专利名称：新型的酪氨酸激酶抑制剂1,4-二取代-1,2,3-三氮唑类化合物及其制备和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体而言涉及1，4_ 二取代-1，2，3-三氮唑类化合物、其制备方法及用途。
背景技术：
白血病是一类造血干细胞异常的克隆性恶性疾病。白血病的发生和复发均与白血病干祖细胞的自我复制有关，其具有较强的抗药性及抗免疫性。因此阻止白血病复发的关键就是消除白血病干细胞。人类的急性髓性白血病KGla细胞具有急性髓性白血病干细胞的特征，是人急性髓性白血病细胞株KGl的变异体，一般用作白血病干细胞的研究。由于化疗和放疗的毒副作用较大，因此，亟待发现一种疗效更好，毒副作用小，特异性强的治疗CML的药物。
20世纪90年代初，研究人员期望通过RNA途径抑制BCR-ABL融合基因发挥作用，但没能有效治疗CML。随着融合基因结构和表达产物的阐明，研究者把注意力转移到能直接作用于BCR-ABL蛋白的小分子药物的设计和开发上。近年来，开发的一系列BCR-ABL激酶抑制剂对CML有较好的疗效，例如伊马替尼、尼罗替尼等。但目前没有一种药物可以从根本上抑制或者消除白血病干细胞，达到彻底治愈的效果。因此，我们把研究的重心转移到对白血病干细胞的研究上来，希望找到一种能够抑制作用明显甚至彻底消除干细胞的小分子药物。
在本发明专利中关于药物的细胞活性测试方法为先用K562细胞进行普筛，找出活性最好的候选药物进行KGla、MCF-7、HCC-1954细胞的活性测试。发明内容
本发明对伊马替尼的结构进行优化，新合成了一类化合物，用1，2，3-三氮唑环替换伊马替尼中的酰胺键，并带有不同的取代基，为1，4_二取代-1，2，3-三氮唑类化合物。药理活性结果表明，该类化合物对K562、KGla、MCF-7、HCC-1954细胞的生长均有一定的抑制作用，其可以用于预防或者治疗白血病、乳腺癌等其它癌症。
本发明提供了 1，4_ 二取代-1，2，3-三氮唑类化合物，具有通式⑴:
权利要求
1.1，4-二取代-1，2，3-三氮唑类化合物，该类化合物具有如下通式(I)结构:
2.根据权利要求1所述的1，4-二取代-1，2，3-三氮唑类化合物，其中R1选自
3.制备权利要求1所述的1，4_二取代-1，2，3-三氮唑类化合物的方法，包括下列步骤: 步骤a:使式(II)化合物
4.权利要求2所述的1，4-二取代-1，2，3-三氮唑类化合物的制备方法，包括如下步骤: 步骤a:使式(II)化合物
5.权利要求1所述的1，4_ 二取代-1，2，3-三氮唑类化合物在制备抑制K562、KGla,HCC-1954、MCF-7细胞活性的药物中的应用。
6.—种药物组合物,该药物组合物包含至少一种作为活性成分的根据权利要求1所述的1，4_ 二取代-1，2，3-三氮唑类化合物。
全文摘要
本发明涉及1，4-二取代-1，2，3-三氮唑类化合物的制备及其应用，具体地，提供了1，4-二取代-1，2，3-三氮唑类化合物，具有下列通式(I)所示的结构，该类化合物对于K562、KG1a、HCC-1954、MCF-7细胞的生长均有一定的抑制作用，尤其能够有效抑制KG1a细胞的存活和生长其中，R1选自R2选自H、F、Cl、Br、I、CH3O、CF3；以及R3选自CH3O。
文档编号A61K31/506GK103172616SQ20121054112
公开日2013年6月26日 申请日期2012年12月12日 优先权日2011年12月20日
发明者陈悦, 饶子和, 杨诚, 娄智勇, 白翠改, 潘成文, 孟凡菲, 张伟, 王颂, 傅晟, 周红刚, 刘慧娟, 朱显明, 李智 申请人:天津市国际生物医药联合研究院