于本发明要求保护的范围。
[0028] 实施例1紫苏醇
的合成
[0029] 将0· Imol紫苏醛溶于IOOmL无水乙醇中，冰浴下分批加入0· 2molNaBH4,加毕后室 温反应3h。减压蒸除乙醇，加入30mL水和30mL二氯甲烷，转移至分液漏斗中，分出有机相， 水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用水和饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩后得无色 透明液体，收率86. 8%。
[0030] 实施例2 的合成
[0031] 将0· 06mol实施例1产物和0· 12mol三苯基磷溶于50mL二氯甲烷中，冰浴下缓慢 滴加12mL四氯化碳和20mL二氯甲烷的混合溶液。加毕室温反应10h。加入200mL环己烷， 析出白色固体，抽滤，将滤液浓缩后经柱层析分离得到淡黄色液体，收率70. 4%。
[0032] 实施例3式I化合物的合成通法
[0033] 将5mmol实施例2产物和7. 5mmol碳酸钾溶于IOmL丙酮。搅拌下滴加5. 5mmol 胺类化合物，加热回流反应6-8h。减压蒸除丙酮，加入15mL饱和盐水，转移至分液漏斗中， 用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。浓缩后得化合物1-7。
[0034] 按此合成方法得到：
[0035]
[0036] 化合物 1 :白色油状物。MS(EI) [M+H]+m/z:249. 2325. IH NMR(600MHz, CDCl3) δ (ppm) :5. 59 (1H, br s), 4. 72, 4. 71 (2H, s, s), 3. 04-2. 96 (2H, m), 2. 81-2. 73 (2H, m), 2. 38 - 2. 13 (8H, m,), L 99 - I. 93 (1H, m), I. 85-1. 79 (1H, m), I. 74 (3H, s), I. 49-1. 42 (1H ,m), L 10 (6H, d, J=6. 0Hz).
[0037]
[0038] 化合物 2 :黄色油状物。MS (EI) [M+H]+m/z : 235. 2169. IH NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm) : 5. 59 (1H, br s), 4. 70 (2H, s), 2. 82 (2H, s), 2. 54 - 2. 29 (8H, m), 2. 28 (3H, s), 2. 25 - I. 79 (6H, m), I. 73 (3H, s), L 54 - I. 33 (1H, m).
[0039]
[0040] 化合物 3 :黄色油状物。MS (EI) [M+H]+m/z : 263. 2482. IH NMR (6 0 0MHz, CDCl3) δ (ppm) : 5. 60 (1H, br s) , 4. 77 - 4. 63 (2H, m) ,2.86- 2. 76(3H,m), 2. 69-2. 42(8H,m), 2. 15 - I . 9 I ( 5 H, m) , 1.87- 1. 78 (1H, m), I. 73 (3H, s), L 50 - I. 38 (1H, m), I. 10 (6H, d, J=6. 5Hz).
[0041]
[0042] 化合物 4 :黄色油状物。MS(EI) [M+H]+m/z:220. 2060.1 H NMR(300MHz, CDCl3) δ (ppm) : 5. 59 (1H, br s), 4. 72 (2H, s), 2. 86-2. 76 (2H, m), 2. 38-2, 23 (5H, m), 2. 18-1. 82 (5H ，m), I. 75 (3H, s)，I. 60 - I. 41 (7H, m) ·
[0043]
[0044] 化合物 5 :白色固体。熔点 223-224 °C。MS(EI) [M+H]+m/z :286. 2529. IH NMR (600MHz, CDCl3) δ (ppm) :5.98(1 H, br s) , 4. 71, 4. 67 (2Η, s, s) , 3. 49 -3. 40 (2Η, m), 2. 25-2. 35 (2Η, m), 2. 17 - 2. 05(11Η, m), 1. 96 - 1. 88 (1Η, m), 1. 88-1. 82 (1Η, m) ,1. 73-1. 65 (9Η, m), L 51 - 1. 45 (1Η, m).
[0045]
[0046] 化合物 6 :无色油状物。MS(EI) [M+H]+m/z:240. 1957. IH NMR(300MHz, CDCl3) δ (ppm) : 5. 64 (1H, br s), 4. 79 - 4. 64 (2H, m), 3. 63 (4H, t, J=5. 4Hz), 3. 03 (2H, s), 2. 67-2. 6 0 (4H, m), 2. 17 - I. 81 (6H, m), I. 74 (3H, s), L 53 - I. 39 (1H, m).
[0047]
[0048] 化合物 7 :黄色油状物。MS(EI) [M+H]+m/z:234. 2216. IH NMR(600MHz, CDCl3) δ (ppm) : 5. 63 (1H, br s), 4. 72, 4. 70 (2H, s, s), 3. 20 (2H, s), 2. 50 - 2. 45 (1H, m), 2. 15-2. 06 (3H, m)，I. 96-1. 81 (4H, m)，I. 73 (3H, s)，I. 70 - I. 43 (4H, m)，I. 28 - I. 13 (6H, m) ·
[0049] 实施例4
[0050] 用MTT法测定了目标化合物对人宫颈癌细胞HeLa，人肝癌细胞H印G2,人结肠癌细 胞HCT116,人肺癌细胞A549,人黑色素瘤细胞A375-S2,人纤维肉瘤细胞HT-1080,人原髓细 胞白血病细胞HL60七类肿瘤细胞的增殖抑制作用。
[0051] 1)贴壁细胞选用对数生长期的贴壁肿瘤细胞,用胰酶消化后,用含10%小牛血清 的RPMI 1640培养基配成5 X IO4Ail的细胞悬液，接种在96孔培养板中，每孔100 μ I，37°C， 5% CO2培养24h。实验组更换新的含不同浓度被测样品（10~100 μ mol · L-1)的培养液， 对照组则更换含等体积溶剂的培养液，每组设3个平行孔，37°C，5% CO2培养48h。弃去上 清液，用PBS小心洗2次，每孔加入100 μ 1新鲜配制的含0. 5mg/ml MTT的培养基，37°C继 续培养4h。小心弃去上清，并加入150 μ I DMS0,用微型振荡器混匀IOmin后，用酶标仪在 492nm处测定光密度值（OD)。
[0052] 2)悬浮细胞选用对数生长期的细胞，用含10%小牛血清的RPMI 1640培养基配成 IXioVml的细胞悬液，接种在96孔培养板中，每孔50 μ 1，37°C，5% CO2培养24h。实验组 加入含不同浓度被测样品（10~IOOymol · L-1)的培养液50μ 1，对照组则加入含等体积 溶剂的培养液，每组设3个平行孔，37°C，5% CO2培养48h，每孔加入10 μ 1新鲜配制的含 511^/1111]\0'1'的培养基，371：继续培养411。用三联液（5051(^，101!1(：10.11^，异丁醇51^，用 蒸馏水稀释至IOOmUlOO μ 1溶解结晶，37°C孵育12h。用酶标仪在492nm处测定光密度值 (OD)。
[0053] 按以下公式计算药物对肿瘤细胞体外增殖的抑制率（Inhibition Rate, IR%):
[0054] IR%= (l-〇Dsample/ODcontrol) X 100%
[0055] 用ICPL 0. 0软件计算药物的半数抑制浓度（IC5Q)。
[0056] 结果见下表，与紫苏醇比较，所有目标化合物抑制七种肿瘤细胞株的IC5tl值均有 所降低，因此将紫苏醇结构中的羟基用含氮基团取代可以提高紫苏醇的体外抗肿瘤活性。
[0057] 表1式I化合物和紫苏醇对肿瘤细胞的IC5tl值
【主权项】
1. 一种紫苏胺类化合物及其药用盐，具有式I的结构：&、R2选自：氢，烷基，烷氧基，烷氧基苯基，含有烯键的烷基， 含有炔键的烷基，含有羟基的CfC12烷基，含有苯基的烷基，C3-C12环烷基，或 &、R2和N形成5 - 10元含氮杂环，或&、R2和N形成取代或未取代的哌嗪基，所述的取代 基为烷基、烷氧基苯基。2. 如权利要求1所述的化合物及其药用盐，其特征在于， 札、R2选自：氢，Q-Ci。烷基，Q-Ci。烷氧基，Q-Ci。烷氧基苯基，含有烯键的Q-Ci。烷基， 含有炔键的Ci-k烷基，含有羟基的CfQ烷基，含有苯基的Ci-k烷基，c3-c1(l环烷基，或 &、R2和N形成5 - 10元含氮杂环，或&、R2和N形成取代或未取代的哌嗪基，所述的取代 基为Ci-Q烷基、Ci-k烷氧基苯基。3. 如权利要求1所述的化合物及其药用盐，其特征在于， &、R2选自：氢，Ci-Q烷基，Q-C；烷氧基，Q-C；烷氧基苯基，含有烯键的Q-C；烷基，含 有炔键的C「C4烷基，含有羟基的C「C4烷基，含有苯基的C「C4烷基，C3-C6环烷基，或&、R2 和N形成5 - 10元含氮杂环，或&、R2和N形成取代或未取代的哌嗪基，所述的取代基为 烷基、烷氧基苯基。4. 如权利要求1所述的化合物及其药用盐，其特征在于， &、R2选自：氢，C「C1(I烷基，含有羟基的C「C4烷基，C3-C6环烷基，心、R2和氮形成5 - 10元含氮杂环，Ri、R2和N形成取代或未取代的哌嗪基，所述的取代基为Q-C；烷基、Ci-C；烷 氧基苯基。5. 如权利要求1所述的化合物及其药用盐，其特征在于，选自6. 如权利要求1所述紫苏胺类化合物及其药用盐，其特征在于，所述的药用盐指常规 的酸加成盐，所述的酸为有机酸或无机酸成，选自盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，磷酸，硝酸， 乙酸，酒石酸，水杨酸，甲磺酸，丁二酸，柠檬酸，苹果酸，乳酸，富马酸或马来酸。7. -种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1所述的紫苏胺类化合物及其药用盐 和药学上可被接受的赋形剂。8. -种如权利要求1所述的紫苏胺类化合物及其药用盐类的制备方法，其特征在于： 所述的化合物的合成路线如下：1 &，R2如权利要求1所述。9. 权利要求1-6任何一项所述紫苏胺类化合物及其药用盐或权利要求7所述的组合物 在制备抗肿瘤药物中的应用。10. 根据权利要求9所述的应用，其特征在于：所述的肿瘤为宫颈癌、肝癌、纤维肉瘤、 结肠癌、黑色素瘤、乳腺癌、肺癌、淋巴癌、慢性髓原白血病、原髓细胞白血病。
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，涉及一系列具有式I结构的紫苏胺类化合物及其制备和应用。所述紫苏胺类化合物包括药学上可接受的盐和溶剂化物，以及含有所述紫苏胺类化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的组合物，可用于治疗癌症。本发明所述的紫苏胺类化合物及其药用盐类具有较好的抗癌活性，其制备方法简单可行，易操作。
【IPC分类】C07C211/41, A61K31/13, A61K31/4453, A61K31/495, A61K31/133, A61P35/02, C07C211/40, C07D295/03, C07C209/08, A61P35/00, C07C215/12, C07C213/00, C07D241/04, C07D295/023
【公开号】CN104945335
【申请号】CN201410119999
【发明人】董金华, 惠子, 张美慧, 夏明钰, 陶淑娟, 徐莉英
【申请人】沈阳药科大学
【公开日】2015年9月30日
【申请日】2014年3月27日