同组合所提供的治疗有效剂量。
用于本发明的方法中的具体Src激酶抑制剂是化合物1′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺。
化合物1为本发明的例示性Src激酶抑制剂，其与ATP争夺所选择的蛋白酪氨酸激酶(PTK)的激酶结构域中的ATP结合位点，有力地抑制Src家族激酶(SFK，包括Fyn、Yes、Yrk、Blk、Fgr、Hck、Lyn，及Frk亚家族(subfamily)成员Frk/Rak与Iyk/Bsk)。
在本发明的另一实施例中，式I的化合物结合至少一种抗肿瘤药剂一起给药。
本文中所使用的短语“抗肿瘤药剂”与“化学治疗剂”及/或“抗增生性药剂”同义，且是指用于预防癌细胞或高增生性细胞繁殖的化合物。抗增生性药剂通过以下方法来防止癌细胞繁殖(1)干扰细胞复制DNA的能力；及(2)诱导癌细胞中的细胞死亡及/或凋亡。
可用作抗增生性细胞毒药剂及/或抗增生性药剂的化合物种类包含如下烷化剂(包括但不限于氮芥子气、氮丙啶衍生物、烷基磺酸酯、亚硝基脲及三氮烯)尿嘧啶芥、氮芥、环磷酰胺(Cytoxan@)、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三乙烯基三聚氰胺、三乙烯基硫代磷胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪及替莫唑胺；抗代谢剂(包括但不限于叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物及腺苷脱氨酶抑制剂)甲氨蝶呤、5-氟脲嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、戊巴斯汀(pentostatine)及吉西他滨；
天然产物及其衍生物(例如，长春花属生物碱、抗癌抗生素、酶、依托泊甙淋巴因子及依托泊甙)长春碱、长春新碱、长春酰胺、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、阿霉素、表柔比星、伊达比星、阿糖胞苷-C(Ara-C)、紫杉醇(紫杉醇可作为Taxol购得)、普卡霉素、喷司他丁、丝裂霉素-C、L-天门冬酰胺酶、干扰素(尤其为IFN-a)、依托泊甙及替尼泊甙。
其它抗增生性细胞毒药剂及/或抗增生性药剂是长春瑞滨(navelbene)、CPT-11、阿那曲唑、来曲唑(letrazole)、卡培他滨、雷洛昔芬(reloxafine)、环磷酰胺、异环磷酰胺及屈洛昔芬(droloxafine)。
短语“放射疗法”包括但不限于自如射束(beam)的外部施加源或通过植入小型放射源来传递的x-射线或γ-射线。
微管影响剂干扰细胞有丝分裂，且由于其抗增生性细胞毒活性而于此项技术中为人所熟知。可用于本发明中的微管影响剂包括但不限于异秋水仙碱(allocolchicine)(NSC 406042)、软海绵素(halichondrin)B(NSC 609395)、秋水仙碱(NSC 757)、秋水仙碱衍生物(例如，NSC 33410)、多拉司他汀-10(dolastatin 10)(NSC 376128)、美坦生(maytansine)(NSC 153858)、根霉素(rhizoxin)(NSC 332598)、紫杉醇(Taxol，NSC 125973)、Taxol衍生物(例如，衍生物(例如，NSC 608832)、硫代秋水仙碱NSC 361792)、三苯甲基半胱胺酸(NSC 83265)、硫酸长春碱(NSC 49842)、硫酸长春新碱(NSC 67574)、天然与合成epothilones(包括但不限于epothilone A、epothilone B、epothilone C、evothilone D、desoxyepothilone A、desoxyepothilone B)、[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7-11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(公开在2001年7月17日颁予的美国专利第6,262,094号中)、[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(氨基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4-17-二氧杂双环[14.1.0]-十七烷-5，9-二酮(公开在2000年2月17日申请的USSN 09/506,481中及实例7与8中)、[1S 1R*，3R*(E)，7R*，10S*，1lR*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]-十七烷-5，9-二酮、[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(氨基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮及其衍生物；及其它微管破裂剂。另外的抗肿瘤药剂包括discodermolide(参看Service，(1996)Science，2742009)、雌莫司汀(estramustine)、诺考达唑(nocodazole)、MAP4等等。科学与专利文献中还描述了这些药剂的实例，例如，参看Bulinski(1997)J.Cell Sci.1103055 3064；Panda(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 9410560-10564；Muhlradt(1997)Cancer Res.573344-3346；Nicolaou(1997)Nature 387268-272；Vasquez(1997)Mol.Biol.Cell.8973-985；Panda(1996)J.Biol.Chem 27129807-29812。
若需要在通过本发明的化学治疗法治疗的同时或之前使异常增生性细胞静息(quiescent)，则还可向患者给药如下激素与类固醇(包括合成类似物)17a-乙炔基雌二醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松(Prednisone)、氟甲睾酮、屈他雄酮、睾内酯、乙酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲睾酮、泼尼松龙(Prednisolone)、曲安西龙、hlorotrianisene、羟孕酮、氨鲁米特(Aminoglutethimide)、雌莫司汀、乙酸甲羟孕酮、亮丙瑞林(Leuprolide)、氟他胺、托瑞米芬(Toremifene)、戈舍瑞林(Zoladex)。
如基质金属蛋白酶抑制剂的抗血管形成剂还适合用于本发明的组合化学治疗方法，且还包括如抗VEGF抗体的其它VEGF抑制剂与如ZD6474及SU6668的小分子。还可利用来自遗传技术(Genetech)的抗Her2抗体。一个适合的EGFR抑制剂是EKB-569(不可逆抑制剂)。还包括对EGRF特异免疫的Imclone抗体C225及Src抑制剂。
还适合用作抗增生性细胞生长抑制剂的是CasodexTM，其使得雄激素依赖性癌变得非增生性。细胞生长抑制剂的另一实例是抗雌激素药泰莫西芬(Tamoxifen)，其抑制雌激素依赖性乳癌的增生或生长。细胞增生性信号的转导抑制剂是细胞生长抑制剂。实例为表皮生长因子抑制剂、Her-2抑制剂、MEK-1激酶抑制剂、MAPK激酶抑制剂、PI3抑制剂、Src激酶抑制剂及PDGF抑制剂。
如上文所提及，某些抗增生性药剂是抗血管形成剂与抗脉管药剂，且通过中断流向实体肿瘤的血流，使得癌细胞因丧失营养而变得静息。还可利用阉割，其还使得雄激素依赖性癌变得非增生性。细胞生长抑制剂的另一实例为并非通过外科破坏血流的饥饿法。一个具体类抗脉管细胞生长抑制剂是考布他汀(combretastatin)。其它例示性细胞生长抑制剂包括MET激酶抑制剂、MAP激酶抑制剂、非受体及受体酪胺酸激酶抑制剂、整合素(integrin)信号抑制剂及胰岛素类生长因子受体抑制剂。
还可使用蒽环霉素(nthracycline)(例如，柔红霉素(daunorubicin)、阿霉素)、阿糖胞苷(ara-C；Cytosar-U)、6-硫鸟嘌呤(Tabloid)、米托蒽醌(Novantrone)及依托泊甙(VePesid)、安吖啶(AMSA)及全反式视黄酸(ATRA)。
因此，本发明提供用于协同治疗各种癌症的方法，这些癌症包括但不限于癌，包括膀胱癌(包括加速及转移膀胱癌)、乳癌、结肠癌(包括结直肠癌)、肾癌、肝癌、肺癌(包括小及非小细胞肺癌与肺腺癌)、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、淋巴系统癌、直肠癌、喉癌、胰腺癌(包括外分泌胰腺癌)、食道癌、胃癌、胆囊癌、宫颈癌、甲状腺癌及皮肤癌(包括扁平细胞癌)；淋巴血统(lineage)造血肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、何杰金氏(Hodgkin’s)淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、组织细胞淋巴瘤及勃吉特氏(Burketts)淋巴瘤；骨髓血统造血肿瘤，包括急性与慢性骨髓性白血病、骨髓发育不良征候群、骨髓性白血病及前骨髓细胞性(promyelocytic)白血病；中枢及外周神经系统肿瘤，包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤及神经鞘瘤；间质细胞源的肿瘤，包括纤维肉瘤、横纹肌肉瘤及骨肉瘤；及其它肿瘤，包括黑素瘤、色素性干皮症(xenoderma pigmentosum)、角化棘皮瘤(keratoactanthoma)、精原细胞瘤、甲状腺滤泡癌及畸胎癌。
本发明提供用于协同治疗各种非癌症(non-cancerous)增生性疾病的方法。本发明用于治疗GIST、乳癌、胰腺癌、结肠癌、NSCLC、CML及ALL、肉瘤及各种儿科癌症。
本发明的化合物适合用于治疗如以下的癌症慢性骨髓性白血病(CML)、胃肠道间质瘤(GIST)、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、黑色素瘤、肥大细胞增生症、生殖细胞瘤、急性骨髓性白血病(AML)、儿科肉瘤、乳癌、结直肠癌、胰腺癌、前列腺癌及其它已知与如SRC、BCR-ABL及c-KIT的蛋白酪氨酸激酶相关的病症。本发明的化合物还适用于治疗对靶向BCR-ABL及c-KIT的化学治疗剂(例如，Gleevec(STI-571))敏感且对其抵抗的癌症。
在本发明的另一个实施例中，提供一种用于协同治疗癌性肿瘤的方法。有利地，本发明的协同方法在哺乳动物宿主中减少肿瘤发展，减少肿瘤负荷，或产生肿瘤衰退。
用于安全且有效地给药大部分这些化学治疗剂的方法是为本领域技术人员所已知。另外，标准文献中描述了其给药。
例如，在“Physicians′Desk Reference”(PDR)(例如1996年版)(MedicalEconomics Company，Montvale，NJ 07645-1742，USA)中描述了许多化学治疗剂的给药；其公开内容作为参考引入此处。
用于本发明的方法中的I的化合物包括′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；及其可药用的盐、溶剂合物及水合物。
式I的化合物可通过2000年10月26日公开的PCT公开案WO 00/62778中所描述的程序来制备。
本发明还涵盖适用于治疗癌症的药用组合物，其包含给药治疗有效剂量的本发明的各组合，其中可存在或不存在可药用的载体或稀释剂。本发明的协同药用组合物包含一种或多种抗增生性药剂、式I的化合物及可药用载体。这些方法必需使用肿瘤药剂与式I的化合物的组合。本发明的组合物可进一步包含一种或多种可药用的另外成份，例如明矾、稳定剂、抗菌剂、缓冲剂、着色剂、调味剂、佐剂及类似物。本发明的抗肿瘤药剂、式I的化合物及组合物可经口或非经肠给药，其中非经肠方式包括经静脉内、肌肉内、腹腔内、皮下、直肠给药及局部给药路径。
对于经口使用，本发明的抗肿瘤药剂、式I的化合物及组合物例如可以片剂或胶囊、粉剂、可分散颗粒或扁胶囊剂(cachet)的形式或作为含水溶液或悬浮液来给药。在用于经口使用的片剂情形中，通常所用的载体包括乳糖、玉米淀粉、碳酸镁、滑石及糖，且通常添加如硬脂酸镁的润滑剂。对于胶囊形式的经口给药而言，适用的载体包括乳糖、玉米淀粉、碳酸镁、滑石及糖。当使用含水悬浮液来经口给药时，通常添加乳化剂及/或悬浮剂。
此外，增甜剂及/或调味剂可添加入口服组合物中。对于肌肉内、腹腔内、皮下及静脉内使用而言，通常使用活性成份的无菌溶液，且应适当地调节并缓冲溶液的pH值。对于静脉内使用而言，应控制溶质的总浓度以使制剂等张力。
为了制备根据本发明的栓剂，首先，将如脂肪酸甘油酯或可可油混合物的低熔点蜡状物(wax)熔融，且通过例如搅拌将活性成份均匀分散于蜡状物中。接着，将该熔融均匀混合物浇注至常规尺寸的模具中并使其冷却且因此凝固。
液态制剂包括溶液、悬浮液及乳剂。这些制剂通过用于非经肠注射的水或水/丙二醇溶液来加以例示性说明。液态制剂可还包括用于鼻内给药的溶液。
适合于吸入的气雾剂制剂可包括溶液与粉末形式的固体，其可与如惰性压缩气体的可药用载体组合使用。
还包括固体制剂，这些固体制剂意欲在使用之前较短时间内转化为液态制剂以用于经口或非经肠给药。此等液态形式包括溶液、悬浮液及乳剂。
本文所描述的式I化合物与抗肿瘤药剂还可经皮肤递送。经皮肤的组合物可采取乳膏、洗剂、气雾剂及/或乳剂的形式，且其可包括在本领域中所已知的基质或储库(reservoir)层类型的经皮肤贴片中以达成此目的。
本发明的组合还可与其它因其对正在治疗的病症具有特定疗效而选择的熟知疗法结合使用。
若配制成固定剂量，则采用下述剂量范围内的本发明的组合组合物的活性成份。或者，可单独给药下述剂量范围内的抗肿瘤药剂与式I的化合物。在本发明的另一个实施例中，下述剂量范围内的抗肿瘤药剂是在给药下述剂量范围内的式I的化合物之后或与之同时给药。
表1列出了用于本发明的方法中的化学治疗组合与例示性剂量。当出现“式I的化合物”时，本文所列的I的任何变体均被涵盖用于化学治疗组合。
表1
在上表1中，“5FU”表示5-氟脲嘧啶，“甲酰四氢叶酸”可用作甲酰四氢叶酸钙，“UFT”是1∶4莫耳比的替加氟(tegafur)尿嘧啶，且“Epothilone”是WO 99/02514或WO 00/50423中所描述的化合物，这些均作为参考在此全文引入。
虽然表1提供了本发明的I的化合物及某些抗癌药剂的例示性剂量范围，但是当配制本发明的药用组合物时，临床医师仍可根据接受治疗的患者的病症使用剂量。举例而言，每三周可给药25-60mg/m2的化合物1。只要治疗需要，每三周可给药25-500mg/m2剂量范围内的化合物2。顺铂的剂量为每三周给药75-120mg/m2。卡铂的剂量在200-600mg/m2的范围内或为0.5-8mg/ml×min的AUC；或为4-6mg/ml×min的AUC。当所采用的方法利用放射时，剂量在200-6000cGy的范围内。CPT-11的剂量在每周一次100-125mg/m2范围内。紫杉醇的剂量为每21天130-225mg/m2。吉西他滨的剂量在每周给药80-1500mg/m2的范围内。当UFT与甲酰四氢叶酸组合给药时，UFT的用量在每天300-400mg/m2范围内。甲酰四氢叶酸的剂量为每周给药10-600mg/m2。
所采用的实际剂量可根据患者的需求与正在治疗的病症的严重程度而变化。确定具体情形的恰当剂量在本领域的技艺范围内。治疗一般从少于化合物的最佳剂量的较少剂量开始。此后，剂量以少量递增直至达到此情形下的最佳疗效。为便利起见，若需要，可将每日总剂量分成多份且在一天中给药。还可使用间歇疗法(例如，每三周中的一周或每四周中的三周)。
式I的化合物与多种抗癌药剂可有效地治疗某些癌症。这样的三元及四元组合可提供更佳疗效。当使用这样的三元及四元组合时，可利用上文所列的剂量。因此，上表1中的其它这样的组合可包括“化合物1”与以下物质的组合(1)米托蒽醌+波尼松；(2)阿霉素+卡铂；或(3)赫赛汀(herceptin)+泰莫西芬。在上述组合的任一组合中，5-FU可由UFT替代。
当采用本发明的方法或组合物时，还可视需要给药在临床环境中用于调节肿瘤生长或转移的其它药剂，例如止呕剂。
本发明涵盖一种用于协同治疗癌症的方法，其中同时或相继给药肿瘤药剂与I的化合物。因此，尽管对于给药组合以用于具体治疗而言，包含抗肿瘤药剂与式I的化合物的药用制剂具有优势，但在另一治疗中，先前给药抗肿瘤药剂可能具有优势。还了解，抗肿瘤药剂与式I的化合物的本组合可与治疗癌症(如癌性肿瘤)的其它方法结合使用，其中这些其它方法包括但不限于放射疗法与外科手术。应进一步了解，若存在细胞生长抑制剂或静息剂，则其可与其它协同治疗剂中的任一种或所有治疗剂相继或同时给药。应进一步了解，给药途径可在式I的化合物与抗肿瘤药剂之间变化。
本发明的组合还可与其它因其对正在治疗的病症具有特定疗效而选择的熟知治疗剂一同给药。或者，当多元组合制剂不恰当时，本发明的组合可与已知可药用剂相继使用。
可根据本领域中所熟知的治疗方案来给药化学治疗剂及/或使用放射疗法。本领域的技术人员将明了，化学治疗剂及/或放射疗法的给药可根据所治疗的疾病及化学治疗剂及/或放射疗法对该疾病的已知疗效而变化。同样地，根据有经验的临床医师的知识，治疗方案(例如，剂量与给药次数)可根据所观察到的所给药的治疗剂(即，抗肿瘤药剂或放射)对患者的疗效且根据所观察到的该疾病对所给药的治疗剂的反应而变化。
在本发明的方法中，式I的化合物是与抗增生性药剂及/或放射同时或相继给药。因此，化学治疗剂与式I的化合物或放射与式I的化合物无需同时或基本上同时给药。同时或基本上同时给药的优势还在有经验的临床医师的确定范围内。
同样地，式I的化合物与化学治疗剂一般不必在相同药用组合物中给药，且由于不同的物理与化学特征，其可能必须由不同途径给药。例如，式I的化合物可经口给药以产生并维持其良好的血液水平，而化学治疗剂可经静脉内给药。确定给药模式及在相同药用组合物中给药(若可能)的合理性还在有经验的临床医师的知识范围内。可根据本领域中所已知的既定方案来进行最初的投药，接着基于所观察的疗效，可由有经验的临床医师来修正剂量、给药模式及给药次数。
式I化合物与抗增生性细胞毒药剂或放射的具体选择取决于主治医师的诊断及其对患者病症的判断及恰当的治疗方案。
若式I的化合物与抗肿瘤药剂及/或放射并非同时或基本上同时给药，则式I的化合物及化学治疗剂及/或放射的最初给药次序可发生变化。因此，例如，可首先给药式I的化合物，随后给药抗增生性药剂及/或放射；或者，可首先给药抗增生性药剂及/或放射，随后给药式I的化合物。可在一单独治疗方案期间重复该交替给药。在评估所治疗的疾病及患者的病症后确定在治疗方案期间每一治疗剂的给药次序及给药的重复次数也在有经验的医师的知识范围内。例如，最初可给药抗肿瘤药剂及/或放射，尤其在采用细胞毒药剂时。而后，给药式I的化合物且任选接着给药细胞生长抑制剂(若需要)，以继续治疗，直至治疗方案完成。
因此，根据经验及知识，执业医师可在治疗进行过程中根据个体患者的需要修正每一方案的治疗组份(治疗剂，意即I的化合物、抗肿瘤药剂或放射)的给药。
主治医师在判断所给药剂量的治疗是否有效时将考虑患者的总体状况及更明确的体征，例如与疾病相关的征候群的减轻，肿瘤生长的抑制，肿瘤的实际萎缩或转移的抑制。肿瘤大小可通过如放射性研究(例如，CAT或MRI扫描)的标准方法来测量，且可利用连续测量来判断肿瘤的生长是否得到延缓或甚至是逆转。如疼痛的疾病相关症候群的缓解及整体病症的改善还可用于帮助判断治疗的有效性。
为促进对本发明的进一步了解，所给出的以下实施例主要是为了说明其更具体的细节。本发明的范畴不应被视为是受到这些实例的限制，而是本发明涵盖通过权利要求所定义的整个主题。
实验方案化合物以下名称用于识别全部实例中的待测化合物化合物1′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；化学药品与溶液除非特别指出，否则用于维持细胞培养的化学药品与溶液得自GIBCO/BRL。无菌组织培养器皿得自Corning，NY。所有其它试剂均是来自Sigma或Fisher，其是所能获取的最高等级。
给药为了向小鼠PO及IV给药，将Src抑制剂溶解于丙二醇/水(50∶50)的混合物中。所给药的所有化合物的体积为0.01ml/gm小鼠。
体内抗肿瘤试验将人体肿瘤的异种移植物维持在Balb/c nu/nu裸鼠或重度联合免疫缺乏小鼠(Harlan，Indianapolis)体内。通过使用自供体小鼠获取的肿瘤片断来增殖肿瘤以作为皮下移植物。
在实验开始时，集中所需用于检测有意义的反应的所需数目的动物，且通过13号(trocar)套针来为每一动物提供肿瘤片断(～50mg)的皮下植入物。为治疗早期肿瘤，再次集中动物，接着将其分配为各种治疗与对照组。为治疗患有晚期疾病的动物，允许肿瘤生长至预定尺寸限度(window)(排除在此范围的外的肿瘤)，且将动物均匀地分配于各种治疗与对照组中。各动物的治疗均是基于各个体重。每天检查所治疗动物的治疗相关毒性/死亡率。在开始治疗前为每组动物称重(Wtl)，接着在最后治疗药剂后再次称重(Wt2)。体重的差值(Wt2-Wt1)提供了治疗相关毒性的度量。通过用测径器每周两次量测肿瘤直至肿瘤达到1gm的预定“目标”尺寸来确定肿瘤反应。自下式估算肿瘤重量(mg)肿瘤重量＝(长度×宽度2)÷2评估在定义为低于其即会出现过量毒性(即，多于一个死亡)的剂量水平的最大耐受剂量(MTD)时的抗肿瘤活性。MTD常常等同于OD。当出现死亡时，记录死亡日期。在其肿瘤达到目标尺寸之前死亡的治疗小鼠被认为是死于药物毒性。没有任何携带小于目标尺寸肿瘤的对照小鼠死亡。具有多于一个由药物毒性所引起的死亡的治疗组被认为具有过度毒性治疗，且其数据不包括在化合物的抗肿瘤疗效的评估中。
肿瘤反应端点以肿瘤生长延迟(T-C值)与肿瘤生长抑制(％T/C)来表示。将肿瘤生长延迟定义为所治疗的肿瘤(T)达到预定目标尺寸所需的时间相较于控制组(C)所需时间的差值(天数)。为达成此目的，将一组肿瘤重量表示为中间肿瘤重量(medium tumor weight)(MTW)。
为估计肿瘤细胞的杀灭，首先通过下式来计算肿瘤体积倍增时间TVDT＝对照肿瘤重量达到目标尺寸的中值时间(天数)-对照肿瘤重量达到一半目标尺寸的中值时间(天数)，及细胞杀灭的对数(Lck)＝T-C÷(3.32×TVDT)。
为估计肿瘤生长的抑制，确定治疗组(T)与非治疗对照组(C)在治疗结束时的MTW。抑制表示为治疗(T)/对照(C)的比率(％)。
还利用治愈来评定活性。当经过许多天(在该实验中等同于＞10TVDT)的后治疗(post-treatment)后在肿瘤植入物的位置不存在大于35mg的肿瘤块时，小鼠被认为治愈。报告最佳剂量(OD)的治疗结果，且若在治疗组中出现多于一个死亡，则不采用这些结果。尽管最大耐受剂量(MTD)通常与OD同义，但仍将其定义为低于其即产生不能接受的毒性(即，多于一个死亡)的剂量，或在未出现任何死亡时，将其假定为伴随有大于20％体重损失时的剂量。各治疗与对照组中通常具有8只小鼠。
将细胞毒药剂的活性定义为肿瘤生长延迟达到等同于～1Lck或3.32×TVDT的能力。对于细胞生长抑制剂而言，其活性定义为在治疗期末端生长抑制达到～50％T/C(MTW)的能力。
实施例1化合物1与微管蛋白相互作用抗有丝分裂药剂(由紫杉醇例示性说明)的协同组合用于体内治疗实体恶性肿瘤在裸鼠中用PC3人前列腺癌异种移植物评估化合物1与紫杉醇的组合抗肿瘤效应。经口给药化合物1，每天两次，治疗5天，休息2天，总共14天(2qd×7)。通过iv方式给药紫杉醇，每周一次，治疗三周。10mpk剂量的单一药剂化合物1产生58％的％T/C及4.5天的生长延迟(T-C)(图1A)。18mpk剂量的单一药剂紫杉醇引起22.5天的T-C。组合疗法产生大于单独的单一药剂的各个效应的相加效应的抗肿瘤效应，其具有37.2天的T-C，此显著优于任何单独的单一药剂的效应(P＝0.05，然而，活体内两种药剂的组合在克隆原细胞(clonogenic cell)活力测定中仅产生相加效应(图1B)。这些结果暗示化合物1与紫杉醇的体内协同相互作用可能涉及并非直接源自肿瘤细胞本身的机制。
图1在图1A(A)中，当肿瘤达到～100mg时，治疗携带PC3前列腺癌的小鼠。按如下方式给药化合物化合物1是经口(PO)给药，每天两次，持续14天(2QD×14)，其中每五天治疗后休息两天(5天治疗，2天休息)。紫杉醇是通过IV方式给药，且每周一次，持续三周。在同一天开始两种药剂的治疗，其中在每天两剂化合物1的第一剂给药的后1小时给药紫杉醇。每一符号均代表一组8只小鼠的中值肿瘤重量。(B)指数生长期中的PC3细胞首先曝露于化合物1中48hr，随后曝露于紫杉醇中另外的16hr。而后，清洗细胞且进行处理以用于克隆形成检定。相加线描绘两种组合药剂产生相加细胞毒性时的细胞毒性等级，且其是单独给定的每一药剂的存活分数的相加结果(product)。Src家族激酶在细胞自G2有丝分裂进展至细胞周期的有丝分裂(M)期中起到十分重要的作用，其可解释Src抑制剂与如紫杉醇的抗有丝分裂药剂的协同相互作用。
本发明并未限于上文所具体描述的实施例，而是能够在不脱离所附权利要求范畴的前提下进行变更与修正。
权利要求
1.一种用于治疗包括癌症的增生性疾病的方法，该方法包括对需要的哺乳动物类给药协同的、治疗有效量的(1)至少一种抗增生细胞毒药剂；及(2)式I化合物 其中Q为噻唑；Z为单键；X1与X2共同形成＝O；R1为(1)氢或R6，其中，R6为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环烷基，其中每一个基团为未被取代或被Z1、Z2及一个或多个Z3基团取代；(2)-OH或-OR6；(3)-SH或-SR6；(4)-C(O)2H、-C(O)qR6或-O-C(O)qR6，其中q为1或2；(5)-SO3H或-S(O)qR6；(6)卤素；(7)氰基；(8)硝基；(9)-Z4-NR7R8；(10)-Z4-N(R9)-Z5-NR10R11；(11)-Z4-N(R12)-Z5-R6；(12)-P(O)(OR6)2；R2为氢、R6、-Z4-R6、或-Z13-NR7R8；R3为-Z4-R6，其中Z4为单键，且R6为未被取代或被Z1、Z2及一个或多个Z3基团取代的杂芳基；R4与R5各自独立为(1)氢或R6；(2)-Z4-N(R9)-Z5-NR10R11；(3)-N(R9)Z4R6；或(4)与其所连接的氮原子一起形成未被取代或被Z1、Z2及Z3取代的3-至8-员饱和或不饱和杂环，该杂环任选稠和到苯环，该苯环本身未被取代被Z1、Z2及Z3取代；R7、R8、R9、R10、R11及R12(1)各自独立为氢或R6；(2)R7与R8可一起为亚烷基、亚烯基或杂烷基，以与其所连接的氮原子一起形成3-至8-员饱和或不饱和环，该环未被取代或被Z1、Z2及Z3取代；或(3)R9、R10及R11中的任意两者可一起为亚烷基或亚烯基，以与其所连接的氮原子一起形成3-至8-员饱和或不饱和环，该环未被取代或被Z1、Z2及Z3取代；R13为(1)氰基；(2)硝基；(3)-NH2；(4)-NHO-烷基；(5)-OH；(6)-NHO-芳基；(7)-NHCOO-烷基；(8)-NHCOO-芳基；(9)-NHSO2-烷基；(10)-NHSO2-芳基；(11)芳基；(12)杂芳基；(13)-O-烷基；或(14)-O-芳基；R14为(1)-NO2；(2)-COO-烷基；或(3)-COO-芳基；R15为(1)氢；(2)烷基；(3)芳基；(4)芳烷基；或(5)环烷基；Z1、Z2及Z3各自独立为(1)氢或Z6，其中Z6为(i)烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环基或杂环烷基；(ii)基团(i)，其本身被一个或多个相同或不同的基团(i)取代；或(iii)基团(i)或(ii)，其被Z1、Z2及Z3定义中的下列(2)至(16)中的一个或多个基团取代；(2)-OH或-OZ6；(3)-SH或-SZ6；(4)-C(O)qH、-C(O)qZ6或-O-C(O)qZ6；(5)-SO3H、-S(O)qZ6；或S(O)qN(Z9)Z6；(6)卤素；(7)氰基；(8)硝基；(9)-Z4-NZ7Z8；(10)-Z4-N(Z9)-Z5-NZ7Z8；(11)-Z4-N(Z10)-Z5-Z6；(12)-Z4-N(Z10)-Z5-H；(13)氧代；(14)-O-C(O)-Z6；(15)Z1、Z2及Z3中的任意两者可一起为亚烷基或亚烯基，以与其所连接的原子一起形成3-至8-员饱和或不饱和环；或(16)Z1、Z2及Z3中的任意两者可一起为-O-(CH2)r-O-，其中r为1至5，以与其所连接的原子一起形成4-至8-员环；Z4与Z5各自独立为(1)单键；(2)-Z11-S(O)q-Z12-；(3)-Z11C(O)-Z12-；(4)-Z11-C(S)-Z12-；(5)-Z11-O-Z12-；(6)-Z11-S-Z12-；(7)-Z11-O-C(O)-Z12-；或(8)-Z11-C(O)-O-Z12-；Z7、Z8、Z9及Z10(1)各自独立为氢或Z6；(2)Z7与Z8、或Z6与Z10可一起为亚烷基或亚烯基，以与其所连接的原子一起形成3-至8-员饱和或不饱和环，该环未被取代或被Z1、Z2及Z3取代；或(3)Z7或Z8与Z9可一起为亚烷基或亚烯基，以与其连接的氮原子一起形成3-至8-员饱和或不饱和环，该环未被取代或被Z1、Z2及Z3取代；Z11与Z12各自独立为(1)单键；(2)亚烷基；(3)亚烯基；或(4)亚炔基；及Z13为(1)单键；(2)-Z11-S(O)q-Z12-；(3)-Z11-C(O)-Z12-；(4)-Z11-C(S)-Z12-；(5)-Z11-O-Z12-；(6)-Z11-S-Z12-；(7)-Z11-O-C(O)-Z12-；(8)-Z11-C(O)-O-Z12-；(9)-C(NR13)-；(10)-C(CHR14)-；或(11)-C(C(R14)2)-；条件为该化合物不为式(vii)的化合物 其中，R3e为任选任选被卤素或烷基取代的吡啶基或嘧啶基；R50与R51各自独立为氢、卤素或烷基；R52与R53各自独立为氢、卤素、烷基或卤代烷基；R54与R56各自独立为氢、卤素、烷基、硝基或氨基；R55为氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基或烷氧羰基；且n为0或1。
2.权利要求1的化合物，其中R1为氢、卤素、烷基、芳基、烷氧基、烷氧羰基或芳氧羰基。
3.权利要求1～2的化合物，其中R1为氢。
4.权利要求1～3的化合物，其中R2为氢。
5.权利要求1～4的化合物，其中R4为氢。
6.权利要求1～5的化合物，其中R5为被Z1、Z2及一个或多个Z3基团取代的芳基。
7.权利要求1～6的化合物，其中R1为氢或烷基，R2与R4独立为氢或烷基，且R5为未被取代或被Z1、Z2及一个或多个Z3基团取代的芳基。
8.权利要求1～7的化合物，其中R5为未被取代或独立地被一个或多个烷基或卤素取代的芳基。
9.权利要求1～8的化合物，其中R3为被取代的杂芳基，该杂芳基任选被Z1及Z2取代，且当Z3为Z6时，被至少一个Z3基团取代。
10.权利要求1～9的化合物，其中Z6为任选被一个或多个羟烷基取代的杂环基。
11.根据权利要求1的方法，其中式I的化合物是′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺。
12.根据权利要求1～11的方法，其中该抗增生性细胞毒药剂在给药式I的化合物之后给药。
13.根据权利要求1～11的方法，其中该抗增生性细胞毒药剂是在给药式I的化合物之前给药。
14.根据权利要求1～11的方法，其中该抗增生性细胞毒药剂是与式I的化合物同时给药。
15.根据权利要求1～11的方法，该方法是用于治疗癌性实体肿瘤。
16.根据权利要求1～11的方法，该方法是用于治疗难治肿瘤。
17.根据权利要求1～11的方法，其中该抗增生性细胞毒药剂选自微管稳定剂、微管破裂剂、烷化剂、抗代谢剂、epidophyllotoxin、抗肿瘤酶、拓扑异构酶抑制剂、丙卡巴肼、米托蒽醌、细胞周期进程抑制剂、放射及铂配位络合物。
18.根据权利要求17的方法，其中该抗增生性细胞毒药剂是紫杉醇。
19.用于治疗癌症的药用组合物，该组合物包括至少一种抗增生性细胞毒药剂与权利要求1～11的化合物的协同组合及可药用载体。
20.根据权利要求19的组合物，该组合物用于治疗癌性实体肿瘤。
21.根据权利要求19的组合物，该组合物用于治疗难治肿瘤。
22.根据权利要求19的组合物，其中该抗增生性细胞毒药剂是紫杉醇。
全文摘要
本发明公开了用于治疗及预防增生性疾病的组合物及方法。
文档编号A61K31/425GK1849119SQ200480025907
公开日2006年10月18日 申请日期2004年7月9日 优先权日2003年7月9日
发明者弗朗西斯·Y·F·李 申请人:布里斯托尔-迈尔斯.斯奎布公司