酰基、甲磺酰氨基、羧基、酯基、甲基、乙基、丙基、异丙 基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡 咯基、苯基、取代的C1-C6的烷基、取代的C3-C6环烷基、取代的C2-C6杂环烷基、取代的苯 基，其中取代基选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊 基、环己基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡咯基、取代的C2-C6的杂环烷基，其其中取代基 选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基； R2选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、 环戊基、环己基、取代的C1-C6的烷基、取代的C3-C6环烷基，取代基选自：卤素、甲基、乙基、 丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、乙酰基、氰基、硝 基、氨基、甲氨基、二甲氨基、磺酰氨基、甲磺酰基、甲磺酰氨基、羧基、酯基、C3-C6环烷基。3.根据权利要求2的化合物及其可药用盐，其特征在于， R1选自氢、氟、氯、溴、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、批 嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯并吡唑基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、 取代的苯基、取代的萘基、取代的吡啶基、取代的嘧啶基、取代的咪唑基、取代的噁唑基、取 代的噻唑基、取代的吡嗪基、取代的噻吩基、取代的呋喃基、取代的吡咯基、取代的苯并咪唑 基、取代的苯并噻唑基； 取代基选自：氟、氯、溴、三氟甲基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、乙酰基、氰基、硝基、氨 基、甲氨基、二甲氨基、磺酰氨基、甲磺酰基、甲磺酰氨基、羧基、酯基、甲基、乙基、丙基、异丙 基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡 咯基、苯基、取代的C1-C6的烷基、取代的C3-C6环烷基、取代的C2-C6杂环烷基、取代的苯 基，其中取代基选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊 基、环己基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡咯基、取代的吗啉基、取代的哌啶基、取代的哌 嚷基、取代的四氧批略基，其其中取代基选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁 基、环丙基、环丁基； R2选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、 环戊基、环己基、取代的C1-C6的烷基、取代的C3-C6环烷基，取代基选自：氟、氯、甲基、乙 基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、乙酰基、氰 基、硝基、氨基、甲氨基、二甲氨基、甲磺酰基、甲磺酰氨基、羧基、C3-C6环烷基。4. 根据权利要求3的化合物及其可药用盐，其特征在于， R1选自氢、氟、氯、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡嗪 基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、剛哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、取代的苯基、取代的萘基、取 代的吡啶基、取代的嘧啶基、取代的咪唑基、取代的噁唑基、取代的噻唑基、取代的吡嗪基、 取代的噻吩基、取代的呋喃基、取代的吡咯基、取代的苯并咪唑基、取代的苯并噻唑基； 取代基选自：氟、氯、溴、三氟甲基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、乙酰基、氰基、硝基、氨 基、甲氨基、二甲氨基、甲磺酰基、甲磺酰氨基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁 基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡咯基、苯基、取 代的C1-C6的烷基、取代的C3-C6环烷基、取代的C2-C6杂环烷基、取代的苯基，其中取代基 选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吗啉基、 哌啶基、哌嗪基、四氢吡咯基、取代的哌啶基、取代的哌嗪基，其其中取代基选自：甲基、乙 基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基； R2选自氢、氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环 戊基、环己基、取代的C1-C6的烷基、取代的C3-C6环烷基，取代基选自：氟、氯、甲基、乙基、 丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、乙酰基、氰基、氨 基、甲氨基、二甲氨基、甲磺酰基、甲磺酰氨基、羧基、C3-C6环烷基。5. 根据权利要求4的化合物及其可药用盐，其特征在于， R1选自氢、氟、氯、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡嗪 基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、剛哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、取代的苯基、取代的萘基、取 代的吡啶基、取代的嘧啶基、取代的咪唑基、取代的噁唑基、取代的噻唑基、取代的吡嗪基、 取代的噻吩基、取代的呋喃基、取代的吡咯基； 取代基选自：氟、氯、溴、三氟甲基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、乙酰基、氰基、硝基、氨 基、甲氨基、二甲氨基、甲磺酰基、甲磺酰氨基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔 丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡咯基、苯基、取代的C1-C4的烷基、取代的C3-C6环烷基、取代的哌嗪基、取代的哌啶基、取代的苯基，其中取代 基选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吗啉 基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡咯基、取代的哌嗪基、取代的哌啶基，其其中取代基选自 ：甲基、 乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基； R2选自氢、氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环 戊基、环己基、三氟甲基、环戊甲基、环丁甲基、环丙甲基、环己甲基、环戊乙基、环丁乙基、环 丙乙基、环己乙基、新戊基、戊基、己基、庚基、戊-3-基、丁 -2-基。6.根据权利要求5的化合物及其可药用盐，所述的化合物选自如下群组： N- ((4, 6-二甲基-2-氧代-1，2,-二氢吡啶-3-基）甲基）-6- (6- (4-甲基哌嗪-1-基） 吡啶-3-基）-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺N-((4, 6-二甲基-2-氧代-1，2,-二氢吡啶-3-基）甲基）-2-甲基-6-(6-(4-甲基哌 嗪-1-基）吡啶-3-基）-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺N- ((4, 6-二甲基-2-氧代-1，2,-二氢吡啶-3-基）甲基）-2-异丙基-6- (6- (4-甲基 哌嗪-1-基）吡啶-3-基）-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺N- ((4, 6-二甲基-2-氧代-1，2,-二氢吡啶-3-基）甲基）-2-环丙基-6- (6- (4-甲基 哌嗪-1-基）吡啶-3-基）-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺N- ((4, 6-二甲基-2-氧代-1，2,-二氢吡啶-3-基）甲基）-2-正丙基-6- (6- (4-甲基 哌嗪-1-基）吡啶-3-基）-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺夕 N- ((4, 6-二甲基-2-氧代-1，2,-二氢吡啶-3-基）甲基）-2-新戊基-6- (6- (4-甲基 哌嗪-1-基）吡啶-3-基）-1H-茏并咪啤-4-甲酰胺 N- ((4, 6-二甲基-2-氧代-1，2,-二氢吡啶-3-基）甲基）-2-环戊甲基-6- (6- (4-甲 基哌嗪-1-基）吡啶-3-基）-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺N- ((4, 6-二甲基-2-氧代-1，2,-二氢吡啶-3-基）甲基）-2-三氟甲基-6- (6- (4-甲 基哌嗪-1-基）吡啶-3-基）-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺N- ((4, 6-二甲基-2-氧代-1，2,-二氢吡啶-3-基）甲基）-6- (6- (4-异丙基哌 嗪-1-基）吡啶-3-基）-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺N-((4, 6-二甲基-2-氧代-1，2,-二氢吡啶-3-基）甲基）-6-(6_乙氧基吡 啶-3-基）-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺N-((4,6-二甲基-2-氧代_1，2，_二氢吡啶-3-基）甲基）-6-(6_三氟甲基吡 啶-3-基）-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺N-((4,6-二甲基-2-氧代_1，2，_二氢吡啶-3-基）甲基）-2_甲基-6-(l-甲基吡 唑-5-基）-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺N- ((4, 6-二甲基-2-氧代-1，2,-二氢吡啶-3-基）甲基）-2-甲基-6- (6- (4-异丙基 基哌嗪-1-基）吡啶-3-基）-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺N-((4, 6-二甲基-2-氧代-1，2,-二氢吡啶-3-基）甲基）-2-甲基-6-(4-吗啉甲基 苯基）-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺 'CTN-((4,6-二甲基-2-氧代_1，2，_二氢吡啶-3-基）甲基）-2_甲 基-6-(萘-2-基）-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺N- ((4, 6-二甲基-2-氧代-1，2,-二氢吡啶-3-基）甲基）-2-三氟甲基-6- (6- (4-异 丙基基哌嗪-1-基）吡啶-3-基）-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺N-((4, 6-二甲基-2-氧代-1，2,-二氢吡啶-3-基）甲基）-2_甲基-6-(联 苯-4-基）-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺N-((4, 6-二甲基-2-氧代-1，2,-二氢吡啶-3-基）甲基）-2_甲基_6_(吡 啶-3-基）-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺N-((4, 6-二甲基-2-氧代-1，2,-二氢吡啶-3-基）甲基）-2_甲基_6_(吡 啶-4-基）-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺N-((4, 6-二甲基-2-氧代-1，2,-二氢吡啶-3-基）甲基）-2_甲基_6_(呋 喃-3-基）-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺N- ((4, 6-二甲基-2-氧代-1，2,-二氢吡啶-3-基）甲基）-2-甲基-6-(苯基）-1H-苯 并咪唑-4-甲酰胺N- ((4, 6-二甲基-2-氧代-1，2,-二氢吡啶-3-基）甲基）-2-异丙基-6- (6- (4-异丙 基哌嗪-1-基）吡啶-3-基）-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺N- ((4, 6-二甲基-2-氧代-1，2,-二氢吡啶-3-基）甲基）-2-异丙基-6- (4-吗啉甲 基苯基）-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺N- ((4, 6-二甲基-2-氧代-1，2,-二氢吡啶-3-基）甲基）-2-环丙基-6- (6- (4-异丙 基哌嗪-1-基）吡啶-3-基）-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺N- ((4, 6-二甲基-2-氧代-1，2,-二氢吡啶-3-基）甲基）-2-叔丁基-6- (6- (4-甲基 哌嗪-1-基）吡啶-3-基）-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺N- ((4, 6-二甲基-2-氧代-1，2,-二氢吡啶-3-基）甲基）-2-叔丁基-6- (6- (4-异丙 基哌嗪-1-基）吡啶-3-基）-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺N- ((4, 6-二甲基-2-氧代-1，2,-二氢吡啶-3-基）甲基）-2-环戊甲基-6- (6- (4-异 丙基哌嗪-1-基）吡啶-3-基）-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺N- ((4, 6-二甲基-2-氧代-1，2,-二氢吡啶-3-基）甲基）-2-甲基-6- (4-三氟甲氧 基苯基）吡啶-3-基）-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺N- ((4, 6-二甲基-2-氧代-1，2,-二氢吡啶-3-基）甲基）-2-甲基-6-(联苯-3-基） 吡啶-3-基）-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺7. 根据权利要求1 一 6中任一项的化合物及其可药用盐，其特征在于，所述的可药用 盐，其酸盐包括：盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐，乙酸盐，三氟 乙酸盐，水杨酸盐，氨基酸盐，枸杞酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，富马酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐； 其碱盐包括：钠盐，钾盐，钙盐，镁盐，铵盐。8. 制备权利要求1 一 6中任一项的化合物及其可药用盐，包括如下步骤： 路线19. 根据权利要求8制备方法，其特征在于，路线1包括如下步骤：先形成苯并咪唑环， 再连接吡啶酮胺基团，最后连接R1基团； 步骤（a)中，以邻苯二胺衍生物1为原料，在脱水剂或酸存在下与含R2羧基化合物直 接加热缩合形成苯并咪唑环化合物2 ;或在催化剂如氧化钴存在下与含R2醛基化合物直接 缩合形成苯并咪唑环化合物2 ;或先与含R2酰氯化合物反应生成酰胺，在酸性环境下加热 合环生成苯并咪唑环化合物2 ; 步骤（b)中，化合物2的酯基可直接与吡啶酮胺形成酰胺3 ;或化合物2的羧基在脱水 剂存在下直接与吡啶酮胺形成酰胺3 ;或化合物2的羧基先形成酰氯，再与吡啶酮胺形成酰 胺3 ; 在步骤（c)中，酰胺3在钯催化剂存在下和微波作用下与R1基硼酸直接偶合生成目标 化合物I。10. 根据权利要求8制备方法，其特征在于，路线2包括如下步骤：先形成苯并咪唑环， 再连接R1基团，最后连接吡啶酮胺基团； 步骤（a)中，直接以苯并咪唑环化合物2为原料，在钯催化剂存在下和微波作用下与R1 基硼酸直接偶合生成化合物4 ; 步骤（b)中，化合物4在脱水剂存在下直接与吡啶酮胺形成酰胺目标化合物I;或化合 物4先形成酰氯，再与吡啶酮胺形成酰胺目标化合物I。11. 一种药物的组合物，其特征在于，含有权利要求1 一 6中任一项的化合物及其可药 用盐和制剂学可接受的载体。12. 权利要求1 一 6中任一项的化合物及其可药用盐在制备预防和治疗肿瘤及肿瘤疾 病有关的药物中的应用。13. 根据权利要求12的应用，其特征在于，所述的肿瘤疾病选自肝癌，肾癌，肺癌、胰腺 癌、胃癌、结直肠癌、膀胱癌及乳腺癌，皮肤癌，甲状腺癌，卵巢癌，扁平细胞癌，神经胶质瘤， 头颈部癌。
【专利摘要】本发明涉及式I所示新的苯并咪唑衍生物，其可药用盐，其制备方法，含有一个或多个这化合物的组合物，和该类化合物在治疗肿瘤疾病等方面的用途。
【IPC分类】C07D401/12, A61K31/4439, C07D401/14, C07D405/14, A61P35/00, A61K31/5377, A61K31/444, A61K31/496
【公开号】CN105017221
【申请号】CN201410182197
【发明人】冯志强, 陈晓光, 尹桂林, 李燕, 王克
【申请人】中国医学科学院药物研究所
【公开日】2015年11月4日
【申请日】2014年4月30日