7-酮基甾类化合物的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种7-酮基甾类化合物的制备方法，包括以下步骤：1）先将甾类化合物和作为催化剂的N-羟基衍生物溶解于溶剂中，然后加入氧化剂在0～60℃的温度下发生烯丙位氧化反应，待甾类化合物完全氧化后，结束反应；甾类化合物与作为催化剂的N-羟基衍生物的摩尔比为1:0.1～10，甾类化合物与氧化剂的摩尔比为1:2～10；2）将步骤1）所得的反应液蒸干溶剂，然后通过正己烷回收作为催化剂的N-羟基衍生物，得7-酮基甾类化合物。
【专利说明】7-酮基留类化合物的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种由留类化合物制备7-酮基留类化合物的方法。
【背景技术】
[0002]7-酮基留类化合物是维生素D类药物的前体，广泛应用于医药、食品、农药、化工等领域，有着较高的实用价值。维生素D类药物可促进钙、磷在肠道内的吸收，确保这两种元素在体液中的含量，促进骨骼的正常钙化，对于骨骼的形成有着重要的意义，是人与动物生长、发育、繁殖、维持生命和保持健康必不可少的维生素。因此，作为合成维生素D类药物的重要前体，7-酮基留类化合物的合成可以在很大程度上制约其生产情况。
[0003]现有技术合成7-酮基留类化合物的主要方法有以下几种:
[0004]1、以铬试剂作为氧化剂经过进行烯丙位氧化得到，常用的铬试剂比如Collins试剂、PCC、PDC、Cr (CO) 6 等(J.0rg.Chem, 1999，64，2475-2485.Bioorganic&MedicinalChemistry Letters, 2011，11，3011-3014.Tetrahedron, 2004，60，11477-11486.)。当采用铬试剂作为氧化剂时，反应收率中等，但铬试剂用量过大，大量有毒试剂的使用会产生较多的有毒废渣和废水，不利于环境保护，也不符合绿色化学的原则，从经济和环境的角度来看，其应用受到了非常大的限制。
[0005]2、7_酮基留类 化合物还可以通过利用叔丁基过氧化氢做为氧化剂进行烯丙位氧化反应得到。
[0006]叔丁基过氧化氢通常要与过渡金属催化剂如RuCl3 (TetrahedronLetters, 1996，37，3429-3432.)等联用，其反应温度为15_25°C，所用的溶剂为环己烷；收率为75%。当采用过渡金属催化剂时，催化剂成本较高。该方法在后处理过程中均采用了萃取的方法，没有将该催化剂进行过滤回收，推测可能在反应结束后催化剂存在失活的可能且难以过滤回收。
[0007]叔丁基过氧化氢也可与其他氧化试剂联用，从而减少这些氧化剂的用量，如叔丁基过氧化氢与PDC联用，可将roc用量减少至4倍当量(Eur.J.0rg.Chem.2009, 3703-3714.Synlett, 2008，13，1965-1968.)。其反应温度为0_25°C，所用的溶剂为苯;收率为75%。但同样的，采用该法时，仍然不可避免的使用了有毒的试剂(为roc)，环境污染严重。
【发明内容】
[0008]本发明要解决的技术问题是提供一种工艺合理、反应条件温和，收率高，操作简单，环境友好的7-酮基留类化合物的制备方法。
[0009]为了解决上述技术问题，本发明提供一种7-酮基留类化合物的制备方法，包括以下步骤:
[0010]I)、先将式(II)所示的甾类化合物和作为催化剂的N-羟基衍生物溶解于溶剂中，然后加入氧化剂在O~60°C的温度下发生烯丙位氧化反应，待式(II)所示的留类化合物完全氧化后(反应过程中利用TLC进行检测，从薄层色谱板上看到原料点已经完全消失即说明氧化反应完全结束，反应时间约为20~28小时,例如为24小时),结束反应；
[0011]所述甾类化合物与作为催化剂的N-羟基衍生物的摩尔比为1:0.1~10，所示甾类化合物与氧化剂的摩尔比为1:2~10 ;
[0012]2)、将步骤I)所得的反应液蒸干溶剂，然后通过正己烷回收作为催化剂的N-羟基衍生物，得式(I)所述的7-酮基留类化合物；
[0013]
【权利要求】
1.7-酮基留类化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤:. 1)、先将式(II)所示的留类化合物和作为催化剂的N-羟基衍生物溶解于溶剂中，然后加入氧化剂在O~60°C的温度下发生烯丙位氧化反应，待式(II)所示的留类化合物完全氧化后，结束反应； 所述甾类化合物与作为催化剂的N-羟基衍生物的摩尔比为1:0.1~10，所示甾类化合物与氧化剂的摩尔比为1:2~10 ; .2)、将步骤I)所得的反应液蒸干溶剂，然后通过正己烷回收作为催化剂的N-羟基衍生物，得式(I)所述的7-酮基留类化合物；
2.根据权利要求1所述的7-酮基留类化合物的制备方法，其特征在于: 所述步骤2)为:将步骤I)所得的反应液进行减压蒸馏，从而实现蒸干溶剂；然后加入正己烷加热至35~45°C搅拌20~40分钟，待冷却至室温后，过滤，所得滤饼是作为催化剂的N-羟基衍生物； 所得滤液经分离纯化的后处理，得式(I)所述的7-酮基留类化合物。
3.根据权利要求1或2所述的7-酮基留类化合物的制备方法，其特征在于:所述N-羟基衍生物为以下任意一种:
4.根据权利要求3所述的7-酮基留类化合物的制备方法，其特征在于:所使用的氧化剂为叔丁基过氧化氢。
5.根据权利要求4所述的7-酮基留类化合物的制备方法，其特征在于:所述步骤I)中的溶剂为含三到九个碳原子的酮类。
6.根据权利要求5所述的7-酮基留类化合物的制备方法，其特征在于: 将3-乙酰基胆固醇和作为催化剂的N-羟基衍生物溶解于作为溶剂的丙酮中，然后加入作为氧化剂的叔丁基过氧化氢在于20~25°C发生烯丙位氧化反应，反应时间为24h ； 所述3-乙酰基胆固醇与N-羟基衍生物的摩尔比为1:1，所示3-乙酰基胆固醇与叔丁基过氧化氢的摩尔比为1:4 ; 所述N-羟基衍生物为
【文档编号】C07J9/00GK103788163SQ201410039262
【公开日】2014年5月14日 申请日期:2014年1月27日 优先权日:2014年1月27日
【发明者】陈新志, 赵倩, 钱超 申请人:浙江大学