Xpo1蛋白抑制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一类XP01蛋白抑制剂，是一类异硫氯酸醋类化合物，还设及该类化合 物在新领域的应用。
【背景技术】
[0002] 生物体的一些特异性蛋白通过特定的转运蛋白运入或运出细胞核，该些转运蛋白 分为输入蛋白和输出蛋白（将分子运出细胞核外）。被运入或运出核的蛋白包含允许它们 与特定转运蛋白相互作用的核输入定位序列（化巧或核输出定位（肥巧序列。XP01 (也被 称作CRM1蛋白），是一种最主要的细胞核输出蛋白。
[0003] XP01的货物蛋白包括一些特异性的肿瘤抑制蛋白如P53、P21、BRCA1、FOX化、 BCR-Abl W及NPM等。有大量研究表明，XP01蛋白在多种肿瘤类型如卵巢癌、宫颈癌、 骨肉瘤、肺癌、膜腺癌、结肠癌、肝癌、淋己癌、白血病中均呈高表达，而且该种高表达与 该些肿瘤的不良预后结果相关。XP01的过表达使得肿瘤抑制蛋白被运送到细胞质并 降解，失去了肿瘤抑制功能，被认为是肿瘤细胞逃避调亡的一种机制。（Semin Cancer Biol. 2014, 27:74-86 ;Biochem 化armacol. 2012, 83(8) :1021-32.)
[0004] 肿瘤的转移是恶性肿瘤难W治疗并具有高死亡率的主要原因，也是恶性肿瘤对 化疗、放疗产生抗性的原因之一。另据文献报道，具有抗肿瘤作用的化合物大多数对于肿 瘤的转移、对于抗放疗及化疗的肿瘤是无效的（Methods Mol Med. 2005;111:127-48)。抗 肿瘤转移作用的活性物质具有极高的临床价值，但现有技术中鲜有记载。上皮细胞向间充 质细胞的转化巧pithelial-Mesenchymal Transition, EMT)是指上皮细胞在形态学上向 成纤维细胞或间充质细胞表型的转变并获得迁移的能力，在肿瘤细胞的转移过程中起枢纽 作用。近年来，EMT途径已成为肿瘤迁移相关研究的热点。E-ca化erin是重要的细胞黏附 分子，与肿瘤的发生、侵袭和转移密切相关。Snail蛋白是一种转录因子，可W直接抑制 E-ca化erin的转录，具有促进细胞迁移的作用。已有大量证据表明，在恶性肿瘤细胞发生 转移前，Snail蛋白表达上调，而E-ca化erin表达水平下调，从而使得肿瘤细胞转移潜能增 强。因此，能够抑制Snail蛋白表达的化合物具有抗肿瘤细胞转移的潜力。
[0005] 除肿瘤抑制蛋白之外，XP01的货物蛋白也包括与炎症及免疫过程相关的若干关键 蛋白，如IkB、Cox-2、RXRq、Commdl、HIFl等。I KB是NF-kB的蛋白抑制剂，在细胞核中 结合NF- K B使得其转录功能失活，从而调节NF- K B该一与炎症及免疫过程密切相关的信 号通路。在炎症或免疫失调过程中，XP01的过量表达使得I K B在细胞质中被降解而失去了 对NF-kB的调节作用。（aiock. 2008, 29 (2): 160-6 J Biol Chem. 1999, 274 (13): 9108-15]。
[0006] XPOl蛋白也负责类视黄醇受体（RXRa)的细胞核输出。RXRa在肝脏中呈现高 表达，在胆汁酸、胆固醇、脂肪酸、类固醇等的代谢调控中起着核屯、作用。在肝脏炎症的 病理过程中，XP01蛋白呈现高表达，使得细胞核中的视黄醇受体水平显著下降。因此，在 炎症或免疫失调等相关病理过程中，抑制过量表达的XP01蛋白是潜在有益的。（J Biol Chem. 2006, 281(22):15434-40)。
[0007] 炎症性肠病（Inflammato巧Bowel Disease, IBD)在世界范围内的发病率较高，在 美国每年的患病人数就达二百万。在中国，炎症性肠病的病例也逐年增多，已成为消化系统 常见疾病和慢性腹泻的主要原因，并且患者多为儿童及青壮年。炎症性肠病泛指各种肠道 炎性疾病，主要包括溃瘍性结肠炎扣Icerative colitis)及克罗恩病把rohn's disease) 等。炎症性肠病的发病机理并不清楚，通常被认为是一种免疫系统疾病。有研究表明，炎 症性肠病的病理过程存在炎症反应失控，一些细胞因子如肿瘤坏死因子TNF- a、白介素分 子IL-6等过量表达，并对正常组织器官造成损害。因此，治疗炎症性肠病往往需要调控上 述细胞因子的过表达（J Clin Invest. 2007:117(3) :514-21)。临床上，炎症性肠病的治疗 可W利用氨基水杨酸制剂如5-氨基水杨酸巧-ASA)、柳氮横化晚等。但此类药物仅对轻度 患者有一定疗效，对重度患者往往没有疗效并容易产生耐药性。另外，临床上还可能选用环 磯酷胺、甲氨噪岭等免疫抑制剂来抑制针对自身机体的免疫反应。遗憾的是，该些临床治 疗方案对于炎症性肠病的缓解程度往往很有限，并且可能产生较为明显的毒副作用，包括 肝脏毒性W及骨髓抑制毒性等。寻找更为安全、更为有效的炎症性肠病药物具有十分重要 的意义。
[0008] 除了上述病理过程外，XP01介导的细胞核输出也与许多病毒颗粒的包被、完整、 成熟的过程密切相关。例如：人免疫缺陷病毒化IV)、流感病毒化1N1菌株W及禽鸟类的 册N1菌株）、己型肝炎病毒（皿V)和丙型肝炎病毒（HCV)、人乳头瘤病毒（HPV)、呼吸道合 胞病毒巧SV)、登革热病毒值ungee)、重度急性呼吸器官综合症冠状病毒、西巧罗河病毒、 单纯性瘤疹病毒化SV)、巨细胞病毒（CMV)、W及默克尔细胞多瘤病毒（MCV)等。（Proc 化tl Acad Sci U S A. 2002,99(22):14440-5 J Virol. 2008, 82 (21): 10946-52 J Biol Chem. 2009, 284 (23) : 15589-97 J Virol. 2009 ;83 (11) : 5353-62)。因此，抑制 XPOl 蛋白的 表达对切断病毒转运也是潜在有益的。
[0009] 莱廉子是一味古老的中草药，别名萝h子、萝白子、菜头子，拉了文名；Semen Ra地ani，是十字花科植物萝h的成熟种子。常用于缓解食积气滞、腕腹胀满、暧气、下频 后重、咳嗽疲多、喘促胸满等症状。现代生药学研究结果发现，其主要有效成分为莱廉素 (Sulforaphene,简写为SFE，分子式：CeHgN0S2)，是一类异硫氯酸醋类化合物，结构如下式。
[0010]
【主权项】
1. XPOl蛋白抑制剂，具有通式F的结构： 通式F中：
所述的R选自C1-Cltl烃基； R由基团G任意取代，所述的基团G选自：H，卤素，或者含有0-3个各自独立选自氮、氧 或硫的杂原子的5-6元的单环基团； η选自0、1或2。
2. 根据权利要求1所述的XPOl蛋白抑制剂，其特征在于，所述的R选自C2-C6烷基。
3. 根据权利要求1所述的XPOl蛋白抑制剂，其特征在于，所述的基团G选自：Η、卤素、 苯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、恶唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或 吡嗪基。
4. 根据权利要求1所述的XPOl蛋白抑制剂，其特征在于，所述的η = 1或2。
5. 根据权利要求1所述的XPOl蛋白抑制剂，选自化合物F-Ol~F-Il :
O
6. 权利要求1所述的XPOl蛋白抑制剂在制备XPOl蛋白抑制剂类药物中的应用。
7. 根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的XPOl蛋白抑制剂类药物是XPOl蛋 白抑制剂类抗炎药物、XPOl蛋白抑制剂类抗肿瘤药物或XPOl蛋白抑制剂类抗病毒药物。
8. 根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述的XPOl蛋白抑制剂类抗炎药物是用 于治疗炎症性肠病的药物。
9. 根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述的XPOl蛋白抑制剂类抗肿瘤药物是 抗肿瘤转移药物。
10. 根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤选自：肺癌、乳腺癌、卵巢癌、 结肠癌、胰腺癌、食管癌、骨肉瘤、肾癌、宫颈癌、膀胱癌、头颈癌、多发性骨髓瘤、脑肿瘤、前 列腺癌、黑色素瘤、胃癌、肝癌、神经胶质瘤、口腔癌、鼻咽癌、喉癌、垂体瘤、软组织肉瘤、甲 状腺癌、睾丸癌、胆囊癌、唾液腺癌、尿道癌、子宫肉瘤、白血病、淋巴癌。
【专利摘要】本发明公开一类XPO1蛋白抑制剂，具有通式F的结构。本发明所述的XPO1蛋白抑制剂在水中的溶解度非常好，以莱菔素为代表，该类化合物对XPO1蛋白的抑制活性极高，并且副作用极小，生物安全度和生物利用度好，非常适合于临床应用，因此具有巨大的潜在的市场空间和经济效益。
【IPC分类】A61P29-00, A61P35-02, C07C331-22, C07D307-38, A61K31-26, A61P31-12, C07D277-26, A61P35-00, A61K31-381, A61K31-426, C07D333-18, A61K31-341, A61P35-04
【公开号】CN104725291
【申请号】CN201510073245
【发明人】杨永亮
【申请人】领思科技(大连)有限公司
【公开日】2015年6月24日
【申请日】2015年2月12日