一种β-内酰胺化合物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，具体设及一种0 -内酷胺化合物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 0 -内酷胺类抗生素由于其高效、低毒而在临床上应用十分广泛，但其过敏反应也 居各类药物之首。其中，引发0-内酷胺类抗生素速发型过敏反应的过敏原并不是0-内 酷胺类抗生素本身，而是其中存在的高分子杂质。抗生素药物中的高分子杂质按其来源通 常分为外源性杂质和内源性杂质；外源性杂质包括蛋白、多肤、多糖等类杂质，或抗生素和 蛋白、多肤、多糖等的结合物，外源性杂质一般来源于发酵工艺；内源性杂质系指抗生素药 物自身聚合产物，聚合物可来自生产过程，又可在储存中形成，甚至在用药时也可由使用不 当产生。
[0003] 现有的制备化合物阿莫西林杂质L都是采用色谱分离技术得到的，其分离效果和 效率都非常有限，不能得到足够量的产品进行后续的研究。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供一种0 -内酷胺化合物的制备方法，该制备方法反应条件 温和，且能批量合成0-内酷胺化合物。
[0005] 本发明提供一种0 -内酷胺化合物的制备方法，该制备方法包括：
[0006] 步骤一；化合物III的合成
[0007] 将阿莫西林=水合物和氨氧化钢水溶液混合，得到混合溶液，然后向混合溶 液中加入氯甲酸节醋反应，再加入酸调至酸性，得到化合物III (2S，5R，6R) -3, 3-二甲 基-6-[佩-2-(节氧幾基氨基）-2-(4-节氧幾基氧苯基）己酷胺基]-7-氧带-4-硫 杂-1-氮杂双环化2. 0]庚烧-2-甲酸；
[000引步骤二；化合物VII的合成
[0009] 将6-氨基青霉素烧酸和S己胺混合，得到混合溶液，然后向混合溶液中加入己 酷己酸己醋，得到油状化合物，将油状化合物溶于溶剂中，然后加入节氯揽拌，得到化合物 VII (2S, 5R, 6R)-苄基6-(((幻了締酸己醋-2-基）氨基）-3, 3-二甲基-7-氧代-4-硫 杂-1-氮杂双环化2. 0]庚烧-2-甲酸醋；
[0010] 步骤化合物IV的合成
[0011] 将化合物VII溶于溶剂中，然后加入对甲苯横酸一水合物揽拌，再加入己離，得到 化合物IV (2S，5R，6R) -2-(节氧幾基）-3, 3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环巧.2. 0] 庚烧-6-氨基对甲苯横酸盐；
[0012] 步骤四；化合物II的合成
[0013] 将化合物III溶于有机溶剂中，加入有机胺，冰浴下加入缩合试剂，得到混合溶 液I ;将化合物IV溶于溶剂中，加入有机胺，得到混合溶液II ;将混合溶液II加入上述混 合溶液I中，得到化合物11(25,5氏6时-苄基6-((25,5氏6时-6-(佩-2-(节氧幾基氨 基）-2- (4-(节氧幾基氧苯基）己酷氨基）-3, 3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环 [3. 2. 0]庚烧-2-甲酯胺）-3, 3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3. 2. 0]庚烧-2-甲 酸醋；
[0014] 步骤五；化合物I的合成
[0015] 将化合物II溶于溶剂中，然后加入钮催化剂，并通入氨气反应，得到化合物I(2S， 5R，6R) -6- ((2S，5R，6R) -6- ((R) -2-氨基-2- (4-哲基苯基）己酷氨基）-3, 3-二甲基-7-氧 代-4硫杂-1-氮杂双环化2. 0]庚烧-2-甲酯胺）-3, 3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮 杂双环巧.2.0]庚烧-2-甲酸。
[0016] 优选的是，所述步骤一阿莫西林S水合物和氯甲酸节醋的摩尔比为1 ;2。
[0017] 优选的是，所述步骤二6-氨基青霉素烧酸、S己胺、己酷己酸己醋和节氯的摩尔 比为 10 ;20 ;10 ;11。
[0018] 优选的是，所述步骤=化合物VII和对甲苯横酸一水合物的摩尔比为1 ;1。
[0019] 优选的是，所述步骤四化合物III和苯并=挫-1-基-氧基=化咯烷基六氣磯酸 盐的摩尔比为10 ; 12。
[0020] 优选的是，所述步骤四的有机胺为S己胺，N，N-二异丙基己基胺或者N，N-二甲基 苯胺。
[0021] 优选的是，所述步骤四的缩合试剂为N，N'-二环己基碳二亚胺、1-己基-(3-二甲 基氨基丙基）碳二亚胺、1-己基-(3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐、1-己基-(3-二 甲基氨基丙基）碳二亚胺与哲基苯并=氮挫混合、1-己基-(3-二甲基氨基丙基）碳二亚 胺盐酸盐与哲基苯并=氮挫混合，六氣磯酸苯并=挫-1-基-氧基=化咯烷基磯、六氣磯酸 (7-氮杂苯并S挫-1-氧基）S化咯烧磯、苯并S氮挫-N，N，N'，N'-四甲基脈六氣磯酸 醋、或者〇-(7-氮杂苯并S挫-1-基）-N，N，N'，N'-四甲基脈六氣磯酸醋。
[0022] 优选的是，所述步骤五的钮催化剂为Pd/C或者Pd(OH)2/C。
[002引优选的是，所述步骤五的氨气的压力为0. 1~lOMPa。
[0024] 本发明的有益效果
[0025] 本发明一种0 -内酷胺化合物的制备方法，该方法W阿莫西林S水合物和6-氨基 青霉素烧酸为原料，通过选择性哲基、氨基及駿基保护，酷胺缩合及去保护反应，成功合成 了阿莫西林杂质L (化合物I)，即0 -内酷胺化合物做，5R，6R) -6-(做，5R，6R) -6-(佩-2 -氨基-2- (4-哲基苯基）己酷氨基）-3, 3-二甲基-7-氧代-4硫杂-1-氮杂双环[3. 2. 0] 庚烧-2-甲酯胺）-3, 3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环化2. 0]庚烧-2-甲酸，该 制备方法条件温和，制备方法简单，能实现大批量合成，从而用于阿莫西林抗过敏研究和新 型0-内酷胺化合物的开发和作用机制研究等。
【附图说明】
[0026] 图1为本发明实施例1制备得到化合物I的核磁氨谱图。
【具体实施方式】
[0027] 本发明提供一种0 -内酷胺化合物的制备方法，该制备方法包括：
[002引步骤一；化合物III的合成
[0029] 在反应容器中，将阿莫西林=水合物、氨氧化钢水溶液和溶剂混合，优选在室温 下揽拌10-15min，得到混合溶液，然后向混合溶液中加入氯甲酸节醋反应，所述的反应 条件优选在冰浴下，通过TLC监测反应至原料转化完全，再加入酸调至酸性，调整PH值 至4~5,所述的酸优选为盐酸，浓度优选为1M，最后优选经过己酸己醋分液，有机层水 洗，饱和氯化钢洗，无水硫酸儀干燥，抽滤，有机相旋干，并经过柱层析分离得到化合物 III (2S, 5R, 6R) -3, 3-二甲基-6-[ (R) -2-(节氧幾基氨基）-2- (4-节氧幾基氧苯基）己酷胺 基]-7-氧带-4-硫杂-1-氮杂双环化2.0]庚烧-2-甲酸；所述阿莫西林S水合物和氯甲 酸节醋的摩尔比优选为1 ;2,所述的溶剂优选为四氨快喃，阿莫西林S水合物质量（g);氨 氧化钢水溶液的体积（ml)为3. 65 ;30 ;氨氧化钢水溶液的浓度为1M。
[0030] 步骤二；化合物VII的合成
[0031] 在反应容器中，将6-氨基青霉素烧酸溶于溶剂中，优选在冰浴条件下加入S己胺 揽拌混合，揽拌至原料完全溶解，得到混合溶液，所述的溶剂优选为二氯甲烧，然后向混合 溶液中滴加己酷己酸己醋，优选在室温下反应并TLC监测，反应完毕后减压蒸馈除去溶剂， 得到油状化合物；将油状化合物溶于溶剂中，所述的溶剂没有特殊限制，优选为二甲基甲酯 胺，然后加入节氯，优选在室温下揽拌2-化，得到反应物，将反应物经萃取、水洗、干燥过滤， 得到化合物VII (2S，5R，6R)-苄基6-((狂）了締酸己醋-2-基）氨基）-3, 3-二甲基-7-氧 代-4-硫杂-1-氮杂双环化2. 0]庚烧-2-甲酸醋；所述6-氨基青霉素烧酸、S己胺、己酷 己酸己醋和节氯的摩尔比优选为10 ;20 ;10