专利名称：头孢他啶中间体及头孢他啶的合成方法
技术领域：
本发明涉及头孢他啶中间体高纯度氢卤酸盐及头孢他啶的合成方法，属于药物合成技术领域。
背景技术：
头孢菌素类(Cephalosporins)是由冠头孢菌素培养液中提取的头孢菌素C，经改造侧链而得到的一系列半合成抗生素。其优点是抗菌谱广，对酸及各种细菌所产生的 β -内酰胺酶较稳定。二十世纪七十年代以来，多种头孢菌素广泛应用于临床，为治疗细菌感染，特别对青霉素类等抗菌药耐药的菌株所致感染、院内感染和青霉素过敏者感染提供了良好的抗菌品种。它不仅具有类似青霉素的优良药理特点，而且更适合临床需要，是当前开发较快的一类抗生素，目前已发展到第四代。在已上市的几种头孢菌素中，鐺盐类头孢菌素化合物(头孢他啶、头孢吡肟、头孢
匹罗)占有举足轻重的地位。头孢他啶是葛兰素史克公司创制的第三代头孢菌素中抗绿脓
杆菌作用最强的抗生素，用于敏感革兰阴性杆菌所示的败血症、下呼吸道感染、腹腔和胆道
感染、复杂性尿路感染和严重皮肤软组织感染等。对于有多种耐药革兰阴性杆菌引起的免
疫缺陷者感染、院内感染以及革兰阴性杆菌或铜绿假单细胞菌所致中枢神经系统感染尤为
适用。合成头孢他啶的关键中间体是(6R，7R) -7-氨基-3-吡啶甲基-头孢-3-烯-4-羧
酸，结构式如下(简称式1化合物) H2N _ ο0式 1 中 HX 为 HCl 或 HI。
权利要求
1.一种头孢他啶中间体式1化合物的合成方法，包括如下步骤
2.如权利要求1所述的头孢他啶中间体式1化合物的合成方法，其特征在于步骤(1) 中所述的反应溶剂为二氯甲烷，硅烷化反应温度为20 80°C，与三甲基碘硅烷反应温度为 0 30°C，加入吡啶后反应温度为-10 30°C。
3.如权利要求1所述的头孢他啶中间体式1化合物的合成方法，其特征在于步骤(1) 中所述的硅烷化试剂为六甲基二硅氨烷、N，0-双三甲硅基乙酰胺、三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷或三甲基碘硅烷；进一步优选六甲基二硅氨烷、N, 0-双三甲硅基乙酰胺或三甲基氯硅焼。
4.如权利要求1所述的头孢他啶中间体式1化合物的合成方法，其特征在于步骤(1) 中所述的傅酸剂为N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、三乙胺、三丁胺、乙烯、环戊烯、环己烯或环氧丙烷；进一步优选N，N- 二甲基苯胺、N, N- 二乙基苯胺、三乙胺或环己烯。
5.如权利要求1所述的头孢他啶中间体式1化合物的合成方法，其特征在于步骤(2) 中所述的氧化剂为硝酸、双氧水、重铬酸钾、次氯酸钠、高锰酸钾、过氧乙酸或三价铁离子。
6.如权利要求1所述的头孢他啶中间体式1化合物的合成方法，其特征在于步骤(2) 中所述的氧化剂为双氧水、三氯化铁或过氧乙酸，其用量为步骤(1)反应中三甲基碘硅烷的0. 9 2倍摩尔量。
7.如权利要求1所述的头孢他啶中间体式1化合物的合成方法，其特征在于步骤(3) 中所述的混合溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、乙腈、N, N-二甲基甲酰胺(DMF)或 N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)与水的混合物；优选的，步骤C3)中所述的混合溶剂中有机溶剂与水的比例为2 5 1体积比。
8.如权利要求1所述的头孢他啶中间体式1化合物的合成方法，其特征在于步骤如下(1)7-氨基头孢烷酸30 32g、二氯甲烷280 320ml、六甲基二硅氨烷；34 36ml置反应瓶中，加热至回流8小时，冰浴下加入N，N- 二乙基苯胺28 30ml、三甲基硅碘31 33g，室温反应:3hr，冰浴下加入吡啶17 19ml，继续反应Ihr ；(2)滴加甲醇:35ml，加入浓度为45 双氧水6 Snl、浓度为；35 浓盐酸80 90ml、水100ml，搅拌至固体全部溶解，静置分层，水相加入丙酮500ml，加三乙胺调PH至3. 0，过滤，IOOml丙酮洗涤，真空干燥得淡黄色固体，纯度> 98% (HPLC)，即为头孢他啶中间体(式1，其中HX为HCl)单盐酸盐一水合物；或者，(3)常温下将步骤(1)所得反应物料液滴入甲醇100 120ml、水IOOml的混合溶剂中， 加完后搅拌lhr，过滤，滤饼用甲醇IOOml洗涤，真空干燥得黄色产品，纯度> 98% (HPLC)， 即为头孢他啶中间体(式1，其中HX为HI)氢碘酸盐一水合物。
9.利用权利要求1 8任一项方法合成的头孢他啶中间体式1化合物制备头孢他啶， 继续以下步骤(4)将所制备的头孢他啶中间体式1化合物投入到二氯甲烷与甲醇的混合液中，冰浴下滴加三乙胺，冰浴反应18 24hr，过滤，二氯甲烷洗涤，真空干燥得头孢他啶叔丁酯；冰浴下将所得头孢他啶叔丁酯投入浓盐酸与甲酸的混合液中，15 20°C搅拌!3hr，加入丙酮结晶，过滤，丙酮洗涤，产品真空干燥得头孢他啶二盐酸盐；冰浴下将头孢他啶二盐酸盐投入水中，加入氢氧化钠溶液调pH为5. 8 6. 0，搅拌至全溶，除菌过滤，加入磷酸调pH为 3. 5 3. 6，冰浴下养晶10hr，过滤，丙酮洗涤，产品真空干燥得头孢他啶五水合物。
10.如权利要求9所述的制备头孢匹罗的方法，其特征在于步骤(4)中所述的浓盐酸质量百分浓度为35 37% ；所述浓盐酸与甲酸的体积比为30 40 50。
全文摘要
本发明涉及头孢他啶中间体的合成方法，以7-氨基头孢烷酸为原料，经过硅烷化反应、碘代反应、与吡啶反应，所得到的产物加入氧化剂、盐酸或者加入到有机溶剂与水的混合溶剂中，制得头孢他啶中间体(6R，7R)-7-氨基-3-吡啶甲基-头孢-3-烯-4-羧酸的氢卤酸盐。本发明还提供利用所得中间体氢卤酸盐制备头孢他啶的方法。本方法制备的头孢他啶中间体及头孢他啶收率高，生产成本低，并且操作简单、三废排放少，易于处理回收，适合工业化生产。
文档编号C07D501/18GK102391289SQ20111039659
公开日2012年3月28日 申请日期2011年12月3日 优先权日2011年12月3日
发明者付景龙, 李凤侠, 王勇进, 王晓艳, 王立, 贺俊华 申请人:齐鲁安替制药有限公司