基团，该杂环基团可任选地包含一个或多个选自0、S或N的其它杂原子，并 且该杂环基团可任选地由下述相同或不同的取代基单取代至五取代，所述取代基选自Ci-Q烷基。
4. 根据权利要求1所述的嘧啶类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特 征在于： 札代表特戊基、环丙基、苯基、2-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、吡唑基、吡咯基、咪唑 基、呋喃基或吡啶基； R2代表N，N，N-三甲基乙二胺基、N-甲基哌嗪基或吗啉基。
5. 根据权利要求1所述的嘧啶类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特 征在于，所述化合物选自： N-[2-[[2-(二甲胺基）乙基](甲基）胺基]-4-甲氧基-5-[[4-(l-甲基吲哚-3-基） 喃啶-2-基]胺基]苯基]_2_氛基_3_ (P比略_2_基）丙稀酰胺； N-[2-[[2-(二甲胺基）乙基](甲基）胺基]-4-甲氧基-5-[[4-(l-甲基吲哚-3-基） 嘧啶-2-基]胺基]苯基]-2-氰基-3-(咪唑-2-基）丙烯酰胺； N-[2-[[2-(二甲胺基）乙基](甲基）胺基]-4-甲氧基-5-[[4-(l-甲基吲哚-3-基） 嘧啶-2-基]胺基]苯基]-2-氰基-3-(呋喃-2-基）丙烯酰胺； N-[2-[[2-(二甲胺基）乙基](甲基）胺基]-4-甲氧基-5-[[4-(l-甲基吲哚-3-基） 嘧啶-2-基]胺基]苯基]-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基）丙烯酰胺； N-[2-[[2-(二甲胺基）乙基](甲基）胺基]-4-甲氧基-5-[[4-(l-甲基吲哚-3-基） 喃啶-2-基]胺基]苯基]_2_氛基_3_ (啦啶_2_基）丙稀酰胺； N-[2-[[2-(二甲胺基）乙基](甲基）胺基]-4-甲氧基-5-[[4-(l-甲基吲哚-3-基） 嘧啶-2-基]胺基]苯基]-2-氰基-3-(吡唑-3-基）丙烯酰胺； N-[2-[[2-(二甲胺基）乙基](甲基）胺基]-4-甲氧基-5-[[4-(l-甲基吲哚-3-基） 嘧啶-2-基]胺基]苯基]-2-氰基-3-(咪唑-4-基）丙烯酰胺； N-[2-[[2-(二甲胺基）乙基](甲基）胺基]-4-甲氧基-5-[[4-(l-甲基吲哚-3-基） 喃啶-2-基]胺基]苯基]_2_氛基_3_苯基丙稀酰胺； N-[2-[[2-(二甲胺基）乙基](甲基）胺基]-4-甲氧基-5-[[4-(l-甲基吲哚-3-基） 喃啶-2-基]胺基]苯基]_2_氛基_3_环丙基丙稀酰胺； N-[2-[[2-(二甲胺基）乙基](甲基）胺基]-4-甲氧基-5-[[4-(l-甲基吲哚-3-基） 喃啶-2-基]胺基]苯基]-2-氰基-3-特戊基丙稀酰胺； N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基）-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基吲哚-3-基）嘧啶-2-基]胺 基]苯基]_2_氛基_3_ (P比略_2_基）丙稀酰胺； N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基）-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基吲哚-3-基）嘧啶-2-基]胺 基]苯基]_2_氛基_3_ (咪挫_2_基）丙稀酰胺； N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基）-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基吲哚-3-基）嘧啶-2-基]胺 基]苯基]_2_氛基_3_苯基丙稀酰胺； N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基）-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基吲哚-3-基）嘧啶-2-基]胺 基]苯基]_2_氛基_3_ (啦啶_2_基）丙稀酰胺； N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基）-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基吲哚-3-基）嘧啶-2-基]胺 基]苯基]-2-氰基-3-(4-二氟甲基苯基）丙稀酰胺； N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基）-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基吲哚-3-基）嘧啶-2-基]胺 基]苯基]_2_氛基_3_ (2-甲氧基苯基）丙稀酰胺； N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基）-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基吲哚-3-基）嘧啶-2-基]胺 基]苯基]-2-氰基-3-(呋喃-2-基）丙稀酰胺； N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基）-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基吲哚-3-基）嘧啶-2-基]胺 基]苯基]_2_氛基_3_ (P比略_2_基）丙稀酰胺； N-[2-(吗啉基）-4_甲氧基-5-[[4-(l-甲基吲哚-3-基）嘧啶-2-基]胺基]苯 基]-2-氰基-3-(咪唑-2-基）丙烯酰胺； N-[2-(吗啉基）-4_甲氧基-5-[[4-(l-甲基吲哚-3-基）嘧啶-2-基]胺基]苯 基]-2-氰基-3-(呋喃-2-基）丙烯酰胺； N-[2-(吗啉基）-4_甲氧基-5-[[4-(l-甲基吲哚-3-基）嘧啶-2-基]胺基]苯 基]_2_氰基-3-(2-甲氧基苯基）丙稀酰胺； N-[2-(吗啉基）-4_甲氧基-5-[[4-(l-甲基吲哚-3-基）嘧啶-2-基]胺基]苯 基]_2_氰基-3- (P比啶-2-基）丙稀酰胺； N-[2-(吗啉基）-4_甲氧基-5-[[4-(l-甲基吲哚-3-基）嘧啶-2-基]胺基]苯 基]-2-氰基-3-(吡唑-3-基）丙烯酰胺； N-[2-(吗啉基）-4_甲氧基-5-[[4-(l-甲基吲哚-3-基）嘧啶-2-基]胺基]苯 基]-2-氰基-3-(咪唑-4-基）丙烯酰胺； N-[2-(吗啉基）-4_甲氧基-5-[[4-(l-甲基吲哚-3-基）嘧啶-2-基]胺基]苯 基]-2-氰基-3-环丙基丙烯酰胺。
6.权利要求1所述的嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于：2_硝基-5-氟苯甲醚经 还原制得2-甲氧基_4_氟苯胺1，1经硝化得到2-甲氧基_4_氟_5_硝基苯胺2。2,4-二 氯嘧啶与N-甲基吲哚在三氯化铝作用下偶联得到1-甲基-3-(2-氯嘧啶-4-基）B引噪3。 3与2反应制得1-甲基-3-[[2-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基）苯胺基]嘧啶-4-基]吲哚 4,4与胺类化合物缩合制得中间体5,5经还原制得中间体6,6与氰基乙酸缩合得到中间体 7, 7在哌啶乙酸的催化下与醛类化合物缩合得到LY-1~LY-25 ;合成路线如下：
其中，&和R2的定义如权利要求1所述。
7. -种药物组合物，由治疗上有效量的权利要求1-5中任一项嘧啶类化合物、其立体 异构体或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或辅料组成。
8. 权利要求1-5中任一项嘧啶类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐和权利 要求7所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
9. 根据权利要求8的用途，所述的肿瘤疾病为非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、直肠癌、肝 癌、前列腺癌、膀胱癌及卵巢癌、头颈部肿瘤或胶质母细胞瘤。
【专利摘要】本发明属于药物领域，具体涉及一种具有式(I)结构特征的嘧啶类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、它们的制备方法以及在制备抗肿瘤药物中的应用。药理实验结果表明，该类化合物对表皮生长因子受体(EGFR)及其突变体具有良好的抑制作用，并且可以抑制多种肿瘤细胞的增殖，因此可作为EGFR抑制剂用于制备抗肿瘤药物。
【IPC分类】A61P35-00, C07D405-14, C07D403-14, A61K31-506, C07D403-04, A61K31-5377, C07D401-14
【公开号】CN104844580
【申请号】CN201510184234
【发明人】赖宜生, 杨凤娇, 马骏, 罗明昊, 张姗, 张奕华
【申请人】中国药科大学
【公开日】2015年8月19日
【申请日】2015年4月17日