专利名称：吡咯并三嗪激酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作酪氨酸激酶抑制剂的新颖的吡咯并三嗪化合物。本发明也涉及 含有所述化合物的药物组合物和使用所述化合物治疗增殖性疾病和其它疾病的方法，特 别是治疗一些类型癌症的方法。
背景技术：
本发明涉及抑制酪氨酸激酶的化合物，含有抑制酪氨酸激酶化合物的组合物 以及使用酪氨酸激酶抑制剂治疗特征为酪氨酸激酶活性过表达或上调的疾病的方法， 所述疾病例如癌症、糖尿病、再狭窄、动脉硬化、牛皮癣、阿尔茨海默氏病、血管形 成性疾病(angiogenic disease)以及免疫病症(Powis, G.; Workman P.Signaling Targets For The Development of Cancer Drags。 Anti-Cancer Drag Design (1994), 9: 263-277; Merenmies, J. ； Parada, L.F. ； Henkemeyer, Μ。 Receptor Tyrosine Kinase Signaling in Vascular Development。 Cell Growth Differ (1997) 8 3-10 ； Shawver, L. K. ； Lipsosn, K.E. ; Fong, Τ.Α.Τ. ; McMahon, G.; Plowman, G.D. ； Strawn, L.M。ReceptorTyrosine Kinases As Targets For Inhibition of Angiogenesis。Drug Discovery Today (1997) 2 50-63 ； 将所有这些文献在此引入作为参考)。酪氨酸激酶在一些细胞功能的信号转导中起着关键的作用，所述细胞功能包括 细胞增殖、癌症发生(carcinogenesis)、细胞凋亡以及细胞分化。这些酶的抑制剂用于治 疗或预防依赖于这些酶的增殖性疾病。强有力的流行病学证据表明，导致构成性丝裂信 号传导(constitutive mitogenic signaling)的受体蛋白酪氨酸激酶的过表达或活化是持续增 长的多种人类恶性肿瘤中的一个重要因素。已经涉及这些过程的酪氨酸激酶包括Abl、 CDK，s、EGF> EMT> FGF> FAK、Flk-l/KDR、Flt_3、GSK-3、GSK3-3、HER-2、 IGF-1R、IR、Jak2、LCK、MET、PDGF> Src> Tie_2、TrkA、TrkB 禾口 VEGF。因此， 一直需要研究可用于调节或抑制酪氨酸激酶的新颖的化合物。还期望和优选的是找到在下述类型中的一种或多种中具有有利且改进特征的 化合物，这些类型作为实例提供而不是意欲进行限制，所述类型为(a)药代动力学 性质，包括口服生物利用度；(b)药学性质；(c)剂量需求；(d)降低血药浓度峰谷 (peak-to-trough)性质的因素；(e)增加活性药物在受体处的浓度的因素；(f)降低临床药 物-药物之间相互作用易患性的因素；(g)降低不良副作用的可能性的因素；和(h)改善 制造成本或可行性的因素。
发明内容
本发明提供式I化合物，包括其立体异构体、互变异构体和可药用盐，所述化合 物用作酪氨酸激酶抑制剂。本发明也提供药物组合物，其包含可药用载体和一种或多种本发明的化合物或 其立体异构体、互变异构体或其可药用盐。
本发明也提供用于治疗与一种或多种酪氨酸激酶抑制剂相关的病症的方法，该 方法包括向需要这种治疗的患者给药治疗有效量的式I化合物或其立体异构体、互变异构 体或其可药用盐，和任选地一种或多种其它抗癌药物或治疗。本发明也提供使用本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用盐 治疗癌症的方法。本发明也提供本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用盐，其 用于治疗。本发明也提供本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用盐在制 备用于治疗增殖性疾病(proliferative disease)如癌症的药物中的用途。随着公开内容的继续进行，将以扩展形式列出本发明的这些和其它特征。
具体实施方案发明详述本发明提供式I化合物，采用所述化合物的药物组合物和使用所述化合物的方法。本发明的一个方面披露式I化合物或其可药用盐、互变异构体或立体异构体，
权利要求
1.式I化合物或其可药用盐、互变异构体或立体异构体，
2.式I化合物或其可药用盐或立体异构体，
3.权利要求2的化合物，其中，R2> R3和R4独立地为氢或C1-C4烷基。
4.化合物或其可药用盐或立体异构体，所述化合物选自2-(4-(3-环丙基-IH-吡唑-5-基氨基)吡咯并[1，2~f][l, 2，4]三 嗪-2-基)-N- (6-氟吡啶-3-基)吡唑烷-1-甲酰胺，2-(4-(3-环丙基-IH-吡唑-5-基氨基)吡咯并[1，2~f][l, 2，4]三 嗪-2-基)-N- (6-氟吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酰胺，2-(4-(3-环丙基-IH-吡唑-5-基氨基)吡咯并[1，2~f][l, 2，4]三嗪-2-基)_N_噻 唑-2-基)哌嗪-1-甲酰胺，(2-(4-(3_环丙基-IH-吡唑-5-基氨基)吡咯并[1，2-f][l, 2，4]三嗪-2-基)哌 嗪-1-基)(噻唑-2-基)甲酮，(2-(4-(3_环丙基-IH-吡唑-5-基氨基)吡咯并[1，2-f][l, 2，4]三嗪-2-基)哌 嗪-1-基)(6-氟吡啶-3-基)甲酮，以及(2-(4-(3_环丙基-IH-吡唑-5-基氨基)吡咯并[1，2-f][l, 2，4]三嗪-2-基)哌 嗪-1-基)(吡嗪-2-基)甲酮。
5.药物组合物，其含有可药用载体和权利要求1-4中任一项的一种或多种化合物或其 可药用盐或立体异构体。
6.药物组合物，其含有可药用载体和权利要求1-4中任一项的一种或多种化合物或其 可药用盐或立体异构体，以及结合有一种或多种其它抗癌药物或细胞毒性药物。
7.权利要求1-4中任一项的化合物或其可药用盐或立体异构体，其用于治疗。
8.权利要求1-4中任一项的化合物或其可药用盐或立体异构体在制备用于治疗增殖性 疾病的药物中的用途。
9.权利要求8的用途，其中所述增殖性疾病为癌症。
10.权利要求9的用途，其中所述癌症为前列腺癌、胰管肾上腺癌、乳腺癌、结肠 癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌和甲状腺癌、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、 黑色素瘤、多发性骨髓瘤或急性骨髓性白血病(AML)。
11.权利要求1的一种或多种化合物，其作为用于治疗哺乳动物增殖性疾病的活性药物。
12.作为用于治疗增殖性疾病的活性药物的权利要求11的一种或多种化合物，其中所 述增殖性疾病为癌症。
13.作为用于治疗癌症的活性药物的权利要求12的一种或多种化合物，其中所述癌症 为前列腺癌、胰管肾上腺癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌和甲状腺癌、神 经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、黑色素瘤、多发性骨髓瘤或急性骨髓性白血 病(AML)。
14.作为用于治疗癌症的活性药物的权利要求13的一种或多种化合物，用于与一种或 多种其它抗癌药物或细胞毒性药物一起使用，其中权利要求1的化合物和所述其它抗癌 药物或细胞毒性药物以固定剂量配制在一起或配制在组合产品中，或分开配制用于同时 或顺序给药。
全文摘要
本发明提供式(I)化合物及其可药用盐，所述式I化合物抑制蛋白激酶活性，并由此使它们用作抗癌药物。
文档编号A61K31/53GK102015719SQ200980116487
公开日2011年4月13日 申请日期2009年3月4日 优先权日2008年3月6日
发明者厄潘德·维拉帕蒂, 多拉特雷·M·维亚斯 申请人:百时美施贵宝公司