产物用二氯甲烷（2X8mL) 洗涤。通过滴加氢氧化钠溶液（28 %水溶液）将水层的pH调至pH 7-9。将所得混悬液在 20°C搅拌过夜，然后将晶体过滤掉并用水（2X5mL)洗涤。将湿晶体溶解于N-甲基吡咯烷酮 (50mL)中并在60°C和50-100毫巴用氢氧化锂水溶液（2.4M，32mL)处理2小时。将所得混 合物加热至75°C并且在该温度和减压（50-100毫巴）条件下搅拌15-20小时。然后加入甲 苯（20mL)和水（20mL)并分离各层。将水层用甲苯（3X25mL)萃取。将合并的有机层用水 (3X IOmL)洗涤然后浓缩至干。将残余物溶解于N-甲基吡咯烧酮（50mL)中并在60°C用叔 丁醇钾（3. 52g，30. 7mmol)处理。在60°C搅拌3小时之后，将混合物冷却至环境温度并用甲 苯（40mL)和水（40mL)稀释。将水层分离并用甲苯（3X50mL)反萃取。将合并的甲苯层用 水（3X IOmL)洗涤然后浓缩至干。将残余物溶解于甲苯和正庚烷（20mL)的热混合物中。在 4-6小时内将澄清溶液冷却至-5°C，于是析出晶体。将混悬液在_5°C搅拌2-4小时。将晶 体过滤掉，用庚烷洗涤并在45 °C /〈30毫巴干燥过夜，得到5-溴-7-氮杂吲哚（2. 05g，62% 收率），为微黄色晶体，具有99. 6%的纯度（HPLC，面积％ )。
[0185] b)从分离的4-(2-氨基-5-溴-吡啶-3-基）-2_甲基-丁 -3-炔-2-醇制备 5-溴-7-氮杂吲哚。
[0186]
[0187] 向1000 mL双夹套反应器（在氮气气氛下）中加入80.0 g 4-(2-氨基-5-溴-吡 啶-3-基）-2-甲基-丁 -3-炔-2-醇、320mL N-甲基吡咯烷酮和330mL水。将混合物加 热至75-80°C并应用约350毫巴的真空。然后将溶液在75-80°C用181mL氢氧化钠（28% 水溶液）处理30-45分钟。将滴液漏斗用5mL水漂洗并将混合物在78-81 °C搅拌15-20小 时。在搅拌期间，需要调节夹套温度和真空以使得内部温度为78-81°C并确保馏出物轻微 稳定地流动。当反应器中的体积已经达到大约SOOmL时，不断地加入水以在剩余的反应时 间里保持体积不变。进行过程控制。转化完成之后，将反应混合物浓缩至大约700mL的体 积，然后冷却至50-55°C。将混合物在该温度用200mL甲苯处理。将二相混合物（约900mL) 在50-55°C搅拌15-30分钟，然后使各层分离15-30分钟。将水层分离然后在50-55°C用 3\1401^，总共4201^甲苯萃取。将合并的甲苯层在50-55°〇用211001^，总共20011^水洗 涤。将甲苯层在45-55°C减压浓缩直到获得450-500mL的残余体积。将残余物在50-55°C用 225g乙酸乙酯处理并将所得溶液在50-55°C用3X 150mL，总共450mL水洗涤。用甲苯在减压 条件下在45-55°C从有机层中共沸馏出水和乙酸乙酯。在蒸馏结束时，调节至600-700mL的 体积。将混合物加热至90-95°C并搅拌直到获得澄清的溶液。将溶液用2. Og活性炭（Norit SX)处理并将所得混合物在90-95°C搅拌15-30分钟。通过在90-95°C热过滤除去活性炭。 第一反应器，过滤器和输送管用3X 100mL，总共300mL甲苯洗涤。将滤液减压浓缩至大约 400mL的体积。将所得混悬液加热至90-100°C以获得澄清的溶液。在7-10小时内将溶液 冷却至-5-KTC并将所得混悬液在该温度另行搅拌3-5小时。将晶体过滤掉并用120mL甲 苯（预冷却至<〇°C )分两部分洗涤。将湿晶体在55-65°C /〈30毫巴干燥直到恒重。
[0188] 收率：46. 5g(75% )微黄色晶体，经测定为100. 1% (m/m)。
[0189] 实施例8
[0190] 5-氯-7-氮杂吲哚（Ib)的制备
[0191] 步骤1:2-氨基-5-氯-3-碘吡啶（IIb)的合成
[0192]
[0193] 在1000 mL双夹套反应器中在氮气气氛下将38. 28g碘混悬于21g乙酸和62g乙腈 中。在20-40°C向该棕色混合物中加入14. 6g硫酸96%。该加入是强烈放热的。将滴液漏 斗用20g水漂洗。将所得混合物加热，夹套温度为90°C。当混合物的温度为70°C时，将混 合物用45. 20g高碘酸（50%水溶液）处理3-6分钟。该加入是吸热的。将该漏斗用IOg水 漂洗。然后将溶液在65-75°C用前面制备的43. Ig 2-氨基-5-氯吡啶于67g乙腈和31. 5g 乙酸中的溶液处理5-10分钟。将滴液漏斗用15g乙腈漂洗。将所得溶液加热至77-82°C并 在轻微回流的条件下搅拌4小时（大约90°C的夹套温度）。然后混合物冷却至60-65°C并 用66g亚硫酸氢钠（39%水溶液）处理。加入后，将混合物在60-70°C用
[0194] 360g水稀释10-20分钟。然后将混合物用162mL 28 %氢氧化钠处理以调节pH至 pH 7. 4并将所得混悬液在50°C搅拌30-60分钟。在2小时内将混悬液冷却至20-25°C然后 在该温度搅拌过夜。将晶体过滤掉并用270g水和23g乙腈的混合物分两部分洗涤。将湿晶 体（大约IlOg)在40-50°C /〈30毫巴干燥，得到72. 5g(85% )微棕色的晶体，具有94. 8% (面积）的纯度。
[0195] 步骤2:4-(2-氨基-5-氯-吡啶-3-基）-2-甲基-丁 -3-炔-2-醇的合成
[0197] 在1000 mL双夹套反应器中将38. Og 2-氨基-5-氯-3-碘吡啶混悬于120mL二氯 甲烷中。将混悬液在约30°C用0· 60g二（三苯基膦）二氯化钯（II)、0· 41g碘化亚铜（I) 和27. 5mL三乙胺处理。将用过的接收器用IOg二氯甲烷漂洗。在30-34°C将棕色的混悬 液用16. 8g 2-甲基-3- 丁 -2-醇于60mL二氯甲烷中的溶液处理1-2小时。将滴液漏斗用 5mL二氯甲烷漂洗。将混合物在30-34°C搅拌3小时然后用IOOmL二氯甲烷和150mL氢氧 化铵溶液（10%水溶液）在30-34°C处理。将二相溶液在30-34°C搅拌10-20分钟，然后使 各层分离15-45分钟。将有机层分离并将水层在30-34°C用40mL二氯甲烷萃取。将合并的 有机层在28-34°C先后用150mL氢氧化铵溶液（10%水溶液）和150mL水洗涤。然后将有 机层在25-32°C用300mL盐酸（1.0 M水溶液）处理。在25-32°C将二相溶液搅拌20-30分 钟，然后使各层分离30-60分钟。将有机层分离并在25-32°C用IOOmL盐酸（1.0 M水溶液） 萃取。将包含水层的合并的产物在25-32°C用IOOmL二氯甲烷洗涤。然后用水在减压条件 下和在30°C的最大内部温度从水层中共沸除去二氯甲烷。然后将水溶液在22-30°C用大约 32mL氢氧化钠（28 %水溶液）处理60-120分钟直到pH被调节至pH9。这促使产物析出。 在分配之后，将所得混悬液在20-25?搅拌过夜。将晶体过滤掉并分两部分用总共150g水 洗涤。将湿晶体（40. 2g)在40-50°C和〈30毫巴干燥直到恒重，得到29. 2g(92% )微棕色 的晶体，具有98. 7% (面积）的纯度。
[0198] 步骤3:5-氯-7-氮杂吲哚（Ib)的合成
[0199]
[0200] 向500mL双夹套反应器（在氮气气氛下）中加入25. Og 4-(2-氨基-5-氯-吡 啶-3-基）-2-甲基-丁 -3-炔-2-醇、120mL N-甲基吡咯烷酮和130mL水。将混合物加 热至75-80°C (约95°C的夹套温度）并应用约350毫巴的真空。然后在75-80°C将溶液用 85mL氢氧化钠（28 %水溶液）处理30-45分钟。将滴液漏斗用5mL水漂洗并将混合物在 78-81°C搅拌过夜。在搅拌期间，需要调节夹套温度和真空以确保馏出物轻微稳定地流动。 在典型的实验室实验中，在2小时内大约馏出50mL水/丙酮。在反应期间，不断地加入水以 保持体积维持在大约270mL。转化完成之后，将反应混合物冷却至50-55°C。将混合物在该 温度用60mL甲苯处理。将二相混合物在50-55°C搅拌15-30分钟，然后使各层分离15-30 分钟。将水层分离，然后在50-55°C用3X50mL，总共150mL甲苯萃取。将合并的甲苯层在 50-55°C用5x40mL，总共200mL水洗涤。将甲苯层浓缩至干。残余物（17. 3g)从90mL甲苯 中结晶，得到13. 0g(71%)氯-7-氮杂吲哚（Ib)，为微黄色晶体，具有96.7% (面积）的纯 度。
【主权项】
1.式（A)的化合物2?式（B)的化合物3. 组合物，其包含式（1)的化合物权利要求2所述的式（B)的化合物。4. 权利要求3的组合物，其特征在于相对于式（1)的化合物的量，式（B)的化合物以按 重量计约〇. 02 %至约0. 15%的量存在。
【专利摘要】根据本发明，提供了用于制备式(1)的化合物新的方法以及在那些方法中所使用的关键中间体的新的合成途径。
【IPC分类】C07D471/04, A61K31/437
【公开号】CN104910150
【申请号】CN201510247334
【发明人】S.希尔德布兰德, H-J.梅尔, R.N.拉迪诺夫, Y.任, J.A.赖特
【申请人】霍夫曼-拉罗奇有限公司
【公开日】2015年9月16日
【申请日】2010年7月30日
【公告号】CA2768632A1, CN102574799A, CN102574799B, CN103601725A, CN103601725B, EP2462116A2, EP2462116B1, US8329724, US8530661, US8741920, US20110028511, US20130005761, US20130005978, WO2011015522A2, WO2011015522A3